CN103156820B - 一种阿德福韦酯片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿德福韦酯片剂及其制备方法，本发明将阿德福韦酯与其他辅料采用干粉直接压片制备成片剂，所述片剂的组分包括：阿德福韦酯，乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，上述各组分质量比分别为：(5-15)∶(20-30)∶(80-85)∶(4-8)∶(0.6-1)。优选地，所述质量比为：10∶25∶83∶6∶0.8，本发明提供的阿德福韦酯片剂具有良好的稳定性，本发明所公开的制剂工艺稳定，重现性好，能够满足制剂大生产的要求。

Description

一种阿德福韦酯片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及阿德福韦酯片剂及其制备方法，属药物制剂领域。

背景技术

阿德福韦酯是一种新的抗乙型肝炎病毒(HBV)药物，也是继拉米夫定后的另一种口服抗HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，可竞争性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA链的延长。该药已于2002年9月由美国食品与药物管理局(FDA)批准在美国上市，中国II、III期临床注册试验也于2002年12月启动。阿德福韦酯为嘌呤类衍生物，是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前体药物，为新型的开链核苷酸类广谱抗病毒药物，是目前临床上用于治疗乙型肝炎的核苷类似物。阿德福韦酯因耐药发生率低、发生耐药的时间晚、长期用药安全性好等特点，使其更适合用于长期的抗病毒治疗。而且，阿德福韦酯对因长期服用拉米夫定而产生的YMDD变异株敏感，可显著降低YMDD变异患者的血清HBV-DNA滴度和ALT水平，口服后，在体内转化为阿德福韦而发挥抗病毒作用，因此阿德福韦酯的问世使不同核苷类药物联合治疗以延长抗病毒治疗时间成为可能。总之，在当前药物所能达到的有限治疗水平下，如何实现长期、有效抗病毒治疗的策略是值得探索的问题，而阿德福韦酯是慢性乙肝长期抗病毒治疗的一个不错选择，具有广阔的应用前景。

目前阿德福韦酯片剂和胶囊剂等主要是以湿法进行制粒制成普通口服药物，该制粒方法需要加入液体先把主料及辅料做成湿软材料，然后通过干燥、压片等步骤获得成品，但成品中通常会含有较多的水分，湿度较大，产品放置稳定性不好，不耐高温、高湿及强光照射，而且制备工艺复杂，成本较大，不利于实际生产和应用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种性能良好的阿德福韦酯片剂。

本发明提供的阿福德韦酯片剂的组成成分包括：阿德福韦酯，乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，上述各组分质量比分别为：(5-15)∶(20-30)∶(80-85)∶(4-8)∶(0.6-1)。优选地，所述质量比为：10∶25∶83∶6∶0.8。片剂的主药为阿德福韦酯，其它组分为药用辅料。乳糖和微晶纤维素为填充剂剂，低取代羟丙基纤维素为崩解剂，硬质酸镁为润滑剂。

本发明上述的填充剂也可以是蔗糖、山梨醇、甘露醇、预交化淀粉中的一种或多种。

本发明上述的崩解剂也可以是羟甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、磺基丁二酸二辛酯钠中的一种或多种。

本发明上述的润滑剂也可以是十二烷基硫酸镁、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙中的一种或多种。

本发明的另一目的是提供一种制备阿德福韦酯片剂的方法，与现有的湿法制粒压片法相比，生产工艺简单，成本低，产品稳定性高。

本发明采用的技术方案：

按照阿德福韦酯片剂处方及制备工艺，分别考察两种压片方式：干法制粒压片和混合粉末直接压片。对干法制得的颗粒和混合粉末的流动性进了比较，对干法制粒压片和混合粉末直接压片制得片剂的崩解时间、硬度和脆碎度也进行了比较，结果表明无明显差别，均能符合生产要求。结合实际操作与成本核算，采用粉末直接压片。

工艺处方：

上述各组分剂量为制备1000片所需剂量。

制备工艺：

1.原辅料处理

将1000g阿德福韦酯过100目筛，将3000g乳糖、10000g微晶纤维素、1000低取代羟丙基纤维素和100硬脂酸镁分别过60目筛，得到的均匀粉末分别置洁净容器中，填好标签，保存备用。

