CN107556276B - C-三芳基葡萄糖苷类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
C-三芳基葡萄糖苷类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有式Ⅰ所示结构的C‑三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子。本发明的化合物对SGLT‑2具有非常好的选择性抑制作用，对于动物的尿糖排放有明显的促进作用，能够有效降低血糖，同时不会引起体重增加和低血糖等风险。本发明的化合物在有效抑制SGLT‑2活性的同时，对SGLT‑1的活性几乎没有影响，可以预见本发明化合物开发成药后毒性较低，具有突出的用药优势。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种C-三芳基葡萄糖苷类化合物及其制备方法应用。
背景技术
由于胰岛素的绝对或相对不足造成的糖尿病使血糖升高，引发严重的并发症，最终能导致病人的致残或致死。临床上将糖尿病分为Ⅰ型与Ⅱ型。Ⅱ型糖尿病是由于胰岛素分泌相对不足或胰岛素作用环节不健全引发的高血糖，它的发病率约占所有糖尿病患者人数的90％以上。目前常见治疗Ⅱ型糖尿病药物包括胰岛素增敏剂(如双胍类，噻唑烷二酮类等)、胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类和非磺酰类药物)和近年上市使用的DPP-IV抑制剂等。然而，这些抗糖尿病的药物均具有各自的局限性。例如双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒，磺酰脲类会导致低血糖，DPP-IV抑制剂易使体重增加，耐受性不佳等。鉴于上述情况，人们迫切需要开发一种更为安全有效的新型降糖药物。
研究发现，健康人体超过99％的血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1％的血糖被***到尿中，该过程借助依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT-1和SGLT-2)来完成。SGLT-1主要分布在胃、心脏和肾脏，完成10％尿糖重吸收；SGLT-2主要分布在肾脏，完成90％尿糖重吸收。选择性的SGLT-2抑制剂阻止肾小球的血糖重吸收，可使多余的血糖***在尿中，从而降低糖尿病人的血糖，缓解高血糖下对器官的损害。研究表明，SGLT-2抑制剂降糖的同时不会增加体重，因不会影响正常的血糖吸收过程所以不会引发低血糖，也不会造成对动物肾脏不良影响和引发血浆电解质浓度不平衡。因此，选择性SGLT-2抑制剂成为了潜在的理想的抗糖尿病的药物。
发明内容
基于此，本发明提供了一种C-三芳基葡萄糖苷类化合物，该类化合物是一系列新的化合物，能选择性抑制SGLT-2。
具体技术方案如下：
一种具有式Ⅰ所示结构的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子：
其中：
n选自：1或2；
m选自：1、2、3、4或5；
R1选自：H、卤素、C1-C5烷基、卤素取代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；
R2选自：H、卤素、C1-C5烷基、卤素取代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5烯基、C1-C5炔基、C3-C6环烷基、氰基、羟基、巯基、-SOR3、-S(O)2R3、-COR3、COOR3、NR3R4、CONR3R4；其中，R3、R4独立任选自：氢、C1-C5烷基、C3-C6环烷基；
A环或B环独立任选自：
在其中一些实施例中，R1选自：卤素、C1-C5烷基。
在其中一些实施例中，R1选自：氯、甲基。
在其中一些实施例中，R2选自：H、卤素、C1-C5烷基、卤素取代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基。
在其中一些实施例中，R2选自：H、氟、异丙基、甲基、乙氧硫基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基。
在其中一些实施例中，所述A环或B环中的一个选自另一个选自在其中一些实施例中，所述化合物具有式II所示结构：
其中：
m选自：1或2；
R1选自：氯或甲基；
R2选自：甲基、氟、甲氧基、乙氧基。
在其中一些实施例中，当m选自1时，所述化合物具有式III所示结构：
当m选自2时，所述化合物具有式IV或式V所示结构：
在其中一些实施例中，所述化合物选自：
本发明还提供了上述C-三芳基葡萄糖苷类化合物的制备方法。
具体技术方案如下：
一种上述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将中间体1用强碱拔去一个卤原子得到负离子化合物后与中间体2反应，得到化合物I-1；或者，
将中间体1’在三氯化铝的催化下与中间体2’反应，得到化合物I-1’；
(2)将化合物I-1或者化合物I-1’与还原试剂反应，还原羟基或羰基，得到化合物I-2；
(3)将化合物I-2用强碱拔去卤原子得到负离子化合物后与中间体3反应，得到化合物I-3；或者
将化合物I-2在三氯化铝催化下与中间体3’反应，得到化合物I-3’；
(4)将化合物I-3或者化合物I-3’与还原试剂反应，还原羟基或羰基，得到化合物I-4；
(5)将化合物I-4用强碱拔去溴原子得到负离子化合物后与中间体4反应，再与甲磺酸反应，得到化合物I-5；
(6)将化合物I-5与还原试剂反应，得到所述具有式Ⅰ所示结构的C-三芳基葡萄糖苷类化合物；
反应路线如下：
在其中一些实施例中，所述还原试剂为水合肼或者三乙基硅烷和三氟化硼***；三乙基硅烷的使用当量为2至6当量，最优选为3当量，三氟化硼的使用当量为1至4当量，最优选1.5当量。
