CN103193658A - 一种(r)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐的合成方法,属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中成本高,产品收率低,不适合大规模工业化生产等问题。该合成步骤包括:在氧化剂的作用下,使对硝基苯乙醇上的羟基被氧化成醛基得对硝基苯乙醛;在还原剂的作用下,使(R)-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基与对硝基苯乙醛上的醛基脱水缩合还原后得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇;将(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇粗品与酸混合生成沉淀或搅拌至析出固体得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐。本发明(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐的合成方法成本低,产品收率高,适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法,尤其涉及一种(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐的合成方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
食品和药物管理局的数据显示,受急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症困扰的人数众多,如美国就约有3300万人。使用米拉贝隆可使逼尿肌平滑肌松弛在膀胱充盈-排尿周期的储存变得松弛,从而促进增加膀胱容量。且较一般治疗膀胱过度活动症的药物,米拉贝隆具有用法与用量简单,药效起效更快等特点。而(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐是合成米拉贝隆重要的中间体。
(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇,其化学结构式为:
现有技术中有关合成(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的文献有美国发明专利(公开号:US6346532),其涉及一种制备(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法,其合成路线为:
该合成方法存在以下几个问题:
1)、该合成方法中使用了有毒的S-氧化苯乙烯试剂,该试剂对中枢神经有抑制作用,对皮肤有刺激及致敏作用,多种致突变试验出现阳性结果,对操作人员不利。
2)、该合成方法中使用了价格昂贵的S-氧化苯乙烯试剂,反应完毕后需柱层析分离,导致成本高。
3)、反应完毕后反应液需经过柱层析分离才能得到纯品,且收率低,后处理步骤繁琐且会产生大量三废。
关于合成(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐的文献有欧洲发明专利(公开号:EP1440969)与欧洲发明专利(公开号:EP1559427),这两篇专利都涉及了一种制备((R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐酸盐的合成方法,其合成路线为:
该合成方法存在以下几个问题:
1)、在上述合成过程中使用了有毒的甲苯为溶剂进行重结晶,使用的甲硼烷-四氢呋喃试剂常温下为液体,有恶臭,对湿敏感,遇水反应剧烈并放出易燃气体,能形成***性过氧化物,对眼睛、呼吸***、皮肤有刺激性,对操作人员和生态环境都不利。
2)、在上述合成方法中同时使用了1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并***,1,3-二甲基-2-咪唑啉酮,四氢呋喃,甲硼烷-四氢呋喃等试剂,导致原料成本及后处理的成本较高。
3)、上述合成方法反应步骤长,反应完毕后反应液需要经过水洗、酸洗、碱洗,盐水洗涤,重结晶才能得到纯品,收率低,后处理步骤繁琐且产生大量三废。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足,提供一种成本低,收率高,适合工业化生产的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐的合成方法。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现:一种(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法,该合成方法包括以下步骤:
S1、氧化反应:以对硝基苯乙醇为原料,使其与氧化剂在溶剂中进行氧化反应,使所述对硝基苯乙醇上的羟基被氧化成醛基,得对硝基苯乙醛。
S2、还原胺化:将上述制得的对硝基苯乙醛在还原剂的作用下与(R)-2-氨基-1-苯乙醇进行还原胺化反应,使(R)-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基与对硝基苯乙醛上的醛基脱水缩合还原后得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
在上述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法中,所述的步骤S1具体包括如下步骤:在氮气的保护下,将对硝基苯乙醇与氧化剂加入溶剂中形成反应液。将反应液回流搅拌至反应完全,将反应完全后的反应液降至室温,抽滤得滤饼及滤液。洗涤滤饼,合并、浓缩滤液得对硝基苯乙醛。
作为优选,在步骤S1中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、氧气、硝酸、三氧化二铝中的一种或多种。所述的氧化剂与对硝基苯乙醇的摩尔比为(2~4):1。
进一步优选,在步骤S1中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸。邻碘酰苯甲酸较其他氧化剂而言,在本反应中反应较迅速,后处理更简单,使该反应产品收率高且副反应少,几乎是定量反应,使用量低从而降低生产成本。
