CN102452988A - 一种喹唑啉衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法。
背景技术
临床使用的抗肿瘤化学药物包括细胞毒性药物和分子靶向药物两大类。细胞毒性抗肿瘤药物(如顺铂等)都是非特异性的,它们在抑制和杀伤异常增殖的肿瘤细胞的同时,对其它增殖较快的正常细胞也同样产生抑制和杀伤作用,由此产生的毒副作用以及肿瘤细胞对药物先天或获得性的抗药性等问题一直是制约细胞毒性化疗药物临床应用的瓶颈。
近十年来,针对肿瘤细胞特异的增殖、分化和凋亡机制,高选择性的分子靶向治疗药物得到迅速发展。但是,许多对肿瘤细胞高表达的蛋白激酶有很好抑制活性的小分子化合物,由于水溶性差或毒副作用大,以及易产生抗药性而不能被临床应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有分子靶向特性的可以作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂的喹唑啉衍生物及其制备方法,该喹唑啉衍生物的结构上含有潜在金属配位位点,能与细胞毒性的金属类抗肿瘤化合物配位,以改善酪氨酸蛋白激酶抑制剂的水溶性,同时降低细胞毒性药物的毒副作用。该类蛋白激酶抑制剂不仅有很好的激酶抑制效果,而且在与钌、铂等金属配位后具有很好的细胞毒性抗肿瘤性能。
本发明提供了一种喹唑啉衍生物,其中,该衍生物具有通式(1)表示的分子结构:
在通式(1)中,R和R’中的至少一个为含有能够与贵金属配位的原子的基团,m和n相同或不同,为0-5的整数。
本发明还提供了该喹唑啉衍生物的制备方法,其中,该方法包括提供第一反应物A,所述第一反应物A为式(a)所示的化合物,式(a)中R100和R101相同或不同,独立地选自氢或甲基,并且其中至少一个为氢;该方法包括用式(Q1)所示的基团取代式(a)中的R100位置的氢或甲基和/或用式(Q2)所示的基团取代式(a)中的R101位置的氢或甲基;R和R’中的至少一个为含有能够与贵金属配位的原子的基团,m和n相同或不同,为0-5的整数;
本发明提供的喹唑啉衍生物为一类酪氨酸蛋白激酶抑制剂Iressa衍生物,由于含有潜在金属配位位点,能够取代细胞毒性金属配合物(如钌有机金属配合物、顺铂等)中的一个或多个配体,合成出的配合物作为一种单分子多靶点抗肿瘤配合物能同时作用于蛋白激酶(或蛋白磷酸酶)和DNA。而且所述酪氨酸蛋白激酶与细胞毒性的金属钌(II、III)和铂形成配合物,使一批由于水溶性差而不能作为分子靶向药物的高活性蛋白激酶抑制剂重新成为候选化合物;另一方面,通过一个或多个分子靶向药物单元的引入降低细胞毒性金属抗肿瘤药物的使用剂量和频率,达到降低单一靶向细胞毒性药物毒副作用的目的。而且,“单分子多靶点”作用机制的引入将有助于降低肿瘤细胞对药物产生抗药性。
采用酶联免疫吸附分析(ELISA)对本发明中提供的蛋白激酶抑制剂活性测定,结果表明所合成的化合物对酪氨酸蛋白激酶EGFR有很好的抑制活性。
附图说明
图1-a为由实施例1得到的终产物的X射线衍射晶体结构图,图1-b为与其对应的化合物的结构式;
图2为在ELISA测试条件下测得的编号为LQ1001的参比化合物的IC50曲线图;
图3为在ELISA测试条件下测得的由实施例1得到的中间产物B,编号为ZW1002的化合物的IC50曲线图;
图4为在ELISA测试条件下测得的由实施例1得到的终产物,编号为ZW1003的化合物的IC50曲线图。
具体实施方式
根据本发明提供的喹唑啉衍生物,其中,该衍生物具有通式(1)表示的分子结构:
在通式(1)中,R和R’中的至少一个为含有能够与贵金属配位的原子的基团,m和n相同或不同,为0-5的整数。
其中,R和/或R’中的至少一个为含有能够与贵金属配位的原子的基团,例如,R和/或R’中能够与贵金属配位的原子可以为氧原子、氮原子和硫原子中的一种或多种。优选情况下,R和/或R’中能够与贵金属配位的原子为氧原子和/或氮原子;所述氧原子可以为羟基中的氧原子,所述氮原子可以为胺基中的氮原子或芳香杂环上的氮原子。具体来说,所述胺基可以为脂肪族胺基,所述芳香杂环可以选自咪唑环、吡啶环、2,2’-联吡啶环、菲洛啉环和8-羟基喹啉环中的一种。R和/或R’中能够与贵金属配位的原子个数可以根据配位的需要适当选择,通常可以为1-3个。
按照本发明,所述贵金属通常可以为钌和/或铂等。
按照本发明,在通式(1)中,所述具有配位功能的基团R和R’可以是各种能与金属特别是细胞毒性的金属钌形成配位体的基团。
优选情况下,按照本发明的一种具体实施方式,m为0,R’为氢,且所述具有配位功能的基团R选自稠杂环亚胺基或者取代的稠杂环亚胺基、胺基烷基亚胺基、环上具有叔胺基的具有咪唑类五元杂环结构的基团、六元芳杂环亚胺基或者取代的六元芳杂环亚胺基中的任意一种,且所述亚胺基或叔胺基上的氮与6位氧所在的烷基链连接。即,稠杂环亚胺基或者取代的稠杂环亚胺基、六元芳杂环亚胺基或者取代的六元芳杂环亚胺基中的亚胺基上的氮用于与6位氧所在的烷基链连接,环上的氮原子、氧原子以及硫原子中的至少一个能够与贵金属配位;胺基烷基亚胺基的亚胺基上的氮用于与6位氧所在的烷基链连接,且胺基和亚胺基上的氮原子均能够与贵金属配位;环上具有叔胺基的具有咪唑类五元杂环结构的基团的叔胺基上的氮与6位氧所在的烷基链连接,咪唑类五元杂环结构上的其它氮原子、氧原子以及硫原子中的至少一个能够与贵金属配位。
具体来说,所述稠杂环亚胺基或者取代的稠杂环亚胺基具有通式(2)-(7)中任意一个所示的结构:
其中,在上述通式(5)-(7)中,n可以各自为0-3的整数。优选情况下,所述稠杂环亚胺基或者取代的稠杂环亚胺基具有通式(2)和(16)中任意一个所示的结构:
所述胺基烷基亚胺基具有通式(8)所示的结构:
其中,在通式(8)中,d为2-5的整数,R1、R2和R3各自独立地选自氢原子和碳原子数为1-3的烷基中的任意一种。更优选情况下,所述胺基烷基亚胺基具有通式(17)所示的结构:
所述环上具有叔胺基的具有咪唑类五元杂环结构的基团具有通式(9)所示的结构:
其中,在通式(9)中,R4、R5和R6各自独立地选自氢原子和碳原子数为1-3的烷基中的一种;优选情况下,所述环上具有叔胺基的具有咪唑类五元杂环结构的基团具有通式(18)所示的结构:
所述六元芳杂环亚胺基或者取代的六元芳杂环亚胺基具有通式(10)-(14)所示的结构:
其中,在通式(10)中,R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为氢原子、亚胺基、碳原子数为1-3的烷基中的一种,且R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个基团为亚胺基;在通式(11)-(14)中,t各自为0-3的整数。优选情况下,所述六元芳杂环亚胺基或者取代的六元芳杂环亚胺基可以由下述通式(19)-(20)中的任意一种表示:
其中,在通式(19)中,氨基的位置可以位于吡啶氮的对位、间位或邻位,如下述结构式所示:
按照本发明,所述喹唑啉衍生物的制备方法包括提供第一反应物A,所述第一反应物A为式(a)所示的化合物,式(a)中R100和R101相同或不同,独立地选自氢或甲基,并且其中至少一个为氢;该方法包括用式(Q1)所示的基团取代式(a)中的R100和/或用式(Q2)所示的基团取代式(a)中的R101,所述R100和R101相同或不同,各自独立地选自氢或甲基;R和R’中的至少一个为含有能够与贵金属配位的原子的基团,m和n相同或不同,为0-5的整数;
其中,R和/或R’中能够与贵金属配位的原子与前述所定义的内容相同。
当m为0,R’为氢,R为具有配位功能的基团时,按照本发明提供的酪氨酸蛋白激酶的制备方法,在方式(1)中,所述第一有机胺选自烷基二胺或取代的烷基二胺以及环上具有亚胺基的具有咪唑类五元杂环结构的化合物中的任意一种;在方式(2)中,所述第二有机胺选自稠杂环基取代的胺或者取代的稠杂环取代的胺以及六元芳杂环基取代的胺或者取代的六元芳杂环取代的胺中的任意一种。
优选情况下,所述稠杂环基取代的胺或者取代的稠杂环取代的胺为通式(21)-(26)所示,所述环上具有亚胺基的具有咪唑类五元杂环结构的化合物为通式(27)所示,六元芳杂环基取代的胺或者取代的六元芳杂环取代的胺为通式(28)-(32)所示,所述烷基二胺或取代的烷基二胺为通式(33)所示:
其中,在通式(24)-(26)中,r可以各自为0-3的整数;在通式(27)中,R4、R5和R6可以各自独立地选自氢原子和碳原子数为1-3的烷基中的任意一种;在通式(28)中,R7、R8、R9、R10和R11可以各自独立地为氢原子、亚胺基、碳原子数为1-3的烷基中的一种,且R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个基团为胺基;在通式(29)-(32)中,t可以各自为0-3的整数;在通式(33)中,d可以为2-5的整数,R1、R2和R3可以各自独立地选自氢原子和碳原子数为1-3的烷基中的任意一种。
优选情况下,所述第一有机胺为如通式(34)至(35)所示化合物中的任意一种;所述第二有机胺为如通式(21)、(37)至(39)所示的化合物中的任意一种:
即,所述第一有机胺中通式(33)所述的化合物优选为如通式(34)所示化合物,所述第一有机胺中通式(27)所述的化合物优选为如通式(35)所示化合物,所述第二有机胺中通式(24)所述的化合物优选为如通式(37)所示的化合物,所述第二有机胺中通式(28)所述的化合物优选为如通式(38)所示化合物,所述第二有机胺中通式(29)所述的化合物优选为如通式(39)所示化合物。
按照本发明提供的方法,所述第一有机胺和第二有机胺均可以商购得到,也可以按照本各种常规的制备方法制备得到。
按照本发明提供的方法,R100为氢、R101为甲基,用式(Q1)所示的基团取代式(a)中的氢的方法包括方式(一)和方式(二):
按照本发明,方式(一)包括:
(1)在第一有机溶剂的存在下,将第一反应物A与二卤代烷接触反应,生成中间体产物B,所述二卤代烷由下式(k)所示,所述中间体产物B由下式(b)所示,其中,X、X1、X2均表示卤原子;
(2)在第二有机溶剂的存在下和缩合反应条件下,将步骤(1)得到的中间体产物B与含有能够与贵金属配位的原子的第一有机胺加热回流,缩合反应的条件使得中间体产物B中6位的卤代烷氧基中的卤原子与所述第一有机胺发生缩合反应。
在方式(一)中:
在步骤(1)中,将第一反应物A与二卤代烷接触反应的条件可以包括反应的温度和反应的时间,所述反应温度可以在较宽的温度范围内进行,优选情况下,反应的温度可以为50-100℃,更优选70-90℃;反应时间的延长有利于反应物的转化率或反应产物的收率的提高,但是反应时间过长对反应物的转化率或反应产物的收率的提高幅度并不明显,因此,一般情况下,所述反应的时间可以为1-10小时,更优选2-6小时。
所述第一反应物A与二卤代烷的摩尔比为可以1∶(3-8),优选为1∶(3-4.5)。
为了进一步促进反应向正方向进行,在步骤(1)中,将第一反应物A与二卤代烷接触反应优选在缚酸剂的存在下进行,所述缚酸剂的用量的可选择范围较宽,只要能够起到促使第一反应物A与二卤代烷的反应进一步向正方向进行的目的即可,优选情况下,所述缚酸剂与第一反应物A的摩尔比为(3-8)∶1。
所述卤代烷可以选自二卤乙烷、二卤丙烷、二卤丁烷和二卤戊烷中的一种或多种,具体来说,可以选自二溴乙烷、二溴丙烷、二溴丁烷和二溴戊烷中的一种或多种。
在步骤(2)中,将步骤(1)得到的中间体产物B与第一有机胺加热回流的条件可以包括加热回流的温度和时间,所述温度一般为50-95℃,时间通常为1-10小时,优选为2-6小时。