在其中一些实施例中，所述强碱包括叔丁基锂、正丁基锂或LDA，所述强碱的使用当量为1至4当量，最优选为2当量。
在其中一些实施例中，反应溶剂包括四氢呋喃、醚类、甲苯、正己烷、氯代烃类、乙腈。
在其中一些实施例中，步骤(1)所述的将中间体1用强碱拔去一个卤原子得到负离子化合物后与中间体2反应的温度不高于-50℃，优选为-75至-80℃；步骤(3)所述的将化合物I-2用强碱拔去卤原子得到负离子化合物后与中间体3反应的温度不高于-50℃，优选为-75至-80℃；步骤(5)中的反应温度不高于-50℃，优选为-75至-80℃。
在其中一些实施例中，步骤(1)所述的将中间体1’在三氯化铝的催化下与中间体2’反应的温度为-5至5℃；步骤(3)所述的将化合物I-2在三氯化铝催化下与中间体3’反应的温度为-5至5℃。
在其中一些实施例中，当所述还原剂为三乙基硅烷和三氟化硼***时，步骤(2)和步骤(4)中的反应温度为-10-30℃，步骤(6)中的反应温度为-25-0℃。
本发明还提供了上述C-三芳基葡萄糖苷类化合物的应用。
具体技术方案如下：
上述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子在制备SGLT-2抑制剂中的应用。
上述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子作为SGLT-2抑制剂在制备防治糖尿病、肥胖症或糖尿病并发症的药物中的应用。
本发明还提供了一种防治糖尿病、肥胖症或糖尿病并发症的药物组合物。
具体技术方案如下：
一种防治糖尿病、肥胖症或糖尿病并发症的药物组合物，其活性成分包含上述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子。
本发明合成了一系列新的C-三芳基葡萄糖苷类化合物，进一步通过大量实验研究发现，该类化合物是一种有效的SGLT-2抑制剂，对SGLT-2具有非常好的选择性抑制作用，对于动物的尿糖排放有明显的促进作用，能够有效降低血糖，同时不会引起体重增加和低血糖等风险。本发明的化合物在有效抑制SGLT-2活性的同时，对SGLT-1的活性几乎没有影响，可以预见本发明化合物开发成药后毒性较低，具有突出的用药优势。
具体实施方式
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R2等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环***的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C5烷基”中“C1-C5”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4或5个碳原子的基团。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。
本发明包括式Ⅰ-V化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐、其立体异构体及其前药分子，还包括共结晶复合物、水合物、溶剂合物，本发明所述药学上可接受的共结晶复合物是所述化合物与各种天然氨基酸形成的共结晶复合物，所述氨基酸优选苯丙氨酸和脯氨酸，所述水合物、溶剂合物是所述化合物与水和或其他溶剂形成的复合物，所述其他溶剂优选为甲醇、乙醇、丙三醇的单一或组合。
本发明提供的Ⅰ-V化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT-2)抑制剂，用于治疗与SGLT-2相关疾病，特别是治疗糖尿病、肥胖症和糖尿病并发症。所述的与SGLT-2相关的疾病选自Ⅱ型糖尿病、糖尿病性脂血异常、葡萄糖耐量减低(IGT)症、禁食血浆葡萄糖减低(IFG)症、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节、肥胖症、各种癌症、神经***病症、免疫***病症等，优选地包括Ⅱ型糖尿病和肥胖症。
本发明提供的药物组合物，包括本发明所述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子和一种或几种药学上可接受的辅料。本发明所述的药物组合物可以是液体、半液体或固体形式，按照适合于所用的给药途径的方式配制。本发明所述的药物组合物可以按照下列给药方式给药：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、口腔、鼻内、脂质体等方式。口服组合物可以是固体、凝胶或液体。固体制剂的实例包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂。这些制剂可以选择地含有粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和矫味剂等。粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、葡萄糖溶液、***胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸；稀释剂的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、磷酸二钙；助流剂的实例包括但不限于二氧化硅；崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。
