CN103159808A - 一种制备天然甜味剂新的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备瑞鲍迪甙D(RD)的新工艺。RD是一种天然的甜味剂可以减少甜菊糖苷的苦味。本发明涉及一种使用现成的天然产品和无毒试剂的有效工艺方法,适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备瑞鲍迪甙D(RD)的新工艺方法。RD是一种天然甜味剂,它可以减小甜菊糖苷的苦味。本发明涉及一种使用现成的天然产品和无毒试剂的有效工艺方法,适用于工业化生产。
技术背景
甜菊糖苷是高强度甜味剂,在一些国家作为添加到一系列食品中的甜味剂已使用了一些年。在相同条件下,甜菊糖苷的水溶液的甜度是蔗糖的200-300倍。带着这一大优势,它已经受到成为低碳水化合物,低糖食物的替代品的关注。
在不同种类的甜菊糖苷中,甜菊糖(ST)和瑞鲍迪甙A(RA)是主要的甜味化合物,通常伴有少量其他的甜菊糖苷。它们与糖相比具有缓慢的释放能力以及持续时间长,并被认为是非常接近蔗糖。不幸的是,成分中含有甜菊糖(ST)和瑞鲍迪甙A(RA),其在高浓度时常会出现苦味感,从而大大限制了它们的应用。人们已经发现,增加组分中瑞鲍迪甙D(甜菊中另外的一种甜菊糖苷)的量能够大大降低其组分中含有瑞鲍迪甙A和/或是其他甜菊组成成分所带来苦味感。
RA,ST,RD的结构式如下所示。
现有技术中,RD的制备大多采用从甜叶菊中提取分离、纯化的方法。由于RD在甜叶菊中的含量极低(<0.5%),这种制备方法效率低下,很难满足日益增长的市场需求。美国专利US2010/0316782(WO2010/146463)中公开了RD的半合成方法。如方案1所示:以RA为原料,经水解,乙酰化得到乙酰化的RB,在碳酸银的作用下,再与消旋的乙酰化槐糖溴代物1反应得到充分乙酰化的RD。使用NaOMe脱乙酰化后,RD的收率为8.1%。
方案1
这个过程中的主要缺点包括以下几个问题,但不仅限于,如下所示:
1乙酰化后的RB与消旋的乙酰化槐糖溴代物1反应得酯。再经NaOMe脱乙酰化后得到RD,收率为8.1%。收率太低,不适合工业化生产。
2该路线在关键的酯化反应中需用到昂贵的Ag2CO3,从成本考虑不适合工业化大生产;
3由Ag2CO3引入的Ag2+极难除去,导致终产品RD的重金属含量超标,增加了供人类食用的食品不可接受的高水平的风险。
4该方法采用消旋乙酰化槐糖溴代物为原料,终产品RD需经制备HPLC分离,不具备操作性。
现在需要一个高效率的制备RD的合成方法,不需要使用重金属盐作为反应试剂,并且适合工业化生产。本发明涉及效率更高的RD的合成制备方法,消除了重金属做为试剂的使用。这个过程是绿色的色谱纯化,具有很好的工业化生产前景。
发明概述
在这里,本发明提供了一个合成(IV)的方法(即RD):
包括:
(a)选择性的水解化合物(VII),可得到化合物(II);
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基。
(b)化合物(I)和化合物(II)反应,可得到化合物(III)。
其中R1可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
X可以是卤素,羟基,烷硫基,亚砜基(R’S(=O)-),砜基(R’S(=O)2-),磺酸基(如:甲磺酸,对甲苯磺酸,),OC(=NH)CCl3,OPO3H,OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH=CH2,R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基,与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(IV)。
另一方面,本发明提供了一种制备化合物(III)的方法。
通过化合物(II),
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
与化合物(Ia)反应,
其中R1可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;与Br相连的异头碳可以任α或是β构型连接,但是首先α构型。
可得到一个不需要使用Ag2CO3就能制备的化合物(III)。
另一方面,本发明提供了另一种制备化合物(III)的方法。
通过化合物(II),
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
与化合物(Ib)反应,
其中R1可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;与S相连的异头碳可以任α或是β构型型连接。
可得到化合物(III)。
与此同时,本发明还提供了另一种制备化合物(III)的方法,
通过化合物(II),
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
和化合物(Id)反应,
其中R1可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;与OH相连的异头碳可以任α或是β构型型连接。
可得到化合物(III)。
附图
附图1:化合物Ia’的1H-NMR图谱。
附图2:乙酰化的RB的1H-NMR图谱。
附图3:乙酰化的RD的1H-NMR图谱。
附图4:RD的1H-NMR图谱。
发明详述
一方面,本发明提供了一个制备(IV)的方法。
包括:
(a)选择性的水解化合物(VII),可得到化合物(II)。
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