所述的阿德福韦酯为天津药物研究院专利保护的晶型E(即第V型晶体)(专利号为02148744.9)，符合临床研究用质量标准；所述乳糖购于上海华茂乳品有限公司，符合中国药典2005年版质量标准；所述微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬质酸镁都购于淮南山河药用辅料有限公司，符合中国药典2005年版质量标准。

2.处方复核及投料量计算

按处方中主药和各辅料的用量比例，根据计划生产的数量计算主药和各辅料的用量。阿德福韦酯，乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁的质量比为10∶25∶83∶6∶0.8。按20000片投料，计算得阿德福韦酯质量为200.0g，乳糖质量为500.0g，微晶纤维素质量为1660.0g，低取代丙基纤维素质量为120.0g，硬脂酸镁为16.0g。

3.称量

按照20000片投料则称取阿德福韦酯、乳糖、微晶纤维素、低取代丙基纤维素和硬质酸镁分别为200.0g、500.0g、1660.0g、120.0g和16.0g，将称取的原辅料分别放置并复核。

4.混合

将已称好的阿德福韦酯(200.0g)、乳糖(500.0g)、微晶纤维素(1660.0g)、低取代羟丙基纤维素(120.0g)以等量递加的方式混合，分4～5次，每次3min，使其充分混合均匀。然后再将16.0g硬脂酸镁加入混合粉末，再混合10min使其混合均匀，即得制备片剂中间体。用合适容器盛装，称量，贴上物料卡，填写《请验单》进入中间站待检。

5.混匀物料质量控制

5.1主药含量测定

精确称取2.5g(精确至0.001g)混合物料，研细，置于100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5ml至50ml量瓶再用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，配制成待测液。用紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在258nm的波长处测定吸光度，对照紫外-可见分光广度法测定阿德福韦酯的标准曲线计算物料中阿德福韦酯的含量。要求主药含量在7.2％～8.8％之间。

5.2水分测定

精确称取混合物料5g(精确至0.001g)，置于已干燥、冷却并称至恒重的有盖称量瓶中，移入95～105℃常压烘箱中，开盖2～4小时后取出，加盖置干燥内冷却0.5小时后称重。再烘1小时左右，又冷却0.5小时后称重。重复此操作，直至前后两次质量差不超过2mg即算恒重。则水分含量％＝(m₁-m₂)/m₁×100％

其中：m₁为混合物料初始质量；m₂为物料干燥恒重后的质量。要求水分含量不高于0.2％。

6.压片

将中间体(混合物料)加入到压片机中用直径7.0mm浅凹冲头压片，压力控制在4.0～6.0Kg，平均片重124.8mg，含阿德福韦酯10.0mg。

7.成品检验，具体包括：检测成品药物的外观光洁度和色泽均匀度；检测成品药物的硬度和耐磨性；检测成品药物的溶出度、释放度、含量均匀度、微生物限度；检测成品药物片剂之间的重量差异度。测定的方法参照《中国药典》2005版第二部附录的相关测定方法。

8.包装。采用药用高密度聚乙烯塑料瓶，铝塑膜封口，内加硅胶干燥剂包装，7片/瓶，14片/瓶或28片/瓶。

9.入库。

本发明重点考察了以下关键问题：

1.片剂组分干法制得的颗粒粒和片剂组分的混合粉末的流动性比较，干法制粒压片和混合粉末直接压片制得片剂的的崩解时间、硬度和脆碎度比较。结果表明无明显差别，均能符合生产要求。

2.粉末直接压片法制的片剂的性能评价，包括性状、硬度、脆碎度、溶出度、含量均匀度、有关物质及含量等项指标。

3.为进一步确定处方及工艺的稳定性，将制备的样品分别放置在高温、强光照射、高湿条件下，进行影响因素试验。

取本品适量平铺置于40℃的恒温箱中放置10天，此期间第0、5、10天取样品测定，与0天比较。

取本品适量置于光橱中在4000Lx±500Lx下，光照10天，此期间第0、5、10天取样测定，与0天比较。

取本品适量平铺置于25℃±2℃、RH75％±5％的条件下放置10天，此期间第0、5、10天取样品测定，与0天比较。

结果表明：本品在强光条件基本稳定，在高温和高湿条件下有关物质有所增加，为确保本品稳定保存，采用药用高密度聚乙烯塑料瓶，铝塑膜封口，内加硅胶干燥剂包装。

本发明所述的片剂及其制备工艺具备以下有益效果：

1、本发明的药物组合物中采用低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，使在制备本发明的药物组合物片剂时具有更好的流动性，以及在制备成型后使成品具有较短的崩解时间(4-5min)。