以肠胃外给予本发明的药物组合物，一般以注射为主，包括皮下、肌内或静脉内注射。注射剂可以被制成任何常规形式，如液体溶液或悬液、适合于在注射之前溶解或悬浮在液体中的固体形式或者乳剂。可用于本发明注射剂的药学上可接收的载体的实例包括但不限于水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、悬浮与分散剂、乳化剂、螯合剂和其它药学上可接受的物质。水性载体的实例包括氯化钠注射液、林格式注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖与乳酸化林格氏注射液；非水性载体的实例包括植物来源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油；抗微生物剂的实例包括间甲酚、苄醇、氯丁醇、苯扎氯铵等；等渗剂的实例包括氯化钠和葡萄糖；缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。
本发明的药物组合物还可以制备成无菌的冻干粉针剂，将化合物溶于磷酸钠缓冲溶液，其中含有葡萄糖或其他适合的赋形剂，随后在本领域技术人员已知的标准条件下将溶液无菌过滤，继之以冷冻干燥，得到所需的制剂。
本发明提供的化合物可以通过多种制备方法来合成，实施例中仅提供了合成这些化合物的优选方法。具体实施例的目的是进一步说明本发明内容但不意味着对本发明进行限制。
本发明具体实施例中使用的初始原料、反应试剂等均为市售产品。
实施例1.化合物1的合成
化合物1-1的合成：
在圆底烧瓶中加入70.6g 2-氯-5-溴苯甲酸、500mL四氢呋喃，0℃下慢慢滴加200mL 2M硼烷二甲硫醚络合物；加毕室温搅拌过夜；次日0℃下缓慢滴加甲醇至无气泡冒出；旋干反应液；然后加入300mL水和300mL乙酸乙酯，萃取分层；有机相用饱和食盐水洗一次后用无水硫酸钠干燥；抽滤后旋干得到化合物1-1粗品，无需纯化直接进行下步反应。
化合物1-2的合成：
在圆底烧瓶中加入60g PCC、60g硅胶粉；混匀后加入500mL二氯甲烷；冷却到0℃，搅拌下滴加含45g化合物1-1的二氯甲烷溶液(300mL)；维持0℃，TLC监测反应；待反应完全后，旋干反应液；过柱分离得到38g化合物1-2，两步产率为90％。
化合物1-3的合成：
在圆底烧瓶中加入28.3g 1-溴-4-碘苯、重蒸干燥的THF(200mL)；冷却到-80℃；缓慢滴加55mL 2M正丁基锂；滴完后于该温度下搅拌反应两小时；然后缓慢滴加17.4g 4-三氟苯甲醛与THF组成的溶液(100mL)；于-78℃搅拌反应2小时；饱和氯化铵溶液萃灭反应；分层；水相EA萃取一次；合并有机相干燥、旋干、过柱分离得到26.5g化合物1-3，产率为80％。
化合物1-4的合成：
将10.0g化合物1-3溶于二氯甲烷(100mL)和乙腈(100mL)组成的混合溶剂中；冷却至0℃，加入3当量的三乙基硅烷；搅拌10分钟后，缓慢滴加1.5当量的三氟化硼***，保持内温不高于20℃，滴完后搅拌反应过夜；次日TLC检测，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应；分出有机相，用饱和食盐水洗涤；干燥、旋干即得到8.6g化合物1-4，产率为90％。
化合物1-5的合成：
在圆底烧瓶中加入6.3g化合物1-4、重蒸干燥的THF(150mL)；冷却到-80℃；缓慢滴加11mL 2M正丁基锂；滴完后于该温度下搅拌反应两小时；然后缓慢滴加4.4g化合物1-2与THF组成的溶液(100mL)；于-78℃搅拌反应2小时；用饱和氯化铵溶液萃灭反应；分层；水相用EA萃取一次；合并有机相，干燥、旋干、过柱分离得到7.3g化合物1-5，产率为80％。
化合物1-6的合成：
将4.5g化合物1-5溶于二氯甲烷(50mL)和乙腈(50mL)组成的混合溶剂中；冷却至0℃，加入3当量的三乙基硅烷；搅拌十分钟后，缓慢滴加1.5当量的三氟化硼***，保持内温不高于20℃，滴完后搅拌反应过夜；次日TLC检测，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应；分出有机相，饱和食盐水洗涤；干燥、旋干即得到4.1g化合物1-6，产率为93％。
化合物1-7的合成：
将4.0g化合物1-6的无水四氢呋喃溶液(100mL)在氩气保护下冷却至-80℃；将含1.5当量叔丁基锂的环己烷溶液(6.8mL)滴加到该冷却液中，并在-78℃下搅拌1.5小时；将1.5当量2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-吡喃葡萄糖酮的四氢呋喃溶液(50mL)滴加入此溶液；使生成的溶液在-78℃搅拌3小时；然后加入5当量甲基磺酸的甲醇溶液(20mL)，缓慢升至室温并搅拌过夜；次日用碳酸氢钠水溶液中和反应液，旋干四氢呋喃和甲醇后，用乙酸乙酯萃取水相4次；合并有机相，用硫酸钠干燥，蒸干，得到3.8g化合物1-7粗品。粗品直接用于下一步反应。
化合物1的合成：
在圆底烧瓶中加入3.8g化合物1-7粗品和乙腈(100mL)；冷却到-10℃下加3当量的三乙基硅烷；然后缓慢加入1.5当量的三氟化硼***；-5℃下搅拌反应5小时；用饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应后，用乙酸乙酯萃取四次；有机相经干燥后浓缩并经硅胶色谱分离，得到2.2g目标化合物1，两步产率为47％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45-7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.27-7.25(m,1H),7.19-7.7.15(m,4H),6.93-6.96(m,4H),5.37(br,1H),5.13(br,1H),4.13-3.98(m,2H),3.94-3.90(m,1H),3.85(s,2H),3.69(s,2H),3.80-3.58(m,1H),3.50(m,1H),3.40-3.35(m,2H),3.24-3.22(m,2H),MS m/z(ESI)545.1[M+Na]+.
