CN100411612C

CN100411612C - 可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂及其制备方法

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Publication number: CN100411612C
Application number: CNB2006100481882A
Authority: CN
Inventors: 郭卫芹; 张�育; 李国聪; 魏树辉
Original assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Priority date: 2006-08-25
Filing date: 2006-08-25
Publication date: 2008-08-20
Anticipated expiration: 2026-08-25
Also published as: CN1911209A

Abstract

一种可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，属医药技术领域，用于解决阿托伐他汀钙片剂崩解延迟、溶出缓慢的问题。所述片剂由阿托伐他汀钙和载体组成，各组份按重量百分比计配比如下：阿托伐他汀钙5-25%，载体主要由崩解剂45-55%，矫味剂1-5%，填充剂25-50%，润滑剂1-3%组成。本发明通过大量实验，对崩解剂的选择、用法和用量进行了探索，确定崩解剂品种和内、外加的比例，使效果得到优化。由检测结果可知，其崩解度、溶出度都得到了显著的提高或改善，具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特点。

Description

可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及制备方法，尤其是可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

阿托伐他汀(Atorvastatin Calcium)是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的一种选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶为一限速酶，该酶将3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸(包含胆固醇在内的固醇的前体)。甘油三酯和胆固醇在肝脏内合并成极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)并释放到血浆中以进一步输送周围组织。低密度脂蛋白胆固醇(LDL)由极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)形成并主要通过高亲和力的低密度脂蛋白胆固醇(LDL)受体分解代谢。

阿托伐他汀通过抑制肝脏内的HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白胆固醇(LDL)受体以增强LDL的摄取和代谢。

阿托伐他汀能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、LDL-C和载脂蛋白B(ApoB)，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A₁(ApoA₁)的水平。

阿托伐他汀钙临床使用疗效确切、效果显著，但由于阿托伐他汀钙具有味苦，在水中极微溶解，它对热、潮湿、低PH环境和光都高度敏感，特别是在酸环境下，阿托伐他汀钙会降解成相应的内酯，其普通片剂存在着崩解延迟、溶出缓慢等问题，直接影响着它的临床药效。此外，在临床实践中，阿托伐他汀钙起始剂量为一日10mg(一粒)，以后随着治疗时间的推移，用药剂量范围为10-60mg(1-6粒)，如此大剂量的口服，也给小孩、老人或吞咽困难的患者带来了不便。

发明内容

本发明用于克服已有技术的缺陷而提供一种崩解迅速、溶出度高、易于口服的阿托伐他汀钙片剂及制备方法。

本发明所称问题是这样解决的：

一种可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂，由主药阿托伐他汀钙和药物载体制成，其特别之处是：所述药物载体主要由崩解剂、矫味剂、润滑剂、填充剂组成，主药和药物载体按重量百分比计配比如下：阿托伐他汀钙5-25％，崩解剂28-55％，矫味剂1-5％，填充剂25-50％，润滑剂1-5％。

上述可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂，所述崩解剂为微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和交联聚乙烯吡咯烷酮三种组份联用，其中，十二烷基硫酸钠为外加崩解剂；微晶纤维素为内、外加崩解剂，内、外加的重量比例为2∶1；交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)为内、外加崩解剂，内外加的重量比例为3∶1。

上述可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂，所述矫味剂选自甜橙粉末香精、阿司帕坦、甜蜜素、甘草甜素、甜菊甙、糖精中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种；填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、糖粉、淀粉、甘露醇中的一种或几种。

上述可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂，所述矫味剂选自甜橙粉末香精；润滑剂选自滑石粉；填充剂选自预胶化淀粉。

上述可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂的制备方法，它按如下步骤进行：

a.按上述配比称取阿托伐他汀钙、填充剂、矫味剂，将三者混合均匀后，粉碎过100目筛；

b.按上述配比称取内加崩解剂，与a步骤中三者共同放入混合机混匀；

c.加入粘合剂适量，搅拌5～10分钟，用32目筛制粒，40℃±5℃通风干燥，干颗粒过24目筛整粒；

d.加入外加崩解剂、润滑剂与干颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检验合格后双铝包装并装盒。

