CN103242255A - 伊文氏蓝配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了伊文氏蓝配合物及其制备方法和应用，其结构含有大环多胺类螯合基团NOTA。经放射性核素（氟-18、铜-64和镓-68等）标记后得到标记配合物。所述的配合物按湿法或冻干法制备。本发明还涉及所述配合物在人或动物的器官或组织中作为显像剂的用途，特别是用作血池显像剂，其具有制备简单、价格便宜以及较高靶/非靶比值的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一类放射性配合物，其制备方法以及所述配合物作为血池显像剂的应用。
背景技术
血管***疾病严重影响着人类健康，采用显像手段有效显示血管并结合免疫组织化学研究探索疾病发病机制是十分必要的。目前常用的血管显影方法有墨汁灌注法，免疫组织化学方法，单宁酸媒染法，酶组织化学法等等。但这些方法各有弊端，如不能与免疫组织化学研究相结合，过程繁琐或荧光易淬灭等。
利用放射性核素标记的显像剂对血管***显像是当今放射性药物研究的热点之一。放射性核素血池显像能无创伤地活体测定局部或整体的心脏功能，提供某些心脏功能参数。对冠心病、心肌病和瓣膜病等心肌疾病的早期诊断、愈后及疗效观察都有一定的价值。目前临床上使用最多的血池显像剂为99mTc-RBC（血红细胞）（王学斌,马小煜,唐志刚,等.红细胞99mTc体外标记法的研究.同位素,1996,9(4):193-199）。标记方法可分为体外、体内和半体外标记法。体外标记法标记率高，但操作繁琐，时间长，很难保证无菌，因此不能被广泛使用。体内标记法操作相对简单，其缺点是需要对病人进行两次注射，而且影响标记率的因素较多，标记率波动较大，使其在临床上的应用受到了一定限制。半体外标记法虽然在一定程度上简化了体外标记法的操作，但仍需采集病人血样，因此容易引起交叉感染或病毒感染，而且标记率也要低于体外标记法。
人血清白蛋白（HSA）是人体血液中的天然组份，由576个氨基酸组成的单肽链大分子蛋白质，其中包括56个赖氨酸残基、17个酪氨酸酚羟基和一个自由巯基，分子量为68400，有很长的生物半衰期。99mTc-HSA可用作血池显像剂，一般直接标记法的标记率不高，标记物稳定性差，使其在血液中的清除快，显像效果差。近年来使用双功能联接剂偶联人血清白蛋白进行99mTc标记的报道较多，包括：DTPA（二乙三胺五醋酸）、DMP（2,3-二巯基丙酸）等双功能联接剂。但99mTc-DTPA-HSA从血液中清除较快，需在注射后5～10min显像，且肝内有一定浓集，不利于一些疾病的诊断。较为成功的有99mTc-DMP-HSA（Cambier J-P,Verbeke KA,Vanbilloen HP et al.99mTc-dimercaptopropionyl-HSA prepared from a labelling kit:Preliminary investigations as ablood pool agent.Nucl Med Commun,1997,18:31-37），该配合物的制备方法已经药盒化。
通过对HSA进行一些结构修饰，有望获得性能优良的血池显像剂，但是其为人体提取物，价格昂贵且也可能携带一些病毒，这些都在一定程度上限制了其应用。
其它用于血池显像的99mTc放射性药物还有：99mTc-DX（葡聚糖）和99mTc标记脂质体等，但在临床上都未取得实质性进展。
除了上述99mTc标记显像剂外，还有62Cu、67Cu和68Ga等放射性核素标记的HSA及其衍生物用于血池显像。
由此可以看出，现有较为成功的血池显像剂局限于锝-99m标记的血红细胞或放射性标记的生物提取物HSA，尚存在制备方法复杂、价格昂贵、容易感染病毒以及显像效果易受其它因素影响等缺点，若能提供一种具有制法简单、成本低以及显像效果良好等特点的新型的放射性标记的血池显像剂，将具有广阔的应用前景。