实施例2.化合物2的合成
合成方法参照实施例1，总产率为32％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.24(s,1H),7.19-7.12(m,4H),6.99-6.98(m,6H),5.29(br,1H),5.07(br,1H),3.96-3.93(m,3H),3.77(s,2H),3.67(s,2H),3.57(s,1H),3.47(s,1H),3.35-3.33(m,2H),3.22-3.20(m,1H),2.97(br,1H),2.87-2.81(q,J＝7.2Hz,2H),1.26-1.22(t,J＝7.2Hz,3H)；MS m/z(ESI)537.1[M+Na]+.
实施例3.化合物3的合成
合成方法参照实施例1，总产率为30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28(s,1H),7.18-7.08(m,4H),7.04-7.01(m,6H),5.25(br,1H),4.99(br,3H),4.02-3.91(m,4H),3.81(s,2H),3.69(S,2H),3.62-3.58(m,1H),3.51-3.47(m,1H),3.39-3.37(m,1H),3.23-3.21(m,1H),3.12(br,1H),2.85-2.80(m,1H),1.21-1.20(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI)519.2[M+Na]+.
实施例4.化合物4的合成
合成方法参照实施例1，总产率为29％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.29-7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.19-7.17(d,J＝7.2Hz,2H),7.15-7.12(m,1H),7.08-7.03(m,5H),6.50(s,2H),4.02-4.00(m,2H),3.96-3.94(m,2H),3.94(s,1H),3.73(br,2H),3.61-3.59(m,2H),3.53(m,1H),3.41-3.37(m,2H),3.29-3.27(m,1H),2.35(s,3H)；MS m/z(ESI)497.1[M+Na]+.
实施例5.化合物5的合成
合成方法参照实施例1，总产率为27％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.24-7.23(d,J＝4.4Hz,2H),7.15-7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.00(m,4H),6.49-6.48(d,J＝3.2Hz,1H),6.47-6.46(d,J＝3.2Hz,1H),5.27(br,1H),5.03(br,1H),4.14-4.04(m,2H),4.00-3.92(m,2H),3.89(s,2H),3.70(s,2H),3.61-3.57(m,1H),3.51-3.47(M,1H),3.38-3.34(M,1H),3.24-3.22(M,1H),2.99-2.96(M,2H),2.27(s,3H)；MS m/z(ESI)497.1[M+H]+.
实施例6.化合物6的合成
合成方法参照实施例1，总产率为31％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.14-7.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.08-7.04(m,3H),6.91-6.87(m,2H),6.45-6.44(d,J＝3.2Hz,1H),6.39-6.38(d,J＝3.2Hz,1H),5.17(br,1H),4.91(br,1H),4.01-3.99(m,1H),3.93(s,2H),3.89(s,2H),3.75(s,1H),3.70(s,2H),3.61-3.54(m,2H),3.46-3.44(m,1H),3.27-3.25(m,1H),3.09(s,1H),2.73(s,1H),2.17(s,3H)；MS m/z(ESI)481.1[M+Na]+.
实施例7.化合物7的合成
合成方法参照实施例1，总产率为31％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.14(s,2H),7.13(s,1H),7.06(s,1H),7.04(s,4H),6.46-6.45(d,J＝2.8Hz,1H),6.37-6.36(d,J＝2.8Hz,1H),4.01-3.99(m,1H),3.92(s,2H),3.91(s,2H),3.73-3.67(m,2H),3.62-3.59(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.46-3.43(m,1H),3.27-3.26(m,1H),2.27(s,3H),2.17(s,3H)；MS m/z(ESI)477.1[M+H]+.
实施例8.化合物8的合成
合成方法参照实施例1，总产率为31％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.13-7.11(m,2H),7.06-7.04(d,J＝6.8Hz,2H),7.03(s,1H),6.77-6.75(d,J＝2.8Hz,1H),6.38-6.37(d,J＝2.8Hz,1H),4.01-3.99(m,2H),3.92(s,2H),3.90-3.88(m,2H),3.75-3.67(m,5H),3.60-3.54(m,3H),3.44(m,1H),3.27(m,1H),2.17(s,3H)；MS m/z(ESI)493.1[M+Na]+.