所述中间体产物B与第一有机胺的摩尔比可以为1∶(1-10),优选为1∶(1-8)。
为了进一步促进反应向正方向进行,在步骤(2)中,将中间体产物B与第一有机胺的加热回流优选在缚酸剂的存在下进行,所述缚酸剂的用量的可选择范围较宽,只要能够起到促使中间体产物B与第一有机胺的加热回流进一步向正方向进行的目的即可,优选情况下,所述缚酸剂与第一有机胺的摩尔比为(3-8)∶1。
所述缩合反应的条件只要使得中间体产物B中6位的卤代烷氧基中的卤素与具有配位功能的基团的化合物中的胺基或亚胺基发生缩合反应即可。
当所述第一有机胺为由通式(33)特别是由通式(34)表示的化合物时,只要在加热回流的条件下即可以保证使其与所述中间体产物发生缩合反应。当所述第一有机胺为由通式(27)特别是由通式(35)表示的化合物时,所述缩合反应的条件还包括在催化剂的存在下进行,以进一步促进反应的进行。所述催化剂可以为各种碱类物质及相转移催化剂,例如,KI和(C4H9)4NBr等催化剂中的一种或多种。
所述第一有机溶剂与第二有机溶剂可以各自独立地选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和乙腈中的一种或多种;以第一反应物与二卤代烷的总量为1000毫克为基准,所述第一有机溶剂的用量可以为4-20毫升;以中间体产物与第二反应物的总量为1000毫克为基准,第二有机溶剂的用量可以为10-60毫升。
所述缚酸剂的种类可以为本领域技术人员所公知的各种常规的缚酸剂,例如,所述缚酸剂可以选自K2CO3、CsCO3、NaOH和三乙胺的一种或多种。
按照本发明,方式(二)包括:
(1)在第一有机溶剂的存在下,将第一反应物A与卤代羧酸酯接触反应,生成中间体产物C,所述卤代羧酸酯由下式(1)所示,所述中间体产物C如下式(c)所示,其中,X表示卤原子;
(2)在碱催化下,将步骤(1)得到的中间体产物C水解,得到中间产物D,所述中间产物D如下式(d)所示,并将中间产物D进行卤化反应得到中间产物E,所述中间产物E如下式(e)所示;将所述中间产物E与第二有机胺接触反应,所述第二有机胺为由具有配位功能的基团的化合物,接触反应的条件使得中间产物E中6位的烷氧基酰卤中的卤原子与第二有机胺发生缩合反应,得到缩合产物F,所述缩合产物F由下式(f)所示;
(3)将步骤(2)得到的缩合产物F中的6位的烷氧基酰胺中的羰基还原成亚烷基;
按照本发明提供的方法,在方式(二)中:
在步骤(1)中,将第一反应物A与卤代羧酸酯接触反应的条件包括反应的温度和反应的时间,所述反应温度可以在较宽的温度范围内进行,优选情况下,反应的温度可以温度为10-60℃,优选为20-50℃;反应时间的延长有利于反应物的转化率或反应产物的收率的提高,但是反应时间过长对反应物的转化率或反应产物的收率的提高幅度并不明显,因此,一般情况下,所述反应的时间可以为0.3-5小时,更优选0.5-4小时。
所述第一反应物与卤代羧酸酯的摩尔比可以为1∶(1-1.5),优选为1∶(1-1.1)。
为了进一步促进反应向正方向进行,在步骤(1)中,将第一反应物与卤代羧酸酯的接触反应优选在缚酸剂的存在下进行,所述缚酸剂的用量的可选择范围较宽,只要能够起到促使第一反应物与卤代羧酸酯的反应进一步向正方向进行的目的即可,优选情况下,所述缚酸剂与第一反应物A的用量摩尔比为(2-5)∶1。
按照本发明,所述卤代羧酸酯可以选自卤代乙酸乙酯、卤代乙酸甲酯和卤代丙酮酸乙酯中的一种或多种。具体来说,可以选自溴代乙酸乙酯、溴代乙酸甲酯和溴代丙酮酸乙酯中的一种或多种。
以第一反应物与卤代羧酸酯的总量为1000毫克为基准,所述第一有机溶剂的用量一般为10-20毫升。
在步骤(2)中,在碱催化下,将步骤(1)得到的中间产物C水解的条件可以为常规的将酯水解为酸的条件。例如,水解的温度可以为20-60℃,优选为25-40℃,水解的时间可以为1-15小时,优选为2-6小时,所述碱一般可以选自NaOH、LiOH和KOH中的一种或多种,所述碱的用量一般可以为中间产物C的物质的量的3-5倍。通常该水解反应在混合溶剂的存在下进行,如水-甲醇-四氢呋喃的混合溶液,以反应物总量为1000毫克为基准所述混合溶剂的总用量为60-150毫升;混合溶剂的体积比可以为1∶(1-2)∶(2-4)。
在步骤(2)中,将中间产物D进行卤化反应的方法包括将中间产物D与氯化亚砜接触反应,所述接触反应的条件一般包括反应的温度为25-75℃,反应的时间为1-5小时,氯化亚砜的用量为中间产物D(4-(3’-氯-4’氟-苯氨基)-6-烷氧基羧酸-7-甲氧基喹唑啉)的物质的量的5-15倍;为了便于水解产物的溶解,所述反应优选在第一有机溶剂的存在下进行,其用量可以根据水解产物的溶解情况而定。更优选情况下,在将中间产物D进行卤化的步骤中,为了进一步促进该反应向正方向进行,所述反应还包括在缚酸剂,优选为在吡啶的存在下进行,吡啶的用量可以为1-3滴(约0.5-2毫摩尔)。
将中间产物D与氯化亚砜接触反应得到的中间产物E与第二有机胺的接触反应优选在第三有机溶剂的存在下进行,接触反应的条件包括反应的温度可以为3-30℃,反应的时间可以为2-8小时,所述中间产物E与第二有机胺的摩尔比为1∶(1-2),优选为1∶(1.1-1.5)。所述第三有机溶剂可以选自二氯甲烷(CH2Cl2)和/或三氯甲烷,以中间产物E与第二有机胺的总量为1000毫克为基准,所述第三有机溶剂的用量为30-60毫升。
在步骤(3)中,将步骤(2)得到的缩合产物F在第四有机溶剂的存在下使6位的烷氧基酰胺中的羰基还原的方法为将硼氢化钠与缩合产物F加热回流,加热回流的条件通常包括温度为40-60℃,时间为6-20小时,硼氢化钠的用量可以为缩合产物F的物质的量的2-4倍。所述第四有机溶剂可以选自THF和/或二氧六环,以硼氢化钠与缩合产物F的总量为1000毫克为基准,第四有机溶剂的用量为50-80毫升。此外,所述还原反应优选在酸性环境下进行,例如,在惰性气氛中,向反应体系中加入三氟乙酸(TFA),以促进反应向正反向进行(三氟乙酸的用量可以为1-3滴(约0.5-2毫摩尔)。所述惰性气氛可以为不与反应物与产物反应的任何惰性气氛,例如,氮气以及元素周期表中的零族气体中的至少一种,所述惰性气氛可以为流动气氛也可以为静态气氛。