作为优选,在步骤S1中所述的溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧六环、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。
进一步优选,在步骤S1中所述的溶剂为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷。乙酸乙酯和1,2-二氯乙烷在本反应中具有反应时间快,产品收率高,杂质残留少,后处理简单以及成本低等优点。
在上述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法中,所述的步骤S2具体包括如下步骤:在氮气的保护下,将溶有步骤S1中制得的对硝基苯乙醛的溶剂滴加到(R)-2-氨基-1-苯乙醇中形成反应液,搅拌下将还原剂加入到反应液中,搅拌至反应完全。将饱和氯化铵水溶液滴加到反应完全的反应液中进行淬灭反应,再用水洗涤,分出有机相。将有机相干燥、浓缩得粗品,将粗品重结晶、干燥得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
其中淬灭反应可将活性比较大的物质反应掉,防止产生副反应。
作为优选,在步骤S2中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、环己烷、水中的一种或多种。
进一步优选,在步骤S2中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃。二氯甲烷和四氢呋喃相对于其他溶剂,成本低,在本反应中后处理简单,产品损失小,产品收率高。
作为优选,在步骤S2中所述的还原剂为硼氢化钠、金属镍、氢气、四氯化钛、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷、四异丙基钛中的一种或多种。
进一步优选,在步骤S2中所述的还原剂为硼氢化钠。硼氢化钠在工业生产中应用十分广泛,价廉易得,其活性适中,在该反应中的后处理简单,可提高产品的收率。
作为优选,在步骤S2中所述的还原剂与(R)-2-氨基-1-苯乙醇的摩尔比为(1~3):1。
本发明的目的还在于提供一种(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐的合成方法,该合成方法包括以下步骤:将上述制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇粗品与酸混合形成反应液,至生成沉淀或搅拌反应液至析出固体,将反应液抽滤得滤饼,滤饼先洗涤再干燥得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐。
在上述(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐的合成方法中,所述的酸为盐酸、硫酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸、硝酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。
本发明(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐的合成方法的化学反应式如下:
综上所述,本发明具有以下优点:
1、本发明的合成方法中的粗品不需纯化就可直接用于还原胺化,所用的试剂和溶剂为常规工业规格,适合工业化大生产,环境污染小,操作安全性高。
2、本发明的合成方法中以邻碘酰苯甲酸为氧化剂,氧化产物直接与下一步原料还原胺化,所使用的原料及试剂价廉易得,成本低。
3、采用本发明的合成方法反应后处理简单易行,收率高,纯度高,产品质量好,且抽滤烘干即可得纯品。
附图说明
图1为采用本发明合成方法制备的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的液相色谱图。
图2为采用本发明合成方法制备的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐酸盐的液相色谱图。
图3为采用本发明合成方法制备的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐酸盐的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图,对本发明的技术方案作进一步的描述,但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在氮气的保护下,将1.67g对硝基苯乙醇与7g邻碘酰苯甲酸依次溶于50mL乙酸乙酯中形成反应液,将反应液回流搅拌1小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液降至室温,抽滤得滤液及滤饼。滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤两次得对硝基苯乙醛,滤液合并、浓缩后套用。
0℃时,在氮气的保护下,将1.37g(R)-2-氨基-1-苯乙醇加入100mL三口烧瓶中,再将溶有所述对硝基苯乙醛粗品的50mL二氯甲烷滴加到三口烧瓶中形成反应液。在氮气的保护下,继续搅拌1小时,边搅拌边将0.76g硼氢化钠加入反应液中。反应液在0℃的条件下搅拌3小时至TLC检测反应完毕。向完全反应的反应液中滴加10mL饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应,再加40mL的水洗涤两次,分出有机相。将有机相用5g无水硫酸钠干燥,浓缩得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇粗品。将粗品用乙酸乙酯和正庚烷重结晶,在40℃的条件下干燥得2.5g米黄色固体即为(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇纯品。纯度为99.79%,手性纯度为99.0%,两步总收率为87.4%。
实施例2