实施例9.化合物9的合成
合成方法参照实施例1，总产率为34％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.13-7.11(m,2H),7.07(s,1H),7.05-7.04(d,J＝6.8Hz,2H),6.77-6.75(d,J＝6.8Hz,2H),6.45-6.44(d,J＝2.4Hz,1H),6.38-6.37(d,J＝2.4Hz,2H),4.01-4.3.96(m,2H),3.95-3.92(m,4H),3.88(s,2H),3.74-3.68(m,3H),3.60-3.53(m,3H),3.45-3.41(m,4H),3.29(s,2H),2.17(s,3H),1.37-1.34(t,J＝5.6Hz,3H).MS m/z(ESI)507.2[M+Na]+.
实施例10.化合物10的合成
合成方法参照实施例1，总产率为33％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.11–7.07(m,2H),6.79–6.75(m,3H),6.66–6.64(m,1H),6.57(d,J＝3.3Hz,1H),5.18-4.23(m,5H),4.06–3.97(m,4H),3.93(d,J＝9.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.69(dd,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.43(dd,J＝11.8,5.9Hz,1H),3.25(t,J＝8.7Hz,1H),3.20(ddd,J＝9.6,5.9,2.0Hz,1H),3.14(td,J＝8.9,1.9Hz,2H),2.21(s,3H)；MS m/z(ESI)493.1[M+Na]+.
实施例11.化合物11的合成
合成方法参照实施例1，总产率为33％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.12–7.06(m,2H),6.79–6.72(m,3H),6.66(d,J＝3.4Hz,1H),6.57(d,J＝3.3Hz,1H),5.15-4.25(m,5H),4.06–3.89(m,7H),3.69(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H),3.43(dd,J＝11.8,5.9Hz,1H),3.25(t,J＝8.6Hz,1H),3.20(ddd,J＝9.6,5.9,2.0Hz,1H),3.14(td,J＝8.9,1.6Hz,2H),2.21(s,3H),1.29(t,J＝6.9Hz,3H)；MS m/z(ESI)507.2[M+Na]+.
实施例12.化合物12的合成
合成方法参照实施例1，总产率为37％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.15–7.07(m,7H),6.56(q,J＝3.5Hz,2H),5.10-4.35(m,5H),4.07–3.95(m,4H),3.93(d,J＝9.4Hz,1H),3.69(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H),3.42(dd,J＝11.8,6.0Hz,1H),3.24(t,J＝8.6Hz,1H),3.20(ddd,J＝9.7,5.9,2.1Hz,0H),3.14(td,J＝8.9,2.3Hz,2H),2.22(s,3H),2.20(s,3H)；MS m/z(ESI)477.1[M+Na]+.
实施例13.化合物13的合成
合成方法参照实施例1，总产率为38％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.22–7.17(m,1H),7.15–7.06(m,4H),6.96(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),6.86(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.61–6.57(m,1H),6.54–6.50(m,1H),4.90(t,J＝4.6Hz,2H),4.68(d,J＝5.8Hz,1H),4.41(t,J＝5.8Hz,1H),4.05–3.89(m,5H),3.77(s,3H),3.68(ddd,J＝11.8,5.5,2.0Hz,1H),3.42(dt,J＝11.9,6.1Hz,1H),3.25(td,J＝8.6,4.7Hz,1H),3.20(ddd,J＝9.7,6.0,2.0Hz,1H),3.14(tdd,J＝9.2,5.4,1.4Hz,2H),2.21(s,3H)；MS m/z(ESI)493.1[M+H]+.
实施例14.化合物14的合成
合成方法参照实施例1，总产率为26％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.18-7.07(m,5H),6.93(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.84(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.62(d,J＝3.4Hz,1H),6.52(d,J＝3.4Hz,1H),4.96-4.68(m,3H),4.41(m,1H)，4.03-3.92(m,6H),3.68(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H),3.42(dd,J＝11.8,5.9Hz,1H),3.25(t,J＝8.6Hz,1H),3.20(ddd,J＝9.7,5.9,2.0Hz,1H),3.16-3.13(m,2H),2.21(s,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H)；MS m/z(ESI)507.1[M+Na]+.
实施例15.化合物15的合成
合成方法参照实施例1，总产率为28％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.14-7.13(m,2H),7.09-7.07(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.71-6.69(m,2H),6.50-6.49(d,J＝3.2Hz,2H),6.42-6.41(d,J＝3.2Hz,2H),4.05-4.02(m,1H),3.96(s,2H),3.92(s,2H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.75(s,2H),3.64-3.55(m,2H),3.46-3.55(m,2H),3.47-3.42(m,1H),3.33-3.31(m,1H),2.20(s,3H).MS m/z(ESI)523.1[M+Na]+.