2、本发明所述的药物崩解迅速，使机体吸收快，能提高药物的生物利用度和血药浓度，提高抗乙肝病毒的作用。

3、本发明采用粉末直接压片工艺较传统的湿法制粒压片，所得的药物产品具在高温、高湿、强光照射条件下具有更高的稳定性。

附图说明

图1.混合粉末直接压片法制备阿德福韦酯片剂工艺流程图

具体实施方式

以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。

实施示例1干法制粒法制备阿德福韦酯片剂

1工艺处方

上述各组分剂量为制备1000片所需剂量。

以上用量仅是按照比例示例性的，本领域技术人员在实际操作时可根据制备药品的量按上述比例放大或缩小各成分的用量。

2制备工艺

2.1原辅料处理

将1000g阿德福韦酯过100目筛，将3000g乳糖、10000g微晶纤维素、1000低取代羟丙基纤维素和100硬脂酸镁分别过60目筛，得到的均匀粉末分别置洁净容器中，填好标签，保存备用。

所述的阿德福韦酯为天津药物研究院专利保护的晶型E(即第V型晶体)(公开号为CN1435420)，符合临床研究用质量标准；所述乳糖来自上海华茂乳品有限公司，符合中国药典2005年版质量标准；所述微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬质酸镁都来自淮南山河药用辅料有限公司，符合中国药典2005年版质量标准。

2.2处方复核及投料量计算

按处方中主药和各辅料的用量比例，根据计划生产的数量计算主药和各辅料的用量。阿德福韦酯，乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁的质量比为10∶25∶83∶6∶0.8。按20000片投料，计算得阿德福韦酯质量为200.0g，乳糖质量为500.0g，微晶纤维素质量为1660.0g，低取代丙基纤维素质量为120.0g，硬脂酸镁为16.0g。

2.3称量

按照20000片投料则称取阿德福韦酯、乳糖、微晶纤维素、低取代丙基纤维素和硬质酸镁分别为200.0g、500.0g、1660.0g、120.0g和16.0g，将称取的原辅料分别放置并复核。

2.4混合

将已称好的阿德福韦酯(200.0g)、乳糖(500.0g)、微晶纤维素(1660.0g)、低取代羟丙基纤维素(120.0g)以等量递加的方式混合，分4～5次，每次3min，使其充分混合均匀。然后再将16.0g硬脂酸镁加入混合粉末，再混合10min使其混合均匀，即得制备片剂中间体。用合适容器盛装，称量，贴上物料卡，填写《请验单》进入中间站待检。

2.5混匀物料质量控制

2.5.1主药含量测定

精确称取2.5g(精确至0.001g)混合物料，研细，置于100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5ml至50ml量瓶再用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，配制成待测液。用紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在258nm的波长处测定吸光度，对照紫外-可见分光广度法测定阿德福韦酯的标准曲线计算物料中阿德福韦酯的含量。要求主药含量在7.2％～8.8％之间。

2.5.2水分测定

精确称取混合物料5g(精确至0.001g)，置于已干燥、冷却并称至恒重的有盖称量瓶中，移入95～105℃常压烘箱中，开盖2～4小时后取出，加盖置干燥内冷却0.5小时后称重。再烘1小时左右，又冷却0.5小时后称重。重复此操作，直至前后两次质量差不超过2mg即算恒重。则水分含量％＝(m₁-m₂)/m₁×100％

其中：m1为混合物料初始质量；m2为物料干燥恒重后的质量。要求水分含量不高于0.2％。

2.6干法制粒

用干法制粒机制备阿德福韦酯颗粒。调节液轧轮压力为3.0MPa，转速为18r/min，，将混合物料以200g/min的速度加入到干法制粒机中压成胚片，经破碎机构破碎成小颗粒后，过24目筛网整粒，备用。