其中R2的描述与上面相同。
(b)化合物(II)和化合物(I)反应,可得到化合物(III)。
其中R1可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
X可以是卤素,羟基,烷硫基,亚砜基(R’S(=O)-),砜基(R’S(=O)2-),磺酸基(如:甲磺酸,对甲苯磺酸,),OC(=NH)CCl3,OPO3H,OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH=CH2,其中R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基,与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2的描述如上所述。
(c)脱除化合物(III)中的R1和R2的保护基可以得到化合物(IV)。
本发明中,化合物(II)和化合物(I)的反应是不需使用Ag2CO3。
本发明中,每个R1均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如:(C1-C4)烷基-C(=O)-)或是苯基。另外,每个R2均可以是独立的(C1-C4)烷酰基(比如:(C1-C4)烷基-C(=O)-)或是苯基。
本发明中,每个R1均是独立的乙酰基(CH3C(=O)-)。另外,每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(=O)-)。
本发明中,化合物(VII)的制备是由下面方法合成的:
(a)水解化合物(VIII),
得到化合物(IX)。
(b)通过保护化合物(IX)上的羟基基团来得到化合物(VII)。
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
本发明中,每个R2均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如:(C1-C4)烷基-C(=O)-)或是苯基。另外,每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(=O)-)。
另一方面,本发明提供了一种制备化合物(III)的方法。
结合化合物(II)和化合物(Ia)一起反应,可以得到化合物(III)。
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
其中R1可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;与Br相连的异头碳可以任α或是β构型连接;
合成化合物(III)中,不需要使用到Ag2CO3。
本发明中,化合物(II)与化合物(Ia)的反应是在相转移试剂和无机碱下进行,所用的有机溶剂包括但不限于DCM,DCE,TBME,THF,ACN,甲苯,或它们的组合。
本发明中,相转移试剂可以是:TBAB,TBAC,TBAI,或是TEBAC。相同的,无机碱可以是:KHCO3,K2CO3,K3PO4,或是KH2PO4。
另一方面,本发明提供了一种制备化合物(III)的方法,
通过化合物(II),
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
与化合物(Ib)反应,得到化合物(III)。
其中R1可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;与S相连的异头碳可以任α或是β构型连接。
本发明中,化合物(II)和化合物(Ib)反应需要在NIS(N-碘代丁二酰亚胺)和酸的存在下。其中酸为路易斯酸包括TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯),TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯),TfOH,BF3:Et2O,和IDCP。
另一方面,本发明提供了一种制备化合物(III)的方法,
由化合物(II),
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
和化合物(Id)反应,得到化合物(III)。
其中R1可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;与OH相连的异头碳可以任α或是β构型连接。
本发明中,化合物(II)和化合物(Id)的反应是在路易斯酸下进行的。其中,路易斯酸可以是TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯),TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯),TfOH,BF3:Et2O,和IDCP。还可以是TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯),TMSOTf,或是TfOH.
化合物(III)中的R1和R2的描述如上所述,其通过一些方式,比如水解脱掉R1和R2,能得到化合(IV),
本发明中,化合物(II),
是由化合物(VII)水解得到的产物,
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
本发明中,每个R2均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如:(C1-C4)烷基-C(=O)-)或是苯基。另外,每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(=O)-).