在氮气的保护下,将3.34g对硝基苯乙醇与10.1g高锰酸钾依次溶于100mL1,4-二氧六环中形成反应液,将反应液回流搅拌3小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液降至室温,抽滤得滤液及滤饼。滤饼用40mL1,4-二氧六环洗涤两次得对硝基苯乙醛,滤液合并、浓缩后套用。
0℃时,在氮气的保护下,将2.7g(R)-2-氨基-1-苯乙醇加入250mL三口烧瓶中,再将溶有所述对硝基苯乙醛粗品的100mL四氢呋喃滴加到三口烧瓶中形成反应液。在氮气的保护下,继续搅拌2小时,边搅拌边将2.3g金属镍加入反应液中。反应液在0℃的条件下搅拌3小时至TLC检测反应完毕。向完全反应的反应液中滴加20mL饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应,再分别加80mL的水洗涤两次,分出有机相。将有机相用10g无水硫酸钠干燥,浓缩得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇粗品。将粗品用正庚烷和乙酸乙酯重结晶,在40℃的条件下干燥得4.98g米黄色固体即为(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇纯品。纯度为98.92%,手性纯度为99.63%,两步总收率为86.13%。
实施例3
在氮气的保护下,将2.5g对硝基苯乙醇与3.1g二氧化锰依次溶于80mL1,2二氯乙烷中形成反应液,将反应液回流搅拌2小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液降至室温,抽滤得滤液及滤饼。滤饼用30mL1,2二氯乙烷洗涤两次得对硝基苯乙醛,滤液合并、浓缩后套用。
0℃时,在氮气的保护下,将2.05g(R)-2-氨基-1-苯乙醇加入250mL三口烧瓶中,再将溶有所述对硝基苯乙醛粗品的80mL四氢呋喃滴加到三口烧瓶中形成反应液。在氮气的保护下,继续搅拌2小时,边搅拌边将1.03g硼氢化钠加入反应液中。反应液在0℃的条件下搅拌3小时至TLC检测反应完毕。向完全反应的反应液中滴加15mL饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应,再分别加60mL的水洗涤两次,分出有机相。将有机相用7g无水硫酸钠干燥,浓缩得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇粗品。将粗品用正庚烷和乙酸乙酯重结晶,在40℃的条件下干燥得3.7g米黄色固体(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇纯品。纯度为99.0%,手性纯度为99.17%,两步总收率为85.6%。
实施例4
制备(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐酸盐:将实施例1中制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇粗品加入20mL异丙醇中,在60℃的条件下加热溶解形成溶液,将8mL浓盐酸滴加到所述溶液中。滴毕将溶液缓慢降至室温,有大量米黄色固体析出。在冰盐浴的条件下冷却搅拌10分钟,抽滤得滤饼。滤饼用10mL冷异丙醇洗涤一次,在40℃的条件下干燥得2.8g米黄色固体即为最终产物(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐酸盐。纯度为99.02%,手性纯度为99.0%,收率为95.4%。
实施例5
制备(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇硫酸盐:将实施例1中制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇粗品加入到配好的2mol/L的稀硫酸中形成反应液,将反应液的温度保持在55℃以内,不断搅拌反应液至析出晶体,反应液搅拌下冷却至室温,抽滤得滤饼。滤饼用10mL冷异丙醇洗涤一次,在40℃的条件下干燥得3.1g米黄色固体即为最终产物(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇硫酸盐。纯度为99.23%,手性纯度为99.50%,收率为94.0%。
实施例6
制备(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇草酸盐:将实施例1中制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇粗品缓慢加入到草酸的水溶液中形成反应液,即生成白色沉淀,将反应液过滤得滤饼。滤饼用10mL乙醇洗涤一次,在40℃的条件下干燥得3.0g最终产物(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇草酸盐。纯度为99.05%,手性纯度为99.09%,收率为92.0%。
实施例7
制备(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇甲磺酸盐:将实施例1中制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇粗品溶于50mL乙酸乙酯中,在70℃的条件下加热溶解形成溶液,将甲磺酸缓慢加入到溶液中,得到白色混浊物,将溶液过滤得滤饼。滤饼用10mL乙酸乙酯洗涤一次,在40℃的条件下干燥得3.4g最终产物(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇甲磺酸盐。纯度为99.25%,手性纯度为99.63%,收率为97.4%。
随即抽取采用本发明合成方法制备的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐酸盐样品通过液相色谱进行检测。
检测条件:仪器:安捷伦1100高效液相色谱仪;
色谱柱:Luna C18,4.6mm×250mm,5μm;
柱温:25℃;
流速:1.0mL/min;
检测波长:210nm;
进样体积:5ul;
流动相:乙腈:0.1%磷酸水溶液=60:40(v/v);
运行时间:35min。