按照本发明提供的方法,为了进一步促进反应向正方向进行,所述将第一反应物A与卤代羧酸酯的接触反应以及将中间产物E与第二有机胺的接触反应均优选缚酸剂的存在下进行,所述缚酸剂与第一反应物A的用量摩尔比可以为(2-5)∶1,所述缚酸剂与中间产物E的用量摩尔比可以为(2-5)∶1。所述缚酸剂的种类如前述内容所述。
按照本发明提供的方法,R100为氢、R101为甲基,用式(Q1)所示的基团取代式(a)中的R100位置的氢并用式(Q2)所示的基团取代式(a)中的R101位置的甲基的方法包括:
(1)在惰性气体保护下,将第一反应物A与熔融的吡啶盐酸盐接触反应,生成中间体产物H,所述中间体产物H如下式(h)表示的化合物;
(2)在第一有机溶剂的存在下,将步骤(1)得到的中间体产物H与卤代脂肪醇接触反应得到中间体产物I,所述中间体产物I由下式(i)表示的化合物,并将中间产物I进行卤代反应,得到中间产物J,所述中间产物J由下式(j)所示的化合物,将中间产物J与氨进行氨解反应,X1和X2为卤原子;
其中,在步骤(1)中,将第一反应物A与熔融的吡啶盐酸盐接触反应的条件包括反应温度和反应时间,所述反应温度可以为150-185℃,所述反应时间可以为2-5小时。
所述惰性气氛可以为不与反应物与产物反应的任何惰性气氛,例如,氮气以及元素周期表中的零族气体中的至少一种,所述惰性气氛可以为流动气氛也可以为静态气氛。
在步骤(1)中,所述第一反应物A与熔融的吡啶盐酸盐的摩尔比可以为1∶(15-25)。
在步骤(2)中,将步骤(1)得到的中间体产物H与卤代脂肪醇接触反应的条件可以包括反应的温度为40-60℃,反应的时间为5-15小时。所述中间体产物H与卤代脂肪醇的摩尔比可以为1∶(3-8)。所述卤代脂肪醇的碳原子数可以为1-5,例如,所述卤代脂肪醇可以选自2-卤代乙醇、3-卤代丙醇和4-卤代丁醇中的一种或几种,具体来说,可以选自2-溴乙醇、3-溴丙醇和4-溴丁醇中的一种或几种。
在步骤(2)中,将中间产物I进行卤代反应的方法包括在第五有机溶剂的存在下,将中间产物D与三卤化磷接触反应,接触反应的条件包括反应温度和反应时间,所述反应温度可以为90-110℃,反应时间可以为1-10小时;中间产物D与三卤化磷的摩尔比可以为1∶(1.2-2.5)。
所述第五有机溶剂可以选自氯苯、吡啶和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。以中间产物D与三卤化磷的总量为1000毫克为基准,所述第五有机溶剂的用量可以为20-80毫升。
为了进一步促进反应向正方向进行,将中间产物I进行的卤代反应优选在缚酸剂,优选为吡啶的存在下进行,所述缚酸剂的用量为中间产物I物质的量的3-8倍。
在步骤(2)中,将中间产物J与氨进行氨解反应的方法包括在第六有机溶剂的存在下,将中间产物J与氨接触反应,中间产物J与氨的摩尔比可以为1∶(10-30)。
将中间产物J与氨接触反应,进行氨解的条件一般包括反应温度和反应时间,所述反应温度可以为25-50℃,反应时间可以为5-15小时。
所述第六有机溶剂可以选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种,以中间产物J的量为1000毫克为基准,所述第六有机溶剂的用量可以为20-50毫升。
为了提高最终产物的纯度,该方法还包括分离和纯化所述中间产物的步骤,所述分离和纯化的方法可以采用本领域常规的分离方法以及纯化方法,例如,所述分离的方法包括过滤、离心、萃取等,所述纯化的方法包括柱层析分离、重结晶等方法,具体操作条件和方法为本领域技术人员所公知,在这里不再赘述。
在有机合成过程中的一些常规的操作例如除去溶剂、洗涤和干燥的方法均可以采取常规的操作方法进行,例如,除去溶剂的方法可以为减压蒸馏的方法。洗涤的方法可以为用水、异丙醇、***等进行洗涤,以除去部分未反应的原料。干燥的方法和条件为本领域技术人员所公知,例如,所述干燥的温度可以为40-80℃,优选为50-60℃;干燥的时间可以为2-12小时,优选为5-8小时。
下面将通过具体实施例对本发明进行进一步的详细描述。
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的酪氨酸蛋白激酶抑制剂的制备。
将2.0g上述反应式中的第一反应物A(4-(3’-氯-4’-氟-苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(购自南京安格医药化工有限公司)、5.0g缚酸剂无水碳酸钾置于30ml DMF中,控制油浴温度为87℃,搅拌15分钟,然后滴加2mL 1,2-二溴乙烷,保持温度继续反应4.5小时。反应毕,冷却至室温,抽滤,收集滤液,搅拌下缓慢倾入120mL冷水中,有黏稠状物质析出,乙酸乙酯50mL×3萃取,合并萃取液,用30mL水洗一次,无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离产品(乙酸乙酯/石油醚4∶1),得到中间体产物B淡黄色粉末0.5g,收率17%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm):9.55(1H,s),8.52(1H,s),8.12(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=2.4Hz),7.85(1H,s),7.78(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=4.6Hz),7.48(1H,t,J1=J2=9.0Hz),7.24(1H,s),4.50(2H,t,J1=J2=5.5Hz),3.93(5H,m);ESI-MS:m/z 428.61,430.61([M]+)。
