CN114224858A - 一种阿德福韦酯片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿德福韦酯片剂及其制备方法。所述的阿德福韦酯片剂的组成为：5‑10质量份阿德福韦酯、75‑90质量份乳糖、3‑10质量份预胶化淀粉、0.1‑0.5质量份崩解剂、0.5‑2质量份润滑剂和1‑3质量份助流剂。本发明采用粉末直接压片工艺制备阿德福韦酯片剂，无需加入湿粘合剂，避免了在片剂制备过程中引入水分，从而降低产品质量风险，相较于湿法制粒工艺不仅产品稳定性更高，而且粉末直接压片工艺简单，有利于降低其生产成本。

Description

一种阿德福韦酯片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿德福韦酯片剂及其制备方法。
背景技术
阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶(逆转录酶)；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。该品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
阿德福韦酯片在国内有原研厂家上市销售，为葛兰素史克(天津)有限公司生产的的贺维力。根据调研，原研厂家采用的生产工艺为湿法制粒工艺。目前市场上常见的阿德福韦酯片剂也多为湿法制粒工艺。阿德福韦酯对水分较敏感，生产及贮藏过程中的水分对片剂的质量稳定性均有较大影响。研究发现，采用湿法制粒工艺生产的产品存在稳定性方面的问题，从药品风险控制的角度来说适宜开发更低风险的制备工艺。另一方面，湿法制粒工艺流程复杂，增加了制剂生产企业的生产成本。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种阿德福韦酯片剂及其制备方法。
所述的阿德福韦酯片剂的组成为：5-10质量份阿德福韦酯、75-90质量份乳糖、3-10质量份预胶化淀粉、0.1-0.5质量份崩解剂、0.5-2质量份润滑剂和1-3质量份助流剂。
所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠。
所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述助流剂为滑石粉。
所述阿德福韦酯的粒径范围为D90≤150μm。
所述的阿德福韦酯片剂的制备方法为：将阿德福韦酯、10-50wt％的乳糖、预胶化淀粉、崩解剂、助流剂、剩余的乳糖依次加入混合机中混合均匀；然后过干整粒机；再转移至混合机中混合均匀；继续加入润滑剂混合均匀；最后加入压片机中压片。
本发明采用粉末直接压片工艺制备阿德福韦酯片剂，无需加入湿粘合剂，避免了在片剂制备过程中引入水分，从而降低产品质量风险，相较于湿法制粒工艺不仅产品稳定性更高，而且粉末直接压片工艺简单，有利于降低其生产成本。
具体实施方式
实施例1：
处方(质量百分比)：阿德福韦酯6.67％(D90≤149.5μm)、乳糖80％、预胶化淀粉10％、交联羧甲纤维素钠0.3％、滑石粉2％、硬脂酸镁1％。
制备方法为：(1)将阿德福韦酯、50％乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、剩余乳糖依次加入混合机中混合均匀；(2)将上述混粉过干整粒机；(3)将上述混粉转移至混合机中混合均匀；(4)向上述混粉中加入硬脂酸镁混合均匀；(5)将上述混合均匀的混粉加入压片机中压片即得。
实施例2：
处方：阿德福韦酯6.67％(D90≤149.5μm)、乳糖85％、预胶化淀粉5％、交联羧甲纤维素钠0.3％、滑石粉2％、硬脂酸镁1％。
制备方法为：(1)将阿德福韦酯、约50％乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、剩余乳糖在混合机中混合均匀；(2)将上述混粉过干整粒机；(3)将上述混粉转移至混合机中混合均匀；(4)向上述混粉中加入硬脂酸镁混合均匀；(5)将上述混合均匀的混粉加入压片机中压片即得。
对比例1：
处方：阿德福韦酯6.67％(D90≤149.5μm)、乳糖80％、预胶化淀粉10％、交联羧甲纤维素钠0.3％、滑石粉2％、硬脂酸镁1％。
制备方法为：(1)将全部阿德福韦酯、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、滑石粉在混合机中混合均匀；(2)混合均匀后加入硬脂酸镁继续混合均匀；(3)将上述混合均匀的混粉在压片机上压片即得。