上述可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂的制备方法中，所述粘合剂选自5％的聚乙烯吡咯烷酮，即5％的PVP水溶液。所述粘合剂适量是指足以使步骤b中所获得的物料润湿并能制粒的量。

本发明针对普通阿托伐他汀钙崩解延迟、溶出缓慢、口感苦涩等问题进行了改进，通过大量的实验，对崩解剂的选择、用法和用量进行了探索，确定PVPP内、外加的比例为3∶1，微晶纤维素内、外加的比例为2∶1时分散均匀的时间最短；若再外加少量十二烷基硫酸钠将使效果得到进一步优化。由检测结果可知，本发明片剂的崩解度、溶出度都得到了显著的提高或改善，与普通片剂相比，具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反应少、服用方便等特点。可以吞服，咀嚼含吮，或在水中分散后与果汁、牛奶并服。本发明不仅降低了生产成本，而且解决了阿托伐他汀钙药物在临床应用和制药实践中所出现的问题。

具体实施方式

本发明为解决普通阿托伐他汀钙崩解延迟、溶出缓慢的问题做了大量的实验，对崩解剂的选择、用法和用量进行了探索，发现单独采用微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、十二烷基硫酸钠作崩解剂，片剂的分散均匀性都不能满足要求。PVPP与微晶纤维素合用时分散均匀性有明显改善。当PVPP采用内、外加，微晶纤维素采用内、外加时，效果进一步明显改善。在此基础上，对PVPP内、外加的比例和微晶纤维素内、外加的比例进行了更深一步的研究，发现PVPP内、外加的比例为3∶1，微晶纤维素内、外加的比例为2∶1时分散均匀性时间最短；再外加少量十二烷基硫酸钠使本发明得到优化。

以下通过五批样品(批号分别为060301、060302、060303、060304、060305)的体外累积溶出度的测定，与市售阿托伐他汀钙片进行比较，可说明本发明效果的优越性。

溶出度测定方法如下：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以水900ml水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20、30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取阿托伐他汀钙对照品适量(约相当于阿托伐他汀25mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在241nm的波长处分别测定吸收度，以二者吸收度的比值计算出每片的溶出量。

各批中试样品及市售样品个时间点的平均溶出度以上法进行检查，结果如下表：

以下通过对本发明钙片剂五批样品(批号分别为060301、060302、060303、060304、060305)的分散均匀性的测定，与市售阿托伐他汀钙片进行比较，进一步说明本发明的优越性。

《中国药典》2005年版附录分散均匀性的检查方法如下：

取供试品两片，置于20℃±1℃的100ml水中，振摇三分钟，应全部崩解并通过二号筛。

具体操作如下：

取本发明样品060301批(供试品)20片，分为10组并编号；取市售阿托伐他汀钙片(参比品)20片，分为10组并编号，并将以上两组按编号一一对应，成为10组对照组。将每一对照组内的供试品与参比品按照《中国药典》2005年版附录分散均匀性的检查方法进行检查，记录每一对照组内供试品与参比品各自的崩解时间，并计算出10组平均的崩解时间。样品中的其余4批，也依此法测定。

检测结果如下：

由上述检测结果可知，本发明片剂与普通片剂相比，分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高。此外，通过矫味剂的合理添加，可改善口感、易于服用，可以吞服，咀嚼含吮，或在水中分散后与果汁、牛奶同服。本发明片剂有不同含量的几种规格，适合不同患者使用。本发明片剂可在任何时间单剂量服用，进食或非进食时均可。起始剂量为10mg·d-1，剂量范围为10～80mg·d-1。根据治疗目标和治疗反应采取个体化治疗方案。对肾功能不全患者，不必调整剂量。因此，本发明能够有效解决阿托伐他汀钙药物在临床应用和制药实践中所出现的问题。