图3为采用ELISA测试条件,测定了由本实施例得到的中间产物B,编号为ZW1002的化合物的IC50曲线图,测得的IC50为18nM,说明该化合物具有很好的激酶抑制活性。
将0.80g由上述步骤得到的中间体产物B(4-(3’-氯-4’-氟-苯氨基)-6-(2-溴乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉)与1mL蒸馏过的乙二胺(购自北京化学试剂公司),在40mL乙腈中加热回流3小时,加热回流的温度为80℃;停止反应后,自然冷却析出结晶,抽滤,滤饼用乙腈洗涤一次,干燥得到白色固体0.6g,收率67%。
ESI-MS:m/z 406.9([M+H]+)。
图1-a为由本实施例制得的终产物的X射线衍射晶体结构图,图1-b为与其对应的化合物的结构式。图4为在ELISA测试条件下测得的由本实施例得到的终产物,编号为ZW1003的化合物的IC50曲线图,测得的IC50为4.6nM,说明该抑制剂具有很好的激酶抑制活性。
实施例2
本实施例用于说明本发明提供的酪氨酸蛋白激酶抑制剂的制备。
将414mg(6mmol)咪唑(购自北京化学试剂公司),TBAB(四丁基溴化铵)32mg(购自北京化学试剂公司),NaOH 480mg加入到30ml乙腈中,加热回流1小时(加热回流的温度为80℃)后,滴加入2587mg(6mmol)由实施例1制得的中间体产物B,继续搅拌回流3小时,加热回流的温度为80℃。停止反应,旋蒸出溶剂,向残留物中加入25ml水和25ml乙酸乙酯,有白色固体在乙酸乙酯和水层之间析出,滤出固体,用水和乙酸乙酯洗涤后,将产物在室温下真空干燥20小时,得到白色固体1.16g,收率70%。
ESI-MS:m/z 414.7([M+H]+);436.6([M+Na]+)。
实施例3
本实施例用于说明本发明提供的酪氨酸蛋白激酶抑制剂的制备。
合成路线如以下反应式所示:
步骤(1):
将0.652g的溴代乙酸乙酯,1.2g的第一反应物A(4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉),1.3g的缚酸剂K2CO3与20ml的DMF混合,在40℃下,搅拌约2h后,用TLC薄层析跟踪观察反应进程,至第一反应物A色斑接近消失则反应完全,过滤反应液,将DMF滤液,滴加到100ml的蒸馏水中,立刻析出大量的黄色沉淀,过滤出析出物后,真空干燥,用混合溶剂二氯甲烷/甲醇=20∶1重结晶,再重结晶,可得到中间产物C浅黄色的粉末,真空干燥后,产物称重1.1g,产率为70%。
ESI-MS:m/z 406.2([M+H]+);444.2([M+K]+)。
步骤(2):
将NaOH约88mg,2.2mmol以及步骤(1)得到的446.6mg中间体产物C(分散在同样重量比的水-甲醇-四氢呋喃混合溶剂20ml中)与30ml水-甲醇-四氢呋喃(体积比为1∶1∶3)的混合溶剂混合,在室温下,搅拌反应12小时。反应停止后,真空旋蒸浓缩反应液至10ml,用质量百分比浓度为25%的HCl溶液调节至酸性,析出大量的白色絮状物,减压抽滤,将滤饼真空干燥,得到中间产物D。产物称重415mg,产率为82%。
MS(EI,80eV)m/z 377(M+)
步骤(3):
在装有回流冷凝管(上端附有无水氯化钙干燥管,并连接一导气管通入NaOH饱和液吸收尾气)的100ml的三口烧瓶中加入5mmol步骤(2)得到的中间产物D,3.5ml(约40mmol)氯化亚砜,滴入吡啶一滴(约0.6mmol),另外补加1-2滴DMF(约0.5-2.0mmol),以帮助羧酸溶解,置于油浴中加热,充分搅拌,加热约50分钟后升温至75℃,维持在70-75℃(2-3小时),至无气体逸出,反应完毕,减压蒸馏出去过量的氯化亚砜后,冷却,得到中间产物E,并将中间产物E溶于约10ml的无水二氯甲烷中,并置于50ml的恒压漏斗中,称取5-甲基胺-2,2’-联吡啶0.77g和缚酸剂三乙胺0.64g(三者物质的量比约为1.2∶1.0∶1.5),一起溶于30ml的二氯甲烷中,装入100ml三口烧瓶中,冰浴下搅拌,缓慢滴入恒压漏斗中的中间产物E的溶液,10分钟滴完后,反应温度保持在5℃左右,继续搅拌3小时后,反应完毕,过滤,除去沉淀,合并滤液,减压浓缩,可得目标产物粗品,用乙醇重结晶,或再次重结晶,得纯品。产物称重1.32g,产率为48.5%。
ESI-MS:m/z 544([M+H]+)
步骤(4):
将硼氢化钠(380mg,10mmol)悬浮于100mL干燥THF中,氩气保护下滴入三氟乙酸TFA(2mL),室温搅拌至无气泡,滴加步骤(3)得到的目标产物(544mg约1mmol)在50mLTHF的溶液,加热回流2小时,加水100mL淬灭反应,乙酸乙酯萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩干,经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=20/1),得白色160mg目标产物,收率32%。
ESI-MS:m/z 531.2([M+H]+)。
实施例4
本实施例用于说明本发明提供的酪氨酸蛋白激酶抑制剂的制备。
取0.5g约1.56mmol的第一反应物A(4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉),置于50mL圆底烧瓶中,加入吡啶盐酸盐固体3.0g,氩气保护下油浴升温至170℃,磁力搅拌,反应物渐渐熔化,保持温度反应4h。反应毕,冷却至室温,加入30mL水,加热回流10min,冷却抽滤,滤饼干燥后用无水甲醇重结晶,得到中间产物H黄绿色粉末0.36g,收率75%。