伊文氏蓝是一种荧光染料，在白光下呈蓝色，在荧光显微镜绿色激发光下呈鲜红色，采用伊文氏蓝进行血管显影可用于研究血管通透性等特性。它可与血浆白蛋白结合形成伊文氏蓝-白蛋白复合体，再与血管内皮细胞膜上的血浆白蛋白受体结合，因此理论上应该可以通过灌注方法显示血管形态。
伊文氏蓝的示意结构式：
基于以上考虑，申请人提出了一类新型放射性标记的伊文氏蓝衍生物作为血池显像剂。初步研究结果表明这类新型血池显像剂具有优良的生物性能，且制备方法简单、成本低，有望在临床上得以推广应用。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种具有优良显像性能的一类新的放射性标记的伊文氏蓝配合物；
本发明的另一目的在于提供一种新的放射性标记的伊文氏蓝配合物的制备方法；
本发明的再一目的是提供一种所述的配合物在心血池和肿瘤血池中作为显像剂的应用。
本发明提供了一种伊文氏蓝衍生物（化合物6），及其放射性标记的配合物（化合物7、8和9）。
化合物6
本发明的伊文氏蓝衍生物配体（化合物6）可通过以下的方式合成：
1）将适量化合物1和化合物2混合，在氰基磷酸二乙酯作用下，利用氨基缩合反应得到化合物3。
2）化合物3在盐酸（HCl）条件下以NaNO2还原氨基，得到偶氮化合物4。
3）将化合物4与化合物5（1-氨基-8-萘酚-2,4-二磺酸）反应，得到目标化合物6。
其合成路线为：
本发明提供了制备所述的放射性标记的伊文氏蓝配合物的方法：即放射性核素（18F、64Cu、68Ga、62Cu、67Cu、86Y或89Zr等，优选18F、64Cu和68Ga）与伊文氏蓝衍生物配体（化合物6）在适当条件下反应制备得到所述的放射性标记的伊文氏蓝配合物。
优选的制备方法为下述的湿法或冻干法：
1．放射性18F标记伊文氏蓝配合物（化合物7）的合成
湿法标记方案：
1）将适量化合物6溶于缓冲溶液或去离子水中；
2）将氯化铝溶于缓冲溶液或去离子水中；
3）将上述两种溶液混合均匀；
4）加入乙腈或乙醇和新鲜制得的18F离子水溶液，密闭70～120°C反应5～30min，冷却；
5）加水稀释反应液后经Sep-Pak C18色谱柱分离纯化，以缓冲液或水冲洗色谱柱除去未反应的18F离子，以盐酸乙醇溶液或乙醇溶液淋洗得到化合物7。经生理盐水稀释后无菌过滤即得化合物7注射液。
其合成路线为：
冻干法标记方案：
1）将湿法第3）步溶液经无菌过滤后，分装于容器中，经冷冻干燥后加塞密封，得到冻干药盒。分装的容器优选为管制抗生素瓶。
2）向上述药盒中加入适量乙酸溶液或缓冲溶液溶解，再加入乙腈或乙醇和新鲜制得的18F离子水溶液，密闭70～120°C反应5～30min，冷却；
3）加水稀释反应液后经Sep-Pak C18色谱柱分离纯化，以缓冲液或水冲洗色谱柱除去未反应的18F离子，以盐酸乙醇溶液或乙醇溶液淋洗得到化合物7。经生理盐水稀释后无菌过滤即得化合物7注射液。
2．放射性64Cu标记伊文氏蓝配合物（化合物8）的合成：
湿法标记方案：
1）将适量化合物6溶于缓冲溶液或去离子水中；
2）在上述溶液中加入64Cu2+（CuCl2）醋酸钠溶液，密闭40～80°C反应5～100min，冷却；
3）经半制备HPLC（高效液相色谱）分离纯化，旋蒸除去溶剂，以磷酸盐缓冲液（PBS）或水溶解剩余物，经无菌过滤即得化合物8注射液。
其合成路线为：
冻干法标记方案：
1）将湿法第1）步溶液经无菌过滤后，分装于容器中，经冷冻干燥后加塞密封，等到冻干药盒。分装的容器优选为管制抗生素瓶。根据药盒冻干粉成型情况可选择在药盒中增加赋形剂，比如甘露醇、抗坏血酸等，可调节化合物6以及赋形剂的用量，使药盒成型达到最佳。
2）向上述药盒中加入适量乙酸溶液或缓冲液溶解，再加入64Cu2+（CuCl2）醋酸钠溶液，密闭70～120°C反应5～30min，冷却；