本发明中,化合物(VII),
是由以下合成的:
(a)选择性水解化合物(VIII),
得到化合物(IX),
(b)通过保护化合物(IX)上的羟基从而得到化合物(VII),
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基(如:乙酰基),卤素取代(C1-C4)烷酰基(如:氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,芳酰基(如:苯甲酰基),三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团(如:三甲基硅基,三乙基硅基,三异丙基硅基,二甲基异丙基硅基,二乙基异丙基硅基,二甲基丁基硅烷基,叔丁基二甲基硅基,叔丁基二苯基硅基,三苄基硅基,三-p-二甲苯基硅基,三苯基硅基,二苯基甲基硅基,二叔丁基甲基硅基,三(三甲基硅基)硅基,(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基,2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基,叔丁基氧甲基苯基硅基,叔丁氧基二苯基硅基),烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
本发明中,每个R2均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如:(C1-C4)烷基-C(=O)-)或是苯基。另外,每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(=O)-).
制备方法
在下述实例中,R1和R2的描述如上述所述。另外适合保护羟基的基团,可以在Greene和Wuts中找到,在有机合成第3版,1999年,保护基团被纳入到其中。
如方案2所示,以Ia为原料与对甲基苯硫酚反应可制得中间体Ib;Ia经NaI催化水解可制得中间体Ic;Ic与三氯乙腈缩合得中间体Id;化合物Ia(其中R1为乙酰基)是槐糖衍生物,可以由甜菊糖(ST)经文献J.A.C.S.78,4709,1957制得。
方案2
如方案3所示,化合物(III)可以由化合物(II)和化合物(Ia)在相转移试剂以及无机碱的作用下反应制得。优点是,不需要使用到一个潜在的有毒重金属Ag2CO3。相转移催化剂包括以下但不排除其他,如:TBAB,TBAC,TBAI,或TEBAC等;无机碱包括了KHCO3,K2CO3,K3PO4,或是KH2PO4。无机碱相转移催化剂包括以下但不排除其他,可为其他多种碱金属的碳酸盐、磷酸盐及其缓冲盐体系;例如:KHCO3,K2CO3,K3PO4,或是KH2PO4。
另外,化合物(II)和化合物(Ib)是在NIS和酸(如路易斯酸)的条件下,反应得到化合物(III)。路易斯算包括以下但不排除其他,如TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯),TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯),TfOH,BF3:Et2O,和IDCP。此外,化合物(III)还能由化合物(II)与化合物(I)在路易斯酸下得到,路易斯酸可以是TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯),TMSOTf,或是TfOH。
方案3
根据方案4所示,化合物(II)是由化合物(VII)选择性水解而来。
方案4
如方案5所示,通过水解化合物(VIII)(RA)来得到化合物(IX),然后通过保护化合物(IX)上的羟基来得到化合物(VII)。
方案5
根据方案6可知,通过化合物(III)脱除R1和R2后得到化合物(IV)(RD)。本发明中脱除的方式以水解来完成。反应结束后产物RD可按常规方法如萃取,洗涤,结晶,重结晶及柱层析等方法纯化得到,优选的纯化方法为重结晶。本发明中优选的重结晶溶剂为乙醇/水的混合溶剂。
方案6
缩写
ACN 乙腈
EtOAc 乙酸乙酯
DMF 二甲基甲酰胺
PE 石油醚
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
HOAc 醋酸
Ac2O 醋酐
TEA 三乙胺
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
RD 瑞鲍迪甙D
RA 瑞鲍迪甙A
ST 甜菊糖
RB 瑞鲍迪甙B
NIS N-碘代丁二酰亚胺
DBU 1,8-二氮杂双环十一-7-烯
TsOH 对甲苯磺酸
TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基硅酯
TBSOTf 三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯
TLC 薄层色谱法
Aliquat336氯化甲基三辛基铵
TBAC 氯化四正丁基铵
TBAB 溴化四正丁基铵
TBAI 碘化四正丁基铵
TEBAc 苯基三乙基氯化铵
PTC 相转移催化剂
DIC N,N′-二异丙基碳二亚胺
IDCP 三甲基吡啶高氯酸氢碘酸复合盐
本发明具体涉及实验部分中各中间体及RD的制备方法如下所述。下文所述的示例不是为了限制本发明的范围。
实验部分
实施例1