2.7压片

将干法制备的阿德福韦酯药品颗粒加入到压片机中用直径7.0mm浅凹冲头压片，压力控制在4.0～6.0Kg，平均片重124.8mg，含阿德福韦酯10.0mg。

2.8成品检验，具体包括：检测成品药物的外观光洁度和色泽均匀度；检测成品药物的硬度和耐磨性；检测成品药物的溶出度、释放度、含量均匀度、微生物限度；检测成品药物片剂之间的重量差异度。测定的方法参照《中国药典》2005版第二部附录的相关测定方法。

2.9包装。采用药用高密度聚乙烯塑料瓶，铝塑膜封口，内加硅胶干燥剂包装，7片/瓶，14片/瓶或28片/瓶。

2.10入库。

实施示例2混合粉末直接压片法制备阿德福韦酯片剂

1工艺处方：

上述各组分剂量为制备1000片所需剂量。

2制备工艺：

2.1原辅料处理

将1000g阿德福韦酯过100目筛，将3000g乳糖、10000g微晶纤维素、1000低取代羟丙基纤维素和100硬脂酸镁分别过60目筛，得到的均匀粉末分别置洁净容器中，填好标签，保存备用。

所述的阿德福韦酯为天津药物研究院专利保护的晶型E(即第V型晶体)(公开号为CN1435420)，符合临床研究用质量标准；所述乳糖来自上海华茂乳品有限公司，符合中国药典2005年版质量标准；所述微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬质酸镁都来自淮南山河药用辅料有限公司，符合中国药典2005年版质量标准。

2.2处方复核及投料量计算

按处方中主药和各辅料的用量比例，根据计划生产的数量计算主药和各辅料的用量。阿德福韦酯，乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁的质量比为10∶25∶83∶6∶0.8。按20000片投料，计算得阿德福韦酯质量为200.0g，乳糖质量为500.0g，微晶纤维素质量为1660.0g，低取代丙基纤维素质量为120.0g，硬脂酸镁为16.0g。

2.3称量

按照20000片投料则称取阿德福韦酯、乳糖、微晶纤维素、低取代丙基纤维素和硬质酸镁分别为200.0g、500.0g、1660.0g、120.0g和16.0g，将称取的原辅料分别放置并复核。

2.4混合

将已称好的阿德福韦酯(200.0g)、乳糖(500.0g)、微晶纤维素(1660.0g)、低取代羟丙基纤维素(120.0g)以等量递加的方式混合，分4～5次，每次3min，使其充分混合均匀。然后再将16.0g硬脂酸镁加入混合粉末，再混合10min使其混合均匀，即得制备片剂中间体。用合适容器盛装，称量，贴上物料卡，填写《请验单》进入中间站待检。

2.5混匀物料质量控制

2.5.1主药含量测定

精确称取2.5g(精确至0.001g)混合物料，研细，置于100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5ml至50ml量瓶再用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，配制成待测液。用紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在258nm的波长处测定吸光度，对照紫外-可见分光广度法测定阿德福韦酯的标准曲线计算物料中阿德福韦酯的含量。要求主药含量在7.2％～8.8％之间。

2.5.2水分测定

精确称取混合物料5g(精确至0.001g)，置于已干燥、冷却并称至恒重的有盖称量瓶中，移入95～105℃常压烘箱中，开盖2～4小时后取出，加盖置干燥内冷却0.5小时后称重。再烘1小时左右，又冷却0.5小时后称重。重复此操作，直至前后两次质量差不超过2mg即算恒重。则水分含量％＝(m₁-m₂)/m₁×100％

其中：m₁为混合物料初始质量；m₂为物料干燥恒重后的质量。要求水分含量不高于0.2％。

2.6压片

将中间体(混合物料)加入到压片机中用直径7.0mm浅凹冲头压片，压力控制在4.0～6.0Kg，平均片重124.8mg，含阿德福韦酯10.0mg。

2.7成品检验，具体包括：检测成品药物的外观光洁度和色泽均匀度；检测成品药物的硬度和耐磨性；检测成品药物的溶出度、释放度、含量均匀度、微生物限度；检测成品药物片剂之间的重量差异度。测定的方法参照《中国药典》2005版第二部附录的相关测定方法。