3）经半制备HPLC（高效液相色谱）分离纯化，旋蒸除去溶剂，以磷酸盐缓冲液（PBS）或水溶解剩余物，经无菌过滤即得化合物8注射液。
3．放射性68Ga标记伊文氏蓝配合物（化合物9）的合成：
湿法标记方案：
1）将适量化合物6溶于缓冲溶液或去离子水中；
2）在上述溶液中加入68Ga3+（GaCl3）盐酸淋洗液，密闭25～80°C反应5～40min，冷却；
3）经半制备HPLC（高效液相色谱）分离纯化，旋蒸除去溶剂，以磷酸盐缓冲液（PBS）或水或生理盐水溶解剩余物，经无菌过滤即得化合物9注射液。
其合成路线为：
冻干法标记方案：
1）将湿法第1）步溶液经无菌过滤后，分装于容器中，经冷冻干燥后加塞密封，等到冻干药盒。分装的容器优选为管制抗生素瓶。根据药盒冻干粉成型情况可选择在药盒中增加赋形剂，比如甘露醇、抗坏血酸等，可调节化合物6以及赋形剂的用量，使药盒成型达到最佳。
2）向上述药盒中加入适量乙酸溶液或缓冲液溶解，再在上述溶液中加入68Ga3+（GaCl3）盐酸淋洗液，密闭25～80°C反应5～40min，冷却；
3）经半制备HPLC（高效液相色谱）分离纯化，旋蒸除去溶剂，以磷酸盐缓冲液（PBS）或水或生理盐水溶解剩余物，经无菌过滤即得化合物9注射液。
上述合成步骤中的所使用的其它化学物质为市售商品。
上述方法中，所述放射性核素为核医学显像部分，除了18F、64Cu和68Ga外，还可能为111In、62Cu、67Cu、67Ga、86Y和89Zr等；所述缓冲溶液为稳定反应液pH值的物质，可以为醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐和磷酸盐、以及它们的混合物等。
本发明提供的放射性标记的伊文氏蓝配合物制法简单、成本低。生物试验结果表明其在血液中有很高的摄取和很好的滞留，具有较高的靶/非靶比值，适合用作血池显像剂。
附图说明
图1为化合物7的HPLC分析图；
图2为化合物7在正常裸鼠内的不同时间PET显像图、不同组织器官摄取值和给药后时间-放射性曲线（0～50min）；
图3为化合物7分别在荷INS-1胰岛素瘤和U87MG神经胶质瘤裸鼠体内的PET动态显像（A）及其基于PET显像给出的给药后60min内的时间-放射性摄取曲线（B）、肿瘤切片的CD-31免疫染色（C）、在不同肿瘤血管中的摄取比较（D）和肿瘤血体积、血流和血管通透性定量比较（E）；
图4为化合物8在荷22B瘤裸鼠体内的PET显像（A）以及动态时间-放射性活度曲线（B）。
具体实施方式
以下通过具体的制备例和实施例可使本发明得到更清楚地说明：
实施例1
1.伊文氏蓝衍生物配体（化合物6）的制备
1）化合物3的合成：
将20.0mg化合物1(邻位二甲基联苯胺，94μmol)和20.0mg化合物2(NOTA-3HCl，48μmol)混合溶解在1mL DMSO中，然后加入3.6μL氰基磷酸二乙酯（24μmol）和25μL二异丙基乙胺(DIPEA)到上述混合物，室温下搅拌40min后再次加入3.6μL氰基磷酸二乙酯（24μmol），反应混合物保持室温下搅拌过夜。产物（化合物3）以半制备HPLC分离纯化，收集保留时间为10.0min的馏分，经冷冻干燥后得到纯化合物3约12.2mg，产率26.4%。经液质联用（LC-MS）鉴定中间产物：[MH]+=498.2462，计算值(m/z)为497.2638（C26H35N5O5）。
2）化合物6的合成：