检测后样品(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐酸盐的液相色谱图分别如图1、2所示;分析结果如表1、2所示。
表1:采用本发明合成方法制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇样品色谱分析结果
从图1和表1可以看出:采用本发明合成方法制备的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇纯度较高,达到99.95
表2:采用本发明合成方法得到的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐酸盐样品色谱分析结果
从图2和表2可以看出:采用本发明合成方法制备的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐酸盐纯度较高,达到99.73%。
将采用本发明合成方法制备的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐酸盐样品进行核磁共振氢谱分析,结果见附图3。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代,但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例,但是对本领域熟练技术人员来说,只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法,其特征在于,该合成方法包括以下步骤:
S1、氧化反应:以对硝基苯乙醇为原料,使其与氧化剂在溶剂中进行氧化反应,使所述对硝基苯乙醇上的羟基被氧化成醛基,得对硝基苯乙醛;
S2、还原胺化:将上述制得的对硝基苯乙醛在还原剂的作用下与(R)-2-氨基-1-苯乙醇进行还原胺化反应,使(R)-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基与对硝基苯乙醛上的醛基脱水缩合还原后得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
2.根据权利要求1所述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法,其特征在于,所述的步骤S1具体包括如下步骤:在氮气的保护下,将对硝基苯乙醇与氧化剂加入溶剂中形成反应液,将反应液回流搅拌至反应完全,将反应完全后的反应液降至室温,抽滤得滤饼及滤液,洗涤滤饼,合并、浓缩滤液得对硝基苯乙醛。
3.根据权利要求1或2所述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法,其特征在于,在步骤S1中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、氧气、硝酸、三氧化二铝中的一种或多种,所述的氧化剂与对硝基苯乙醇的摩尔比为(2~4):1。
4.根据权利要求1或2所述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法,其特征在于,在步骤S1中所述的溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧六环、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯等一种或多种。
5.根据权利要求1所述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法,其特征在于,所述的步骤S2具体包括如下步骤:在氮气的保护下,将溶有步骤S1中制得的对硝基苯乙醛的溶剂滴加到(R)-2-氨基-1-苯乙醇中形成反应液,搅拌下将还原剂加入到反应液中,搅拌至反应完全,将饱和氯化铵水溶液滴加到反应完全的反应液中进行淬灭反应,再用水洗涤,分出有机相,将有机相干燥、浓缩得粗品,将粗品重结晶、干燥得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
6.根据权利要求1或5所述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法,其特征在于,在步骤S2中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、环己烷、水中的一种或多种。
7.根据权利要求1或5所述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法,其特征在于,在步骤S2中所述的还原剂为硼氢化钠、金属镍、氢气、四氯化钛、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷、四异丙基钛中的一种或多种。
8.根据权利要求1或5所述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法,其特征在于,在步骤S2中所述的还原剂与(R)-2-氨基-1-苯乙醇的摩尔比为(1~3):1。
9.一种(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇合成(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐的方法,该合成方法包括以下步骤:将上述制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇粗品与酸混合形成反应液,至生成沉淀或搅拌反应液至析出固体,将反应液抽滤得滤饼,滤饼先洗涤再干燥得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐。
10.根据权利要求9所述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇盐的合成方法,其特征在于,所述的酸为盐酸、硫酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸、硝酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。
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