ESI-MS:m/z 306.8([M+H]+)
合成的路线如下:
将1.33g上述步骤得到的中间产物H(4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-6,7-二羟基喹唑啉),7.0g无水碳酸钾与70ml丙酮混合,控制油浴温度50℃,加热回流,搅拌15min,然后滴加3mL 2-溴乙醇,保持温度继续反应10h。反应毕,冷却至室温,抽滤,收集滤液,滤液浓缩。硅胶柱层析分离产品(甲醇/二氯甲烷1∶15),得到中间产物I白色粉末0.8g,收率46.8%。ESI-MS检测:m/z394.8([M+H]+)
步骤(2)溴代反应:
将0.4g步骤(1)得到的中间产物I与15mL干燥的氯苯和0.5mL吡啶,在室温(25℃)下搅拌,得到悬浊液。另取0.15mL三溴化磷,加入3mL氯苯稀释,在室温(25℃)下缓慢滴加到上述悬浊液中,滴加完毕后,加热至回流反应3小时,TLC显示反应物I色斑接近消失则反应完全。冷却至室温,反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩得到中间产物J淡黄色黏稠物,硅胶柱层析分离(甲醇/二氯甲烷1∶15),得到产物(9)白色粉末0.25g,收率为47%。
ESI-MS检测:m/z 520.40([M+H]+)542.4([M+Na]+)
步骤(3)氨解反应:
在室温(25℃)下,将0.5g步骤(2)得到的中间产物J,与饱和的氨-甲醇溶液15mL混合(中间产物J与氨的用量摩尔比为1∶20),然后在室温(25℃)下搅拌反应10h,TLC显示反应物J的色斑接近消失则反应完全。旋蒸浓缩后得到白色粉末,冷水洗涤一次,甲醇水重结晶得到产物白色粉末0.28g,收率为76%。
ESI-MS检测:m/z 392.83([M+H]+)414.74([M+Na]+)
实施例5
该实施例用于说明体外激酶抑制的活性测定
应用酶联免疫吸附分析(Enzyme Immunosorbent Assay,ELISA)分别测定由实施例1-4合成的化合物的激酶抑制活性(所合成化合物的浓度分别为40μM(微摩尔/升)、4μM、400nM(纳摩尔/升)、40nM、4nM、400pM(皮摩尔/升)、40pM、4pM)。使用CST公司的蛋白激酶检测试剂盒:PTP1B(Tyr66)Biotinylated Peptide作为激酶EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)的底物。分别加入由实施例1-4合成的化合物的激酶抑制剂,使用SpectramaxM5(USA,Molecular Devices)型酶标仪,采用分光光度法,测定特定波长450nm处的光吸收OD值,根据下式计算化合物对细胞的抑制生长率,通过OriginPro 7.0数据处理软件由上述抑制生长率的数值得到δ曲线,考察本发明所合成的化合物的激酶抑制剂对激酶底物的磷酸化反应的抑制程度,从而得到IC50值(即对激酶底物的磷酸化抑制程度达到50%时的激酶抑制剂的浓度值)。实验结果是两次独立的平行实验的平均值,变动一般为±15%。各化合物的物化性质和酶活性抑制测试结果IC50值如下表1所示。
ELISA实验所测试的化合物及化合物编号如下:
1、LQ1001:C16H13ClFN3O2,M.W.=333.7
在ELISA测试条件下测得的编号为LQ1001的参比化合物的IC50值为4nM。
2、ZW1002:C17H14BrClFN3O2,M.W.=426.7
3、ZW1003:C19H21ClFN5O2,M.W.=405.9
4、JLY1002:C20H17ClFN5O2,M.W.=413.8
5、LQ1012:C19H17ClFN3O4,M.W.=405.8
6、LQ1013:C17H13ClFN3O4,M.W.=377.8
7、LQ1014:C28H22ClFN6O3,M.W.=545.0
8、LQ1015:C28H24ClFN6O2,M.W.=531.0
9、ZW1004:C14H9ClFN3O2,M.W.=305.7
10、ZW1005:C18H17ClFN3O4,M.W.=393.8
11、ZW1006:C18H15Br2ClFN3O2,M.W.=519.6
12、ZW1007:C18H19ClFN5O2,M.W.=391.8
表1
上表中,易溶DMSO是指在常温常压下,在DMSO中的溶解度不低于1.0克,微溶于水是指在常温常压下,在水中的溶解度为0.09-0.10克,溶于甲醇乙醇是指在常温常压下,在甲醇中的溶解度为1.0-9.9克,在乙醇中的溶解度为1.0-9.9克。
从上表1中的结果可以看出,本发明提供的作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂的喹唑啉化合物,即Iressa类有机小分子对EGFR蛋白激酶均表现出良好的抑制活性,此外,本发明提供的蛋白激酶抑制剂能够用于取代细胞毒性有机金属钌配合物中的一个或多个配体,制得既能作用于蛋白激酶(或蛋白磷酸酶)又能作用于DNA的多靶点组合分子抗肿瘤化合物。本发明提供的蛋白激酶抑制剂还有助于降低肿瘤细胞对药物产生抗药性的可能性。
Claims (34)
1.一种喹唑啉衍生物,其特征在于,该衍生物具有通式(1)表示的分子结构:
在通式(1)中,R和R’中的至少一个为含有能够与贵金属配位的原子的基团,m和n相同或不同,为0-5的整数。
2.根据权利要求1所述的衍生物,其中,R和/或R’中能够与贵金属配位的原子为氧原子、氮原子和硫原子中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的衍生物,其中,R和/或R’中能够与贵金属配位的原子为氧原子和/或氮原子;所述氧原子为羟基中的氧原子,所述氮原子为胺基中的氮原子或芳香杂环上的氮原子。