以下提供几个具体实施例：

实施例一，制备1000片规格为10mg/片的阿托伐他汀钙片剂，各组分用量如下：

阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 10.0g

微晶纤维素(内加) 50g

微晶纤维素(外加) 25g

预胶化淀粉 80g

PVPP(内加) 15g

PVPP(外加) 5g

十二烷基硫酸钠 2g

甜橙粉末香精 2g

滑石粉 3g

5％pvp水溶液适量

实施例二，制备1000片规格为20mg/片的本发明所述的阿托伐他汀钙片剂，各组分用量如下：

阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 20.0g

微晶纤维素(内加) 40g

微晶纤维素(外加) 20g

乳糖 50g

PVPP(内加) 30g

PVPP(外加) 10g

十二烷基硫酸钠 10g

甜蜜素 10g

硬脂酸镁 10g

5％pvp水溶液适量

实施例三，制备1000片规格为40mg/片的阿托伐他汀钙片剂，各组分用量如下：

阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 40.0g

微晶纤维素(内加) 36.5g

微晶纤维素(外加) 18.2g

糖粉 93.1g

PVPP(内加) 45g

PVPP(外加) 15g

十二烷基硫酸钠 5g

甘草甜素 5.32g

二氧化硅 7.98g

5％pvp水溶液适量

实施例四，制备1000片规格为60mg/片的阿托伐他汀钙片剂，各组分用量如下：

阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 60.0g

微晶纤维素(内加) 40g

微晶纤维素(外加) 20g

淀粉 150g

PVPP(内加) 15g

PVPP(外加) 5g

十二烷基硫酸钠 4g

甜菊甙 3g

聚乙二醇 3g

5％pvp水溶液适量

实施例五，制备1000片规格为80mg/片的阿托伐他汀钙片剂，各组分用量如下：

阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 80.0g

微晶纤维素(内加) 46.7g

微晶纤维素(外加) 23.3g

甘露醇 128g

PVPP(内加) 15g

PVPP(外加) 5g

十二烷基硫酸钠 6g

糖精 6.4g

滑石粉 9.6g

5％pvp水溶液适量

制备方法如下：

(a)按上述实施例称取阿托伐他汀钙、填充剂、矫味剂，将三者混合均匀后，粉碎过100目筛；

(b)按实施例称取的内加崩解剂与(a)步骤中三者共同放入混合机混匀；

(c)加入5％pvp水溶液适量作为粘合剂，搅拌5分钟，用32目筛制粒，40℃±5℃通风干燥，干颗粒过24目筛整粒；

(d)再按照配比加入外加崩解剂、润滑剂与干颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检验合格后双铝包装并装盒。

Claims

1. 一种可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂，由主药阿托伐他汀钙和药物载体制成，其特征在于：所述药物载体主要由崩解剂、矫味剂、润滑剂、填充剂组成，主药和药物载体按重量百分比计配比如下：阿托伐他汀钙5-25％，崩解剂28-55％，矫味剂1-5％，填充剂25-50％，润滑剂1-5％；所述崩解剂为微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和交联聚乙烯吡咯烷酮三种组份联用，其中，十二烷基硫酸钠为外加崩解剂；微晶纤维素为内、外加崩解剂，内、外加的重量比例为2∶1；交联聚乙烯吡咯烷酮为内、外加崩解剂，内外加的重量比例为3∶1。

2. 根据权利要求1所述的可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于：所述矫味剂选自甜橙粉末香精、阿司帕坦、甜蜜素、甘草甜素、甜菊甙、糖精中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种；填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、糖粉、淀粉、甘露醇中的一种或几种。

3. 根据权利要求2所述的可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于：所述矫味剂选用甜橙粉末香精；润滑剂选用滑石粉；填充剂选用预胶化淀粉。

4. 一种如权利要求1、2或3所述可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于：它按如下步骤进行：

a.按配比称取处阿托伐他汀钙、填充剂、矫味剂，将三者混合均匀后，粉碎过100目筛；

b.按配比称取内加崩解剂，与a步骤中三者共同放入混合机混匀；

5. 根据权利要求4所述的可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于，粘合剂选自5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。