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(醋酸氧甲基)-6-((2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-醋酸氧基-6-(醋酸氧甲基)-2-溴四氢-2H-吡喃-3-氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三三乙酸(Ia’,α-醋酸溴愧糖)的制备
上述化合物可以由文献J.A.C.S.78,4709,1957.制得。
实施例2
RB的制备
将RA(15g,15.5mmol)加入到30mL 5%的KOH水溶液中,90℃反应1小时,反应液冷却至50℃,搅拌下以6M盐酸调pH至5,过滤,沉淀用水洗,减压干燥,得Example5RB(白色固体)12g。收率98%。
实施例3
将示例2所得产品(3.48g,4.3mmol)悬浮于Ac2O(6ml,63.6mol)中,加入DMAP(5mg,0.043mmol)。再缓慢加入三乙胺(2ml,12.9mmol),60℃搅拌反应2小时,反应液冷却至室温,加入20ml二氯甲烷搅拌溶解,有机层以水洗,减压回收得到粗品。向上述的粗品混合物中加入MeOH 10ml,缓慢滴加3ml 1%的HCl溶液水溶液,室温反应4个小时,以2N KOH调pH=4-5,蒸去大部分甲醇,过滤,得5.0g白色固体,收率95%。1H-NMR(CDCl3):δ4.7-5.3(10H),0.9-2.0(56H).
实施例4
乙酰化RD的制备
制备方法如下:
在40-65℃,示例3得到的混合物(1.5g,1eq),与相应的碱(Cs2CO3,或K2CO3,或K2CO3/KHCO3缓冲液,8eq),和PTC(TBAB,或TBAI,或Aliquat 336,0.5eq)在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷(7.5ml)和水(7.5ml)下反应。向上述溶液中,加入示例1得到的化合物(Ia’,2.5eq)反应1.5小时。让此反应液回流1.5小时。混合物冷却至室温,分离有机层,用适当的溶剂萃取水层。合并有机层,用食盐水洗涤,有机层以无水硫酸镁,过滤,滤液减压浓缩得到乙酰化的RD,收率25-54%。
1H-NMR(CDCl3):δ5.6(d,J=8.0,1H),3.5-5.4(m,36H),1.9-2.2(s,51H,OC(O)CH3),0.8-1.9(m,26H)
实施例5
RD的制备
方法A
室温下将化合物14(2g,1.63mmol)溶解在20ml甲醇中,搅拌下滴加甲醇钠的甲醇溶液(105mg,25%wt,0.3eq),滴完后室温反应两个小时,以1N盐酸溶液缓慢调pH至6,析出大量固体,过滤,固体以EtOH∶H2O=2∶1重结晶,得白色固体RD,收率60-75%。
1H-NMR(CD3OD):δ5.6(d,J=8.0,1H),5.3(s,1H),4.7-5.0(m,5H),3.0-4.0(m,29H),0.9-2.4(m,26H)。
方法B
室温下将示例4得到的化合物(2g,1.63mmol)溶解在20ml甲醇中,搅拌下加入K2CO3(105mg,25%wt,0.3eq),滴完后室温反应两个小时,滤去固体,滤液以1N盐酸溶液缓慢调pH至6,收集混合物,过滤,固体以EtOH∶H2O=2∶1重结晶,得白色固体RD,收率50-70%。
Claims (21)
1.一种化合物(IV)的制备方法,
包括:
(a)选择性水解化合物(VII),
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基,卤素取代(C1-C4)烷酰基,芳酰基,三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团,烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
得到化合物(II),
其中R2如上所述,
(b)化合物(II)和化合物(I)反应,
其中R1可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基,卤素取代(C1-C4)烷酰基,芳酰基,三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团,烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
X可以是卤素,羟基,烷硫基,亚砜基(R’S(=O)-),砜基(R’S(=O)2-),磺酸基,OC(=NH)CCl3,OPO3H,OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH=CH2,R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基,与X连接的异头碳其端基构型可为α或β,
得到化合物(III),
其中R1和R2的描述如上所述,
(c)脱除化合物(III)上的保护基团R1和R2,得到化合物(IV)。
2.根据权利要求1所述的方法,在步骤(b)中,化合物(II)和化合物(I)反应不需要使用Ag2CO3。