4.根据权利要求3所述的衍生物,其中,所述胺基为脂肪族胺基,所述芳香杂环选自咪唑环、吡啶环、2,2’-联吡啶环、菲洛啉环和8-羟基喹啉环中的一种。
5.根据权利要求1所述的衍生物,其中,R和/或R’中能够与贵金属配位的原子个数为1-3个。
6.根据权利要求1所述的衍生物,其中,贵金属为钌和/或铂。
7.根据权利要求1-6中所述的衍生物,其中,m为0,R’为氢,R选自稠杂环亚胺基或者取代的稠杂环亚胺基、胺基烷基亚胺基、环上具有叔胺基的具有咪唑类五元杂环结构的基团、六元芳杂环亚胺基或者取代的六元芳杂环亚胺基中的任意一种,且所述亚胺基或叔胺基上的氮与6位氧所在的烷基链连接。
8.根据权利要求7所述的衍生物,其中,所述稠杂环亚胺基或者取代的稠杂环亚胺基具有通式(2)-(7)中任意一个所示的结构,所述胺基烷基亚胺基具有通式(8)所示的结构,所述环上具有叔胺基的具有咪唑类五元杂环结构的基团具有通式(9)所示的结构;所述六元芳杂环亚胺基或者取代的六元芳杂环亚胺基具有通式(10)-(13)中任意一个所示的结构:
其中,r、d和t表示各通式中亚烷基的个数,依次为0-3的整数、2-5的整数和0-3的整数;R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢原子和碳原子数为1-3的烷基中的任意一种;R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为氢原子、亚胺基、碳原子数为1-3的烷基中的一种,且R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个基团为亚胺基。
10.根据权利要求1所述的衍生物,其中,R和R’均为-NH2;n为1-3的整数,m为1-3的整数。
12.根据权利要求11所述的方法,其中,R和/或R’中能够与贵金属配位的原子为氧原子、氮原子和硫原子中的一种或多种。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,R和/或R’中能够与贵金属配位的原子为氧原子和/或氮原子;所述氧原子为羟基中的氧原子,所述氮原子为胺基中的氮原子或芳香杂环上的氮原子。
14.根据权利要求13所述的方法,其中,所述胺基为脂肪族胺基,所述芳香杂环选自咪唑环、吡啶环、2-2’-联吡啶环、菲洛啉环和8-羟基喹啉环中的一种。
15.根据权利要求12所述的化合物,其中,R和/或R’中能够与贵金属配位的原子个数为1-3个。
16.根据权利要求11所述的方法,其中,贵金属为钌和/或铂。
17.根据权利要求11所述的方法,其中,R100为氢、R101为甲基,用式(Q1)所示的基团取代式(a)中的氢的方法包括:
方式(一):(1)在第一有机溶剂的存在下,将第一反应物A与二卤代烷接触反应,生成中间体产物B,所述二卤代烷由下式(k)所示,所述中间体产物B由下式(b)所示,其中,X、X1、X2均表示卤原子;
(2)在第二有机溶剂的存在下和缩合反应条件下,将步骤(1)得到的中间体产物B与含有能够与贵金属配位的原子的第一有机胺加热回流,缩合反应的条件使得中间体产物B中6位的卤代烷氧基中的卤原子与所述第一有机胺发生缩合反应;
方式(二):(1)在第一有机溶剂的存在下,将第一反应物A与卤代羧酸酯接触反应,生成中间体产物C,所述卤代羧酸酯由下式(1)所示,所述中间体产物C如下式(c)所示,其中,X表示卤原子;
(2)在碱催化下,将步骤(1)得到的中间体产物C水解,得到中间产物D,所述中间产物D如下式(d)所示,并将中间产物D进行卤化反应得到中间产物E,所述中间产物E如下式(e)所示;将所述中间产物E与第二有机胺接触反应,所述第二有机胺为由具有配位功能的基团的化合物,接触反应的条件使得中间产物E中6位的烷氧基酰卤中的卤原子与第二有机胺发生缩合反应,得到缩合产物F,所述缩合产物F由下式(f)所示;
(3)将步骤(2)得到的缩合产物F中的6位的烷氧基酰胺中的羰基还原成亚烷基。
18.根据权利要求17所述的方法,其中,在方式(一)中,所述第一有机胺选自烷基二胺或取代的烷基二胺以及环上具有亚胺基的具有咪唑类五元杂环结构的化合物中的任意一种;在方式(二)中,所述第二有机胺选自稠杂环基取代的胺或者取代的稠杂环取代的胺以及六元芳杂环基取代的胺或者取代的六元芳杂环取代的胺中的任意一种。
19.根据权利要求18所述的方法,其中,所述稠杂环基取代的胺或者取代的稠杂环取代的胺为通式(21)-(26)所示,所述环上具有亚胺基的具有咪唑类五元杂环结构的化合物为通式(27)所示,六元芳杂环基取代的胺或者取代的六元芳杂环取代的胺为通式(28)-(32)所示,所述烷基二胺或取代的烷基二胺为通式(33)所示:
其中,r、d和t表示各通式中亚烷基的个数,依次为0-3的整数、2-5的整数和0-3的整数;R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢原子和碳原子数为1-3的烷基中的任意一种;R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为氢原子、亚胺基、碳原子数为1-3的烷基中的一种,且R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个基团为亚胺基。
21.根据权利要求17所述的方法,其中,
在方式(一)中:
(1)将第一反应物A与二卤代烷接触反应的条件包括温度为50-100℃,时间为1-10小时,第一反应物A与二卤代烷的摩尔比为1∶(3-8),以第一反应物A与二卤代烷的总量为1000毫克为基准,所述第一有机溶剂的用量为4-20毫升;
