CN102219787B - 一种4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成方法 - Google Patents
一种4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成方法，它以3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐和甲酰胺为起始原料，在惰性气体保护下，经环合后得到产品4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶。随着温度的降低，产品逐渐从甲酰胺母液中析出，经纯化水打浆洗涤后，除去包裹或吸附在其中的无机盐、溶剂甲酰胺即得白色晶体产品。本发明采用新的生产工艺，避开了传统的产品纯化工序，节省了能耗，降低了对生产设备的要求，减少了生产成本。用本发明得到的产品质量好，收率高，产能得到扩大，有较好的经济效益和社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域，特别涉及到以3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐与甲酰胺合成4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法。
背景技术
4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶的别名叫别嘌醇或别嘌呤，它是治疗痛风的主要药物，其合成路线如下：
现有生产4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法一般反应温度在145℃～165℃，反应过程中没有惰性气体的保护，所得产品颜色一般较深，杂质含量较高，难于对产品进行精制纯化。由于在室温条件下4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶在水中的溶解度非常小，要对其进行纯化需要加入大量的水。现行工艺中对粗品4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶的纯化方式有如下两种。其一，加入粗品质量120~200倍的水，并升温将其完全溶解后加入活性炭脱色除杂，过滤，除去活性炭，然后产品从母液中结晶析出。其二，将粗品用大量的低浓度碱液溶解，再加入活性炭脱色除杂，过滤，向滤液中加入盐酸析出固体产品。
以上两种现有工艺都需要加入活性炭来脱色除杂，在过滤的操作中活性炭较难完全除尽而直接进入产品，影响产品质量。另一方面，活性炭会吸附产品，导致收率偏低，成本较高。更为突出的是，这两种工艺都需要加入大量的水，方法一还需将这些水加热至沸腾，能耗特别大，对设备的要求较高，生产周期长，特别是产能非常低，很难适应大规模生产的需要。也与国家倡导的发展节能经济、环保经济的理念不相符合。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种操作工序简化，产能大，收率较高的4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶的生产方法。
本发明的目的是通过如下步骤实现的：
a、将3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐与甲酰胺按摩尔比1:10~15加入反应釜中，用惰性气体置换3次，并使反应釜内始终维持惰性气体氛围。在惰性气体保护下，升温后，恒温搅拌反应，反应混合物先溶为澄清透明溶液而后逐渐析出白色固体，反应结束后将反应物冷却至室温；
b、停止惰性气体保护，将a中所得产物在5~10℃范围内再放置，让产品充分从甲酰胺溶液中结晶析出；
c、过滤，滤液回收套用，所得晶体粗品转入打浆釜中按质量比晶体粗品：纯化水为1:8~15加入纯化水，打浆洗涤0.5~3小时；
d、再次过滤，滤液弃去，滤饼用纯化水洗涤直至洗出液pH值≥6，烘干后即得白色的4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶产品。
上述步骤a中的反应在120~135℃下反应8~12小时。
上述步骤a中整个反应是在惰性气体的保护下进行的，惰性气体为氦气、氮气、氩气中的一种或一种以上的混合气体。
上述步骤c中对粗品的纯化是在室温条件下，通过加入纯化水打浆洗涤来实现的，不需要进行额外的脱色处理。
本发明的优点：
1. 本发明可以使反应在相对较低的温度下进行，能耗减少，副反应得到控制，所得产品颜色好、纯度高。
2. 产品的纯化方式大为简化，不需要加入活性炭脱色和除杂，减少了一道复杂的后处理工序，提高了产品收率，降低了生产成本。
3. 粗品的纯化不需加入大量的水，并加热至沸腾来重结晶纯化；也避免了加大量低浓度的碱液溶解然后再加酸来析出产品的繁琐工序，降低了对设备的要求，尤其是大大减少了能耗，节约了生产成本。具有良好的经济效益和社会效益。
具体实施方式
实施例1
向100mL三口圆底烧瓶中加入3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐15.0g，甲酰胺47g，氦气置换反应瓶内空气3次，升温至120℃，在氦气氛围下搅拌反应12小时。反应结束后，逐渐降至室温，产品结晶析出，再于5~10℃范围内放置8小时，过滤，滤液甲酰胺回收套用。固体粗品转入500mL的三口瓶中，加入230g纯化水打浆洗涤。洗毕，过滤，滤饼用纯化水洗涤至洗出液pH≥6，所得滤饼经烘干后即得4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶产品，摩尔收率90.9%，纯度99.9%（HPLC），状态为白色晶体粉末。
实施例2
向500mL三口圆底烧瓶中加入3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐75.0g，甲酰胺252g，氮气置换反应瓶内空气3次，升温至135℃，维持氮气氛围搅拌反应8小时。反应结束后，逐渐降至室温，产品结晶析出，，再于5~10℃范围内放置12小时，过滤，滤液甲酰胺回收套用。固体粗品转入2000mL的三口瓶中，加入1050g纯化水打浆洗涤。洗毕，过滤，滤饼用纯化水洗涤至洗出液pH≥6，所得滤饼经烘干后即得4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶产品，收率91.8%，纯度99.8%（HPLC），状态为白色晶体粉末。
实施例3
向200L的反应釜中加入3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐30kg，甲酰胺109kg，氦气置换反应瓶内空气3次，升温至130℃~135℃，在氦气氛围下搅拌反应11小时。反应结束后，逐渐降至室温，产品结晶析出，再于5~10℃范围内放置10小时，过滤，滤液甲酰胺回收套用。固体粗品转入1000L的打浆釜中，加入385kg纯化水打浆洗涤。洗毕，过滤，滤饼用纯化水洗涤至洗出液pH≥6，所得滤饼经烘干后即得4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶产品，摩尔收率91.5%, 纯度99.9%（HPLC），状态为白色晶体粉末。
Claims (3)
1.一种4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成方法，其特征在于按如下步骤进行：
a、将3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐与甲酰胺按摩尔比1:10~15加入反应釜中，在惰性气体保护下，升温到120~135℃，恒温搅拌反应，反应混合物先溶为澄清透明溶液而后逐渐析出白色固体，反应结束后将反应物冷却至室温；
b、停止惰性气体保护，将a中所得产物在5~10℃范围内再放置，让产品充分从甲酰胺溶液中结晶析出；
c、过滤，滤液回收套用，所得晶体粗品转入打浆釜中按质量比晶体粗品：纯化水为1:8~15加入纯化水，打浆洗涤0.5~3小时；
d、再次过滤，滤液弃去，滤饼用纯化水洗涤直至洗出液pH值≥6，烘干后即得白色的4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶产品；所述步骤a中整个反应是在惰性气体的保护下进行的，惰性气体为氦气、氮气、氩气中的一种。
2.根据权利要求1所述一种4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤a中的反应在120~135℃下反应8~12小时。
3.根据权利要求1所述一种4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤c中对粗品的纯化是在室温条件下，通过加入纯化水打浆洗涤来实现的。
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