实施例16.化合物16的合成
合成方法参照实施例1，总产率为30％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.12-7.05(m,10H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),4.90(d,J＝5.2Hz,1H),4.70(d,J＝5.8Hz,1H),4.44(t,J＝5.8Hz,1H),3.93(d,J＝9.4Hz,1H),3.90(d,J＝7.7Hz,1H),3.71-3.69(m,1H),3.44(dt,J＝11.8,6.0Hz,1H),3.24(td,J＝8.6,4.5Hz,1H),3.20-3.15(s,3H),2.79(s,4H)；MS m/z(ESI)491.2[M+Na]+.
实施例17.化合物17的合成
化合物17-1的合成：
室温下21.5g对溴苯乙酸溶解于100mL氯仿，加入几滴DMF，然后加入10当量的氯化亚砜，回流过夜，降至室温，减压蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得到油状物，直接用于下一步反应。
圆底烧瓶中加入3当量的氯化铝，氮气保护下，冰浴加入250mL三氯甲烷，然后慢慢滴加上一步所得油状物的三氯甲烷溶液(150mL)，滴毕再慢慢滴加入1当量甲苯的三氯甲烷溶液(100mL)，保持冰浴搅拌过夜。检测反应完毕后，冰浴中慢慢滴加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得化合物23.7g 17-1，产率约82％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.92-7.86(m,2H),7.43-7.41(m,2H),7.26(d,J＝5.2Hz,2H),7.14-7.13(m,2H),4.21(s,2H),2.41(s,3H).
化合物17-2的合成：
圆底烧瓶中加入20.7g化合物17-1、50mL二乙二醇、5当量的水合肼和3当量的氢氧化钾，然后升温至回流搅拌过夜。检测反应完毕后，反应液降至室温后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得14.4g化合物17-2，产率约73％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.08(d,J＝7.8Hz,2H),7.03(dd,J＝8.2,5.0Hz,4H),2.85(s,4H),2.32(s,3H).
化合物17-3的合成：
在圆底烧瓶中加入13.7g化合物17-2和重蒸干燥的THF(150mL)，冷却到-80℃；缓慢滴加27mL 2M正丁基锂；滴完后于该温度下搅拌反应两小时；然后缓慢滴加10.0g 2-甲基-3-溴苯甲醛与THF组成的溶液(100mL)；于-78℃搅拌反应2小时；用饱和氯化铵溶液萃灭反应；分层；水相用乙酸乙酯萃取一次；合并有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、旋干、柱层析纯化得到16.7g化合物17-3，产率为85％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(m，4H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),5.90(d,J＝3.8Hz,1H),2.90-2.82(m,4H),2.32(s,3H),2.13(s,3H),2.08(d,J＝3.8Hz,1H).
化合物17-4的合成：
将11.8g化合物17-3溶于二氯甲烷(60mL)和乙腈(60mL)组成的混合溶剂中；冷却至0℃，加入3当量的三乙基硅烷；搅拌十分钟后，缓慢滴加1.5当量的三氟化硼***，保持内温不高于20℃，滴完后搅拌反应过夜；次日TLC检测，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应；分出有机相，用饱和食盐水洗涤；干燥、旋干即得到10.5g化合物17-4，产率为92％。
化合物17-5的合成：
将含7.6g化合物17-4的无水四氢呋喃溶液(100mL)在氩气保护下冷却至-80℃；将含1.5当量叔丁基锂的环己烷溶液(15mL)滴加到该冷却液中，并在-78℃下搅拌1.5小时；将1.5当量2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-吡喃葡萄糖酮的四氢呋喃溶液(100mL)滴加入此溶液；使生成的溶液在-78℃搅拌3小时；然后加入5当量甲基磺酸的甲醇溶液(35ml)，缓慢升至室温并搅拌过夜；次日用碳酸氢钠水溶液中和反应液，旋干四氢呋喃和甲醇后，用乙酸乙酯萃取水相4次；合并有机相，用硫酸钠干燥并蒸干，得到化合物17-5粗品6.0g。粗品直接用于下一步反应。
化合物17-6的合成：
在圆底烧瓶中加入6.0g化合物17-5粗品、60mL二氯甲烷和60mL乙腈；冷却到-10℃下加入3当量的三乙基硅烷；然后缓慢加入1.5当量的三氟化硼***；-5℃下搅拌反应5小时；用饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应后，再用乙酸乙酯萃取四次；有机相经干燥后浓缩得到油状物，直接投入下一步反应。
上一步油状物溶于120mL二氯甲烷，室温加入10当量的乙酸酐、10当量的吡啶和催化量的DMAP，室温搅拌过夜。次日反应液加入水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，再用硅胶色谱柱层析纯化得到5.1g化合物17-6，两步产率为40％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.13-7.05(m,9H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),5.34(t,J＝9.5Hz,1H),5.05(t,J＝9.7Hz,1H),4.97(t,J＝9.7Hz,1H),4.60(d,J＝9.8Hz,1H),4.13(dd,J＝12.3,5.7Hz,1H),4.09-4.04(m,2H),3.94-3.84(m,2H),2.78(s,4H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),2.01(s,3H),2.00(s,3H),1.93(s,3H),1.68(s,3H).