(2)将步骤(1)得到的中间体产物B与第一有机胺加热回流的温度为50-95℃,时间为1-10小时,中间体产物B与第一有机胺的摩尔比为1∶(1-10);以中间体产物B与第一有机胺的总量为1000毫克为基准,第二有机溶剂的用量为10-60毫升。
22.根据权利要求21所述的方法,其中,步骤(1)中,将第一反应物A与二卤代烷的接触反应在缚酸剂的存在下进行,所述缚酸剂与第一反应物A的摩尔比为(3-8)∶1;步骤(2)中,将步骤(1)得到的中间体产物B与第一有机胺的加热回流在缚酸剂的存在下进行,所述缚酸剂与第一有机胺的摩尔比为(3-8)∶1。
23.根据权利要求21所述的方法,其中,二卤代烷选自二卤乙烷、二卤丙烷、二卤丁烷和二卤戊烷中的一种或多种。
24.根据权利要求17所述的方法,其中,
在方式(二)中:
(1)将第一反应物A与卤代羧酸酯接触反应的条件包括温度为10-60℃,时间为0.3-5小时,第一反应物A与卤代羧酸酯的摩尔比为1∶(1-1.5),以第一反应物A与卤代羧酸酯的总量为1000毫克为基准,所述第一有机溶剂的用量为10-20毫升;
(2)在碱催化下,将步骤(1)得到的中间产物C水解的条件包括温度为20-60℃,时间为1-15小时,碱的用量为步骤(1)得到的中间产物C的物质的量的3-5倍,将中间产物D进行卤化反应的方法包括将中间产物D与氯化亚砜接触反应,接触反应的条件包括反应的温度为25-75℃,反应的时间为1-5小时,氯化亚砜的用量为中间产物D的物质的量的5-15倍;将中间产物E与第二有机胺的接触反应在第三有机溶剂的存在下进行,接触反应的条件包括温度为3-30℃,时间为2-8小时,所述中间产物E与第三反应物第二有机胺的摩尔比为1∶(1-2);
(3)将步骤(2)得到的缩合产物F的6位的烷氧基酰胺中的羰基还原的方法包括在第四有机溶剂的存在下,将硼氢化钠与缩合产物F加热回流,加热回流的温度为40-60℃,时间为6-20小时,硼氢化钠的用量为缩合产物F的物质的量的2-4倍。
25.根据权利要求24所述的方法,其中,步骤(1)中,将第一反应物A与卤代羧酸酯的接触反应在缚酸剂的存在下进行,所述缚酸剂与第一反应物A的用量摩尔比为(2-5)∶1;将中间产物E与第二有机胺的接触反应在缚酸剂的存在下进行,所述缚酸剂与中间产物E的用量摩尔比为(2-5)∶1。
26.根据权利要求24所述的方法,其中,所述卤代羧酸酯选自卤代乙酸乙酯、卤代乙酸甲酯和卤代丙酮酸乙酯中的一种或多种。
27.根据权利要求17、21或24所述的方法,其中,所述第一有机溶剂和第二有机溶剂各种独立地选自N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种。
28.根据权利要求24所述的方法,其中,第三有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷,以中间产物E与第二有机胺的总量为1000毫克为基准,所述第三有机溶剂的用量为30-60毫升;第四有机溶剂为THF和/或二氧六环,以硼氢化钠与缩合产物F的总量为1000毫克为基准,第四有机溶剂的用量为50-80毫升。
29.根据权利要求22或25所述的方法,其中,所述缚酸剂选自K2CO3、CsCO3、NaOH和三乙胺的一种或多种。
30.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,R100为氢、R101为甲基,用式(Q1)所示的基团取代式(a)中的R100位置的氢并用式(Q2)所示的基团取代式(a)中的R101位置的甲基的方法包括:
(1)在惰性气体保护下,将第一反应物A与熔融的吡啶盐酸盐接触反应,生成中间体产物H,所述中间体产物H如下式(h)表示的化合物;
(2)在第一有机溶剂的存在下,将步骤(1)得到的中间体产物H与卤代脂肪醇接触反应得到中间体产物I,所述中间体产物I由下式(i)表示的化合物,并将中间产物I进行卤代反应,得到中间产物J,所述中间产物J由下式(j)所示的化合物,将中间产物J与氨进行氨解反应,X1和X2为卤原子;
31.根据权利要求30所述的方法,其中,在步骤(1)中,所述第一反应物A与熔融的吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶(15-25);将第一反应物A与熔融的吡啶盐酸盐接触反应的条件包括反应温度为150-185℃,反应时间为2-5小时。
32.根据权利要求30所述的方法,其中,在步骤(2)中,将步骤(1)得到的中间体产物H与卤代脂肪醇的摩尔比为1∶(3-8);所述中间体产物H与卤代脂肪醇接触反应的条件包括反应温度为40-60℃,反应时间为5-15小时;所述卤代脂肪醇选自2-卤代乙醇、3-卤代丙醇和4-卤代丁醇中的一种或几种。
33.根据权利要求30所述的方法,其中,在步骤(2)中,将中间产物I进行卤代反应的方法包括在第五有机溶剂的存在下,将中间产物D与三卤化磷接触反应,中间产物D与三卤化磷的摩尔比为1∶(1.2-2.5),接触反应的条件包括反应温度为90-110℃,反应时间为1-10小时;所述第五有机溶剂选自氯苯、吡啶和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种,以中间产物D与三卤化磷的总量为1000毫克为基准,所述第五有机溶剂的用量为20-80毫升。
34.根据权利要求30所述的方法,其中,在步骤(2)中,将中间产物J与氨进行氨解反应的方法包括在第六有机溶剂的存在下,将中间产物J与氨接触反应,中间产物J与氨的摩尔比为1∶(10-30),接触反应的条件包括温度为25-50℃,时间为5-15小时;第六有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种,以中间产物J的量为1000毫克为基准,所述第六有机溶剂的用量为20-50毫升。
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