将溶于0.3mL水的2.5mg上步产物化合物3（5.0μmol）和0.1mL盐酸溶液（18μmolHCl）加入到在20mL玻璃容器内，反应混合物以冰水浴冷却，然后再加入0.5mg亚硝酸钠（7.2μmol，溶于0.1mL水中）。在冰水浴条件下搅拌20min得到黄色偶氮盐溶液（偶氮化合物4）。无需进一步纯化，将上述溶液滴加到另外一个冰水浴中的反应管内，该反应管内已有溶于0.2mL水中的4.0mg化合物5（1-氨基-8-萘酚-2,4-二磺酸，10μmol）和2.4mg碳酸氢钠（28.5μmol），最终反应混合物在冰水浴中搅拌2h，得到目标化合物6。产物（化合物6）以半制备HPLC分离纯化，收集保留时间为19.0min的馏分，经冷冻干燥后得到纯化合物6约1.4mg，产率46.6%。经液质联用（LC-MS）鉴定产物：[M-H]-=826.2415，计算值(m/z)为827.2255（C36H41N7O12S2）。
实施例2
1．放射性18F标记冻干药盒的制备（以制备100支为例）
称取8mg化合物6溶于10mL0.5mol/L的醋酸-醋酸钠缓冲溶液（pH4）中，再将0.08mg氯化铝（AlCl3）溶于10mL0.5mol/L的醋酸-醋酸钠缓冲溶液（pH4）中，将二者均匀混合。经无菌过滤后分装于100支管制抗生素小瓶中，然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，加塞密封，得到冻干药盒。根据药盒产量以及对每支药盒中组分含量要求的不同，可调节化合物6以及氯化铝的用量，使它们的重量比落在（20～100）：1范围内。
2．18F标记伊文氏蓝配合物（化合物7）的制备：
1）湿法：在1mL塑料管中，加入3μL2mM的AlCl3醋酸-醋酸盐缓冲溶液（0.5mol/L，pH=4）和6μL3mM的化合物6醋酸-醋酸盐缓冲溶液（0.5mol/L，pH=4），然后加入0.13mL的乙腈和0.05mL约370兆贝可（MBq）的18F-水溶液，充分混合后置于沸水浴中反应10分钟，即得到目标化合物7配合物。反应液冷却后加水稀释至10mL体积，经VarianBond Elut C18色谱柱（100mg）分离纯化，以10mL水冲洗色谱柱除去未反应的18F离子，以0.3mL80%乙醇水溶液（含1mM HCl）淋洗出化合物7，在氩气保护下旋干乙醇，最终产品溶于磷酸盐缓冲液（0.5mol/L，pH=7.4）并经无菌过滤，所得化合物7注射液经分析型HPLC鉴定。
2）冻干法：将冻干药盒中加入0.5mL0.5mol/L的醋酸-醋酸盐缓冲液（pH=4），全部溶解后加入约37～3700兆贝可（MBq）18F-乙腈淋洗液（从阴离子捕获柱QMA获得），密闭120°C反应5min，冷却；加水稀释反应液后经Sep-Pak C18色谱柱分离纯化，以0.5mol/L磷酸盐缓冲液（pH7.4）冲洗色谱柱除去未反应的18F离子，以盐酸乙醇溶液淋洗得到化合物7，经生理盐水稀释后无菌过滤即得化合物7注射液。
3.放射性64Cu和68Ga标记冻干药盒的制备（以制备100支为例）
称取8mg化合物6溶于10mL0.5mol/L的酒石酸-酒石酸钾钠缓冲溶液（pH4）中，经无菌过滤后分装于100支管制抗生素小瓶中，然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，加塞密封，得到冻干药盒。根据药盒冻干粉针成型情况可在药盒中增加赋形剂，比如甘露醇、抗坏血酸等，可调节化合物6以及赋形剂的用量，使药盒成型达到最佳。
4．64Cu标记伊文氏蓝配合物（化合物8）的制备：
1）湿法：将约18.5～1850兆贝可（MBq）64CuCl2醋酸钠溶液加入到含0.5mL化合物6的醋酸-醋酸盐溶液（4.0g/L）的管制抗生素瓶中，置于60℃水浴中反应20分钟，即得到目标化合物8。经半制备HPLC（高效液相色谱）分离纯化，旋蒸除去溶剂，以水溶解剩余物，经无菌过滤即得化合物8注射液。
2）冻干法：将约18.5～1850兆贝可（MBq）64CuCl2醋酸钠溶液加入到冻干药盒内，混匀后60℃水浴加热20分钟，即得到目标化合物8。经半制备HPLC（高效液相色谱）分离纯化，旋蒸除去溶剂，以磷酸盐缓冲液（PBS）溶解剩余物，经无菌过滤即得化合物8注射液。