化合物17的合成：
将4.5g化合物17-6溶解于四氢呋喃：甲醇：水等于2：3：1的溶剂(120mL)中，加入10当量的氢氧化锂，室温搅拌过夜。检测反应完毕后，反应液直接旋干，硅胶柱层析纯化得到白色固体状的2.8g目标化合物17，产率85％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.13-7.05(m,9H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),4.91(d,J＝5.2Hz,1H),4.71(d,J＝5.8Hz,1H),4.42(t,J＝5.8Hz,1H),3.94(d,J＝9.4Hz,1H),3.89(d,J＝7.7Hz,1H),3.70-3.68(m,1H),3.43(dt,J＝11.8,6.0Hz,1H),3.25(td,J＝8.6,4.5Hz,1H),3.20-3.15(s,3H),2.79(s,4H),2.25(s,3H),2.15(s,3H)；MS m/z(ESI)485.2[M+Na]+.
实施例18.化合物18的合成
合成方法参照实施例17，总产率为34％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.13(s,1H),7.11-7.08(m,6H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),6.80–6.79(m,2H),4.51-4.23(br,5H),4.01–3.84(m,5H),3.69(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H),3.43(dd,J＝11.8,5.9Hz,1H),3.30–3.10(m,4H),2.77(d,J＝2.3Hz,4H),2.15(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)；MS m/z(ESI)515.2[M+Na]+.
实施例19.体外活性实验
本发明采用高表达人类SGLT2的细胞系验证本发明化合物的抑制能力。
1、实验目的
测定本发明化合物对SGLT-2酶的抑制活性以及选择性抑制作用。
2、实验材料
(1)含盐HEPES：10mmol/l HEPES,137mmol/l NaCl,5.4mmol/l KCl,2.8mmol/lCaCl2,1.2mmol/l MgSO4，pH 7.4；
(2)无盐HEPES：10mmol/l HEPES,5.4mmol/l KCl,2.8mmol/l CaCl2,1.2mmol/lMgSO4，pH 7.4；
(3)放射性葡萄糖：14C-α-methyl-D-glucopyranoside。
3、实验方法
复苏hSGLT1和hSGLT2细胞系于96孔板中，用标准高糖培养基培养，并加四环素诱导目的基因的表达。在测定葡萄糖转运时，吸去培养基，每孔加200ul HEPES缓冲液和20umol/L的14C-α-methyl-D-glucopyranoside及抑制剂或DMSO，放在37℃培养箱中培养2个小时，吸去培养基，洗涤细胞，加闪烁液，用Tri-Carb2800闪烁仪进行相应测定。
4、数据计算
本发明根据实验中360/460nm测定荧光值的动态变化，采用GraphPad-Prism软件分析数据。
盐依赖的葡萄糖吸收的计算：用有盐条件下的每分钟阳性细胞计数减去无盐条件下的每分钟阳性细胞计数来计算。
药物抑制百分数的计算：抑制剂药效的测定是在8个不同浓度下进行，每种浓度有3个重复。抑制剂的抑制百分数是通过在有抑制剂存在条件下每分钟阳性细胞计数与DMSO存在(无抑制剂存在)的条件下每分钟阳性细胞计数的比较而得到的。
IC50的计算：通过利用XL Fit(IDBS,Guilford,U.K.)程序制定符合4参数经验模型的量-效反应曲线来计算抑制药物的IC50数值。
5、实验结果
本发明化合物1-18对两种酶的抑制活性数据如下表1所示。
表1体外活性与选择性数据
实验结果说明：本发明化合物对SGLT-2具有非常好的选择性抑制作用，化合物15对SGLT-2的抑制活性最好。表中数据还显示，在有效抑制SGLT-2活性的同时，本发明化合物对SGLT-1的活性几乎没有影响，可以预见本发明化合物开发成药后毒性较低，具有突出的用药优势。
实施例20.小鼠急性毒性实验
本实施例以化合物15为受试药物，进行小鼠急性毒性实验。本实施例初步采用经一次灌胃给药试验结果来表明最大耐受剂量。按上述剂量给药后，小鼠活动减少，30min内恢复正常。毛皮光滑，饮食、大小便正常，眼、鼻无分泌物，粘膜无充血。呼吸、心跳正常。每3日记录体重，体重增长在正常范围内。各组连续观察7日，无动物死亡。试验结束处死小鼠，及时解剖，肉眼未见心、肝、脾、肺、肾等脏器的异常改变。
1、样品
化合物15，白色粉末。
配制方法：试验前用0.5％CMC-Na配制成所需浓度。
2、试验动物及饲养
昆明种小鼠10只，雌雄各半，体重25g～30g，由南方医科大学实验动物中心提供。整个试验过程中，动物自由摄食饮水，室温22℃～25℃，相对湿度60％～70％。
3、给药方式
灌胃一次性给药。给药体积20ml/kg。
4、剂量分组
设一个最大剂量组2000mg/kg及1个溶剂对照组。