3.根据权利要求1或是2所述的方法,其中每个R1均是独立的(C1-C4)烷酰基或是苯基。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法,其中R2均是独立的(C1-C4)烷酰基或是苯基。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法,其中R1均是独立的乙酰基(CH3C(=O)-)。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法,其中R2均是独立的乙酰基(CH3C(=O)-)。
8.一种化合物(III)的制备方法
通过化合物(II),
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基,卤素取代(C1-C4)烷酰基,芳酰基,三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团,烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
和化合物(Ia)反应,
其中R1可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基,卤素取代(C1-C4)烷酰基,三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团,烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;与Br相连的异头碳可以任α或是β构型连接,但是首先选择α构型;
得到一个不需要使用Ag2CO3就能制备的化合物(III)。
9.根据权利要求8所述的方法,其中化合物(II)与化合物(Ia)的反应是在相转移催化剂和无机碱下进行,所用的有机溶剂包括DCM,DCE,TBME,THF,ACN,甲苯,或它们的组合。
10.根据权利要求9所述的方法,其中相转移催化剂是TBAB,TBAC,TBAI,或TEBAC;无机碱是KHCO3,K2CO3,K3PO4,或KH2PO4。
11.一种化合物(III)的制备方法,
通过化合物(II),
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基,卤素取代(C1-C4)烷酰基,芳酰基,三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团,烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
和化合物(Ib)反应,
其中R1可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基,卤素取代(C1-C4)烷酰基,芳酰基,三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团,烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;与S相连的异头碳可以任α或是β构型连接。
得到化合物(III)。
12.根据权利要求11所述的方法,其中化合物(II)与化合物(Ib)的反应是在NIS和酸的条件下进行的。
13.一种化合物(III)的制备方法,
通过化合物(II),
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基,卤素取代(C1-C4)烷酰基,芳酰基,三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团,烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;
和化合物(Id)反应,
其中R1可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基,卤素取代(C1-C4)烷酰基,芳酰基,三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团,烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基;与OH相连的异头碳可以任α或是β构型连接。
得到化合物(III)。
14.根据权利要求13所述的方法,其中化合物(II)和化合物(Id)的反应是在TBSOTf(三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯),TMSOTf,或TfOH条件下进行。
16.根据权利要求8-15任一所述的方法,化合物II的制备是通过选择性水解化合物(VII)得到,
其中R2可独立地选择取代苄基,p-甲氧苄基(PMB),苄氧甲基,p-甲氧苄氧甲基,(C1-C4)烷酰基,卤素取代(C1-C4)烷酰基,芳酰基,三甲基硅基乙氧基(SEM),硅基保护基团,烯丙基氧羰基(alloc,-C(O)O-CH=CH2),叔丁氧基甲基。
18.根据权利要求8-17任一所述的方法,其中R1均是独立的(C1-C4)烷酰基或是苯基。
19.根据权利要求8-18任一所述的方法,其中R2均是独立的(C1-C4)烷酰基或是苯基。
20.根据权利要求8-19任一所述的方法,其中R1均是独立的乙酰基(CH3C(=O)-)。
21.根据权利要求8-20任一所述的方法,其中R2均是独立的乙酰基(CH3C(=O)-)。
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