5．68Ga标记伊文氏蓝配合物（化合物9）的制备：
1）湿法：将约18.5～1850兆贝可（MBq）68GaCl3盐酸溶液（淋洗自镓发生器）加入到含0.5mL化合物6的醋酸-醋酸盐溶液（4.0g/L）的管制抗生素瓶中，置于室温下反应20分钟，即得到目标化合物9。经半制备HPLC（高效液相色谱）分离纯化，旋蒸除去溶剂，以磷酸盐缓冲液（PBS）溶解剩余物，经无菌过滤即得化合物9注射液。
2）冻干法：将约18.5～1850兆贝可（MBq）68GaCl3盐酸溶液（淋洗自镓发生器）加入到冻干药盒内，混匀后室温下反应20分钟，即得到目标化合物9。经半制备HPLC（高效液相色谱）分离纯化，旋蒸除去溶剂，以磷酸盐缓冲液（PBS）溶解剩余物，经无菌过滤即得化合物9注射液。
以下以放射性氟-18标记的伊文氏蓝配合物（化合物7）为例，其性能测定描述如下：
1．HPLC分析鉴定
半制备HPLC体系如下：Waters600型（Waters996PDA检测器）；Waters Nova-PakHR C18柱（6μm,7.8×300mm）。流速为6mL/min。
分析型HPLC体系如下：Perkin-Elmer Series200LC配备Waters2784双吸收波长紫外检测器和Bioscan放射性检测器，Waters Symmetry分析柱(5μm,150x3.9mm)。流速1mL/min，化合物7保留时间约为16min并以此计算放射化学纯度大于95%。HPLC结果见图1。
淋洗梯度：0～5分钟：5%乙腈（0.1%TFA）和95%水（0.1%TFA）保持不变；5～35分钟：增加到65%乙腈（0.1%TFA）和35%水（0.1%TFA）。
2．化合物7在正常裸鼠体内的MicroPET显像
按实施例制备好放射化学纯度大于95%的化合物7溶液。从正常裸鼠（体重约20克）的尾静脉注射0.1mL（约3.7MBq）化合物7溶液，然后在异氟烷麻醉下，分别于给药后0～50min进行动态MicroPET静态显像，结果见图2。由此可见，化合物7在小鼠心血池内有相对较高摄取，而且非靶本底摄取较低，可以用于心血池显像。
3．化合物7在肿瘤模型鼠MicroPET显像
1）按实施例制备好放射化学纯度大于95%的化合物7溶液，取0.1mL（约3.7MBq）注射于荷INS-1胰岛素瘤裸鼠（体重约20克）尾静脉，并立即进行动态PET图像采集至给药后60min。对MicroPET扫描所得全身衰变校正冠状图像勾画感兴趣区（ROI）。从多个ROI平均像素值中获得肿瘤、肌肉、肝、肾和尿等器官中的放射性活度并转化为MBq/mL，所得值除以注射剂量得到%ID/g（假定组织密度为1g/mL）。显像结果图和动态时间-放射性活度曲线见附图3。由此可见，化合物7在肿瘤中有明显摄取（在肿瘤血管中滞留），在给药后10～20min达到最大值，其后没有明显变化。而尿中摄取逐步增加，可能因为该化合物为肾代谢所致。
2）同1）条件下，对荷U87MG神经胶质瘤裸鼠进行MicroPET动态显像。显像结果参见图3。由此可见，化合物7可在肿瘤血管中滞留，但随着肿瘤类型的不同滞留效果也有差异，可以用来显示肿瘤血管的形态，并获取肿瘤血管的以下参数：血流速度（mL/min/g组织）、血体积（mL/g组织）和通透性（mL/g组织）等，为肿瘤的诊断、疗效以及预后评价提供可能。
4.化合物8在荷22B瘤裸鼠体内的MicroPET显像
按制备例4冻干法制备得到化合物8（64Cu-NOTA-EB），采取同上述3方法，进行PET显像。给药后第一个60min内进行动态PET图像采集，然后分别在给药后120min、240min和24h进行静态PET图像采集。对心脏和肿瘤画感兴趣区（ROI），断层图像以及动态时间-放射性活度曲线见附图4。由此可见，化合物8可作为血池显像剂，给药后24h仅有肿瘤处的血液摄取明显，而其他组织或器官摄取已经基本清除。64Cu核素的优势在于半衰期较长（12.7h）可以观察更长时间的体内分布情况，另外64Cu还可以发射电子具有治疗作用，也能用于单光子发射计算机断层（SPECT）显像，具有多种用途。