对比例2：
处方：阿德福韦酯6.67％(D90≤384.6μm)、乳糖80％、预胶化淀粉10％、交联羧甲纤维素钠0.3％、滑石粉2％、硬脂酸镁1％。
制备方法为：(1)将阿德福韦酯、50％乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、剩余乳糖依次加入混合机中混合均匀；(2)将上述混粉过干整粒机；(3)将上述混粉转移至混合机中混合均匀；(4)向上述混粉中加入硬脂酸镁混合均匀；(5)将上述混合均匀的混粉加入压片机中压片即得。
对比例3：
处方：阿德福韦酯6.67％(D90≤149.5μm)、乳糖80％、预胶化淀粉4.3％、交联羧甲纤维素钠6％、滑石粉2％、硬脂酸镁1％、纯化水(用于制粒的润湿剂，干燥后去除)。
制备方法为：(1)将阿德福韦酯、50％乳糖、预胶化淀粉、50％交联羧甲纤维素钠、剩余乳糖依次加入混合机中混合均匀；(2)加纯化水制粒后干燥，并将干燥后的颗粒过干整粒机；(3)将将上述颗粒转移至混合机，加入剩余交联羧甲纤维素钠、滑石粉混合均匀；(4)向上述混粉中加入硬脂酸镁混合均匀；(5)将上述混合均匀的混粉加入压片机中压片即得。
将实施例1、对比例1所得的混粉进行混合均匀度检测，结果发现，两种混合方式均可以达到混合均匀的目的，但采用实施例1混合方式，所得的混合均匀度偏差(RSD)更小，优于对比例1混合方式。混合均匀度数据见下表。
Figure BDA0003443494290000031
将实施例1、对比例2采用不同粒径的阿德福韦酯原料制得的片剂进行溶出曲线检测，结果发现，D90≤149.5μm原料制得的片剂溶出曲线优于D90≤384.6μm原料制得的片剂，与参比制剂溶出相似。对比例2采用未经微粉化处理的大粒径原料制得的片剂溶出明显减慢，15分钟溶出小于85％，与参比制剂不相似。所以为保证原料快速溶出，达到与参比制剂相似，优选粒径范围D90≤149.5μm的原料，必要时需微粉化处理。两种粒径原料制得片剂的溶出数据见下表。
Figure BDA0003443494290000041
将实施例1、实施例2采用不同填充剂用量制得的片剂进行溶出曲线检测，结果发现，实施例1、实施例2所得片剂15分钟溶出均大于85％，与参比制剂溶出相似。实施例1、实施例2溶出数据见下表。
Figure BDA0003443494290000042
将实施例1、对比例3采用不同工艺制得的片剂进行溶出曲线检测，结果发现，在随后进行的加速40℃条件下的稳定性考察数据显示，对比例3所采用的湿法制粒工艺所得片剂，有关物质上升趋势显著高于实施例1。提示阿德福韦酯片采用粉末直压工艺所得的片剂在稳定性方面优于湿法制粒工艺所得片剂。实施例1、对比例3溶出数据及加速40℃稳定性考察有关物质数据见下表。
Figure BDA0003443494290000051
Figure BDA0003443494290000061

Claims (6)

1.一种阿德福韦酯片剂，其特征在于，所述片剂的组成为：5-10质量份阿德福韦酯、75-90质量份乳糖、3-10质量份预胶化淀粉、0.1-0.5质量份崩解剂、0.5-2质量份润滑剂和1-3质量份助流剂。
2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯片剂，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠。
3.根据权利要求1所述的阿德福韦酯片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
4.根据权利要求1所述的阿德福韦酯片剂，其特征在于，所述助流剂为滑石粉。
5.根据权利要求1所述的阿德福韦酯片剂，其特征在于，所述阿德福韦酯的粒径范围为D90≤150μm。
6.根据权利要求1所述的阿德福韦酯片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体操作为：将阿德福韦酯、10-50wt％的乳糖、预胶化淀粉、崩解剂、助流剂、剩余的乳糖依次加入混合机中混合均匀；然后过干整粒机；再转移至混合机中混合均匀；继续加入润滑剂混合均匀；最后加入压片机中压片。
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周弢: "阿德福韦脂片的制剂处方及制备工艺", 《贵阳中医学院学报》 *

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