2.8包装。采用药用高密度聚乙烯塑料瓶，铝塑膜封口，内加硅胶干燥剂包装，7片/瓶，14片/瓶或28片/瓶。

2.9入库。

实施示例3干法制粒压片与粉末直接压片所得片剂性能比较

对干法制得的颗粒和混合粉末的流动性以及干法制粒压片和混合粉末直接压片制得片剂的崩解时间、硬度和脆碎度进行了比较。

粉体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角表示粉末的流动性。则所述的流动性的比较就由粉末休止角来表示；测定方法：

取底盘直径7cm的培养皿，将2只玻璃漏斗相互交错重叠固定在铁架台上，下漏斗出口与底盘距离约5cm。物料从上部漏斗缓慢加入，使物料经漏斗缓冲堆积在底盘上形成锥体，直至得到最高的锥体为止。测定锥体的高度H(单位以cm计)，按公式θ＝arctan(H/3.5)计算休止角。

所述的崩解时间按《中国药典》2005版二部附录X A测定；

所述的碎脆度按《中国药典》2005版二部附录X G测定。

测定结果见表1。

表1制片方式对制剂性能的影响结果

由上述试验结果可知，干法制得的颗粒和混合粉末的流动性无明显差别，本品干法制粒压片与粉末直接压片制的的片剂在崩解时间、硬度和脆碎度各项结果也均无明显差别，均能符合生产要求。结合实际操作与成本核算，采用粉末直接压片工艺条件。

实施示例4粉末直接压片制得片剂的基本性能评价

按照上述确定的粉末直接压片工艺条件，制备一批样品1500片(批号：040801)，按照化学药物制剂研究技术指导原则的相关要求，对本品性状、硬度、脆碎度、溶出度、含量均匀度、有关物质及含量等项指标进行测定和评价，测定的方法参照《中国药典》2005版第二部附录的相关测定方法。

测定结果见表2。

表2自制040801批片基本性能评价结果

由测定结果可知，采用粉末直接压片工艺条件制备的040801批样品，各项检测结果均符合要求。

实施示例5粉末直接压片制得片剂的稳定性评价

为进一步确定处方及工艺的稳定性，将制备的样品(批号：040801)，分别放置在高温、强光照射、高湿条件下，进行影响因素试验。对样品的相关项目进行考察。

1.高温试验

取本品适量平铺置于60℃的恒温箱中放置10天后单一杂质为1.10％、未知杂质为0.03％，因此，将温度降低至40℃的恒温箱中放置10天，此期间第0、5、10天取样品测定，与0天比较。

测定结果见表3。

表3阿德福韦酯片高温(40℃)考察结果

结果表明，本品在40℃条件下的外观性状、含量、溶出度、高温失重无明显变化，有关物质略有增加；晶型含量稳定。

2.强光照射试验

取本品适量置于光橱中在4000Lx±500Lx下，光照10天，此期间第0、5、10天取样测定，与0天比较。

测定结果见表4。

表4阿德福韦酯片强光(4000±500LX)考察结果

结果表明，本品在强光(4000±500LX)条件下的外观性状、含量、溶出度、有关物质无明显变化；晶型含量稳定。

3.高湿实验

取本品适量平铺置于25℃±2℃、RH92.5％±5％的条件放置5天后吸湿增重为5.13％，因此，改变条件置于室温25℃±2℃、RH75％±5％的条件下放置10天，此期间第0、5、10天取样品测定，与0天比较。

测定结果见表5。

表5阿德福韦酯片高湿(RH75％±5％)考察结果

结果表明，本品在高湿(RH75％±5％)条件下的外观性状、溶出度、含量无明显变化，有关物质有所增加，高湿增重增加，提示本品要防潮保存；晶型含量稳定。

影响因素试验结果表明，本品在强光条件基本稳定，在高温和高湿条件下有关物质有所增加，为确保本品稳定保存，应采用药用高密度聚乙烯塑料瓶，铝塑膜封口，内加硅胶干燥剂包装。

实施示例6粉末直接压片工艺验证

根据确定的处方工艺，进行工艺验证试验，放大三批样品(批号040901、040902、040903)，结果见表6和表7。

表6工艺验证试验结果

表7工艺验证试验检测结果

工艺验证试验结果表明：采用上述处方及工艺制备阿德福韦酯片，工艺稳定，重现性好，收率合理，各项检测均符合规定，能够满足制剂大生产的要求。

Claims (7)