化合物7和化合物8是本发明人研制出的一种新的放射性标记伊文氏蓝配合物，与现有常用血管显像剂相比，其放射性射线穿透性强，可以进行活体无创血池显像。与现有放射性血池显像剂99mTc-RBC和99mTc-HSA的明显不同之处在于后二者均为生物提取物，标记过程复杂，价格昂贵，而且也容易感染病毒。而本发明的化合物7则克服了现有血池显像剂的不足之处：伊文氏蓝衍生物为有机小分子，合成简单，标记方法成熟且容易得到高放射化学纯度的配合物，存放时间长，且价格也远远低于现有血池显像剂。
化合物7和8的制备过程经药盒化后十分简便，特别是价格便宜更加有利于在临床上推广应用。
本发明所用放射性核素还可以包括：68Ga核素，得到化合物9。其它更多可选放射性核素包括并不限于62Cu、67Cu、89Zr等，制备方法类似。
Claims (10)
1.一种伊文氏蓝衍生物，结构式为：
2.如权利要求1所述的一种伊文氏蓝衍生物的合成方法，包括如下步骤：
1）将化合物1和化合物2以摩尔比1-10：1-10的比例混合，在氰基磷酸二乙酯作用下，利用氨基缩合反应得到化合物3；
2）化合物3在盐酸条件下以NaNO2还原氨基，得到偶氮化合物4；
3）将化合物4与化合物5（1-氨基-8-萘酚-2,4-二磺酸）反应，得到目标化合物；
其合成路线为：
。
3.一种放射性标记配合物，其特征在于，该放射性标记配合物为权利要求1所述的伊文氏蓝衍生物经过放射性核素标记后得到。
4.如权利要求3所述的一种放射性标记配合物，其特征在于：所述的放射性核素包括18F、64Cu、68Ga、62Cu、67Cu、86Y或89Zr。
5.一种放射性标记配合物，其特征在于：其具有如下结构之一：
或
或
6.如权利要求3至5任一项所述的放射性标记配合物的用途，其用于人或动物的器官或组织中作为显像剂。
7.根据权利要求3至5任一项所述的放射性标记配合物的制备方法，其特征在于，所述的配合物以湿法或冻干法制备所得。
8.根据权利要求7所述的放射性标记配合物的制备方法，其特征在于，所述的放射性标记配合物的湿法制备包括如下步骤：
1）将权利要求1所述的伊文氏蓝衍生物溶于缓冲溶液或去离子水中；
2）在上述溶液中加入相应的放射性核素溶液，密闭反应5～40min，冷却；
3）经高效液相色谱分离纯化，旋蒸除去溶剂，以磷酸盐缓冲液或水或生理盐水溶解剩余物，经无菌过滤即得相应的放射性标记配合物注射液。
9.根据权利要求7所述的放射性标记配合物的制备方法，其特征在于，所述的放射性标记配合物的冻干法包括如下步骤：
1）将权利要求1所述的伊文氏蓝衍生物溶于缓冲溶液或去离子水中；
2）将第1）步溶液经无菌过滤后，分装于容器中，经冷冻干燥后加塞密封，等到冻干药盒；
3）向上述药盒中加入适量乙酸溶液或缓冲液溶解，再加入相应的放射性核素溶液，密闭反应5～40min，冷却；
4）经高效液相色谱分离纯化，旋蒸除去溶剂，以磷酸盐缓冲液或水溶解剩余物，经无菌过滤即得相应的放射性注射液。
10.一种18F标记的配合物，其湿法制备方法为：
1）将权利要求1所述的伊文氏蓝衍生物溶于缓冲溶液或去离子水中；
2）将氯化铝溶于缓冲溶液或去离子水中；
3）将上述1）和2）的两种溶液混合均匀；
4）加入乙腈或乙醇和新鲜制得的18F离子水溶液，密闭70～120°C反应5～30min，冷却；
5）加水稀释反应液后经Sep-Pak C18色谱柱分离纯化，以缓冲液或水冲洗色谱柱除去未反应的18F离子，以盐酸乙醇溶液或乙醇溶液淋洗，再经生理盐水稀释后无菌过滤即得18F标记的伊文氏蓝衍生物注射液。
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