5、观察方法及指标
给药后持续观察30min，第1-4小时每小时观察一次，给受试药物后至少应观察1周，根据毒性反应的具体特点可适当延长。对每只动物均应仔细观察和详细记录各种毒性反应出现和消失的时间。给受试药物当天至少应下午观察记录一次，以后可每天一次。观察记录的内容包括皮肤、粘膜、毛色、眼睛、呼吸、循环、自主及中枢神经***行为表现等。动物死亡时间的记录要准确。给受试药物前、给受试药物后1周、动物死亡及试验结束时应称取动物的体重。所有动物包括死亡或处死的动物均应进行尸检，尸检异常的器官应作病理组织学检查。
6、结果
按上述剂量给药后，小鼠活动减少，30min内恢复正常。毛皮光滑，饮食、大小便正常，眼、鼻无分泌物，粘膜无充血。呼吸、心跳正常。每3日记录体重，体重增长在正常范围内。各组连续观察7日，无动物死亡。试验结束处死小鼠，及时解剖，肉眼未见心、肝、脾、肺、肾等脏器的异常改变。
7、结论
化合物15经一次灌胃给药试验结果表明：最大耐受剂量(MTD)>2000mg/kg。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种具有式Ⅰ所示结构的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子：
其中：
n选自：1或2；
m选自：1、2、3、4或5；
R1选自：H、卤素、C1-C5烷基、卤素取代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；
R2选自：H、卤素、C1-C5烷基、卤素取代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5烯基、C1-C5炔基、C3-C6环烷基、氰基、羟基、巯基、-SOR3、-S(O)2R3、-COR3、COOR3、NR3R4、CONR3R4；其中，R3、R4独立任选自：氢、C1-C5烷基、C3-C6环烷基；
A环或B环独立任选自：
2.根据权利要求1所述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子，其特征在于，R1选自：卤素、C1-C5烷基；及/或，
R2选自：H、卤素、C1-C5烷基、卤素取代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基。
3.根据权利要求1或2所述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子，其特征在于，所述A环或B环中的一个选自另一个选自
4.根据权利要求3所述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子，其特征在于，所述化合物具有式II所示结构：
其中：
m选自：1或2；
R1选自：氯或甲基；
R2选自：甲基、氟、甲氧基、乙氧基。
5.根据权利要求4所述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子，其特征在于，当m选自1时，所述化合物具有式III所示结构：
当m选自2时，所述化合物具有式IV或式V所示结构：
6.根据权利要求1所述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子，其特征在于，所述化合物选自：
7.一种权利要求1-6任一项所述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将中间体1用强碱拔去一个卤原子得到负离子化合物后与中间体2反应，得到化合物I-1；或者，
将中间体1’在三氯化铝的催化下与中间体2’反应，得到化合物I-1’；
(2)将化合物I-1或者化合物I-1’与还原试剂反应，还原羟基或羰基，得到化合物I-2；所述还原试剂为水合肼或者三乙基硅烷和三氟化硼***；
(3)将化合物I-2用强碱拔去卤原子得到负离子化合物后与中间体3反应，得到化合物I-3；或者
将化合物I-2在三氯化铝催化下与中间体3’反应，得到化合物I-3’；
(4)将化合物I-3或者化合物I-3’与三乙基硅烷和三氟化硼的***溶液反应，还原羟基或羰基，得到化合物I-4；
(5)将化合物I-4用强碱拔去溴原子得到负离子化合物后与中间体4反应，再与甲磺酸反应，得到化合物I-5；
(6)将化合物I-5与三乙基硅烷和三氟化硼的***溶液反应，得到所述具有式Ⅰ所示结构的C-三芳基葡萄糖苷类化合物；
反应路线如下：
8.权利要求1-6任一项所述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子在制备SGLT-2抑制剂中的应用。
9.权利要求1-6任一项所述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子作为SGLT-2抑制剂在制备防治糖尿病、肥胖症或糖尿病并发症的药物中的应用。
10.一种防治糖尿病、肥胖症或糖尿病并发症的药物组合物，其特征在于，其活性成分包含权利要求1-6任一项所述的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子。
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