1.一种阿德福韦酯片剂，所述片剂的组分包括：阿德福韦酯，乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，上述各组分质量比分别为：5-15∶20-30∶80-85∶4-8∶0.6-1；所述片剂采用干法制粒法或混合粉末直接压片法制备得到。

2.根据权利要求1的阿德福韦酯片剂，所述组分阿德福韦酯，乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁的质量比为：10∶25∶83∶6∶0.8。

3.权利要求1或2中任意一项所述的阿德福韦酯片剂，其特征在于，所述的片剂还包括：蔗糖、山梨醇、甘露醇、预交化淀粉中的一种或多种。

4.权利要求1或2中任意一项所述的阿德福韦酯片剂，其特征在于，所述的片剂还包括：羟甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、磺基丁二酸二辛酯钠中的一种或多种。

5.权利要求1或2中任意一项所述的阿德福韦酯片剂，其特征在于，所述的片剂还包括：十二烷基硫酸镁、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙中的一种或多种。

6.权利要求1-5中任意一项所述的阿德福韦酯片剂的制备方法，其特征在于：包括原辅料处理、处方复核及投料量计算、称量、混合、混匀物料质量控制、压片、成品检验、包装、入库步骤；所述步骤具体包括：

(1)原辅料处理

将1000g阿德福韦酯过100目筛，将3000g乳糖、10000g微晶纤维素、1000g低取代羟丙基纤维素和100g硬脂酸镁分别过60目筛，得到的均匀粉末分别置洁净容器中，填好标签，保存备用；

(2)处方复核及投料量计算

按处方中主药和各辅料的用量比例，根据计划生产的数量计算主药和各辅料的用量；阿德福韦酯，乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁的质量比为10∶25∶83∶6∶0.8；按20000片投料，计算得阿德福韦酯质量为200.0g，乳糖质量为500.0g，微晶纤维素质量为1660.0g，低取代丙基纤维素质量为120.0g，硬脂酸镁为16.0g；

(3)称量

按照20000片投料则称取阿德福韦酯、乳糖、微晶纤维素、低取代丙基纤维素和硬质酸镁分别为200.0g、500.0g、1660.0g、120.0g和16.0g，将称取的原辅料分别放置并复核；

(4)混合

将已称好的阿德福韦酯200.0g、乳糖500.0g、微晶纤维素1660.0g、低取代羟丙基纤维素120.0g以等量递加的方式混合，分4～5次，每次3min，使其充分混合均匀；然后再将16.0g硬脂酸镁加入混合粉末，再混合10min使其混合均匀，即得制备片剂中间体；用合适容器盛装，称量，贴上物料卡，填写《请验单》进入中间站待检；

(5)混匀物料质量控制

①主药含量测定

精确称取混合物料2.5g，精确至0.001g，研细，置于100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5ml至50ml量瓶再用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，配制成待测液；用紫外-可见分光光度法，在258nm的波长处测定吸光度，对照紫外-可见分光光度法测定阿德福韦酯的标准曲线计算物料中阿德福韦酯的含量；要求主药含量在7.2％～8.8％之间；

②水分测定

精确称取混合物料5g，精确至0.001g，置于已干燥、冷却并称至恒重的有盖称量瓶中，移入95～105℃常压烘箱中，开盖2～4小时后取出，加盖置干燥内冷却0.5小时后称重；再烘1小时左右，又冷却0.5小时后称重；重复此操作，直至前后两次质量差不超过2mg即算恒重；则水分含量％＝(m₁-m₂)/m₁×100％

其中：m₁为混合物料初始质量；m₂为物料干燥恒重后的质量；要求水分含量不高于0.2％；

(6)压片

将中间体，即混合物料加入到压片机中用直径7.0mm浅凹冲头压片，压力控制在4.0～6.0Kg，平均片重124.8mg，含阿德福韦酯10.0mg；

(7)成品检验；

(8)包装，采用药用高密度聚乙烯塑料瓶，铝塑膜封口，内加硅胶干燥剂包装，7片/瓶，14片/瓶或28片/瓶；

(9)入库。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(7)具体包括：检测成品药物的外观光洁度和色泽均匀度；检测成品药物的硬度和耐磨性；检测成品药物的溶出度、释放度、含量均匀度、微生物限度；检测成品药物片剂之间的重量差异度。