CN103086947A - 具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物,该化合物为式(Ⅰ)所示的化合物。(1)
Description
技术领域
本发明涉及一种有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其用途。
背景技术
血管生成对肿瘤的生长和转移具有重要作用。新生血管的生长和成熟是一个复杂的多因子和多信号传导过程的结果, 其中涉及到很多血管生成因子如血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血管生成素(angiopoietin)等, 以及抑制血管生成的因子如内皮细胞抑制素(endostatin)、肿瘤抑素(tumstatin)、可溶性血管内皮细胞生长因子受体(sVEGFR)等。一般情况下这两类因子处于平衡状态。肿瘤发生时能促进血管生成因子分泌, 其中最主要的是VEGF。大量研究结果表明VEGF在许多癌症组织中过量表达, 包括肝癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌等。VEGF及其受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)在肿瘤的生长和转移中起关键性作用, 所以可以通过阻断或干扰VEGF/VEGFR信号传导通路来控制肿瘤生长。但目前还没有一种有效抑的制血管生成的产品。
发明内容
发明目的:本发明提供一种具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其用途,其目的是解决以往在抑制血管生成方面的方法或产品效果不理想的问题。
技术方案:本发明是通过以下技术方案来实现的:
一种具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物:
该化合物为式(Ⅰ)所示的化合物
R1和R2相同可以代表氢原子、甲基、苄基、C1-C18酰基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧甲基、二甲硅基、四氢吡喃、叔丁基二甲硅基、苯甲酰基基团;
R3 可以代表氧原子、两个氢原子。
R可以代表氢原子甲基、C1-C18烷基、苄基、C1-C18酰基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧甲基、苯甲酰基基团。
该化合物为式(2)-式(9)中的任意一个:
如上所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物作为制备抑制血管生成药物上的用途。
如上所述的具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物作为制备抑制肿瘤血管生成的药物上的用途。
优点及效果:本发明提供一种具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物:
该化合物为式(Ⅰ)所示的化合物
R1和R2相同可以代表氢原子、甲基、苄基、C1-C18酰基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧甲基、二甲硅基、四氢吡喃、叔丁基二甲硅基、苯甲酰基基团;
R3 可以代表氧原子、两个氢原子。
R4可以代表氢原子甲基、C1-C18烷基、苄基、C1-C18酰基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧甲基、苯甲酰基基团。
本发明通过对从中药脱皮马勃中分离得到的邻苯二甲酰亚胺类化合物的全合成并进行衍生化反应,同时得到了五个衍生物,它们具有抗血管生成的新用途。本发明的化合物有抗血管生成活性,但无细胞毒活性,***毒性低,安全性高。
具体实施方式:下面对本发明做进一步的说明:
本发明提供一种具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物:
该化合物为式(Ⅰ)所示的化合物
R1和R2相同可以代表氢原子、甲基、苄基、C1-C18酰基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧甲基、二甲硅基、四氢吡喃、叔丁基二甲硅基、苯甲酰基基团;
R3 可以代表氧原子、两个氢原子。
R4可以代表氢原子甲基、C1-C18烷基、苄基、C1-C18酰基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧甲基、苯甲酰基基团。
2、根据权利要求1所述的具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物,其特征在于:该化合物为式(1)—式(9)中的任意一个:
(9)
2-benzyl-4,6-dimethoxyisoindoline-1,3-dione及其衍生物的合成路线如下:
本发明对从脱皮马勃中分离得到的新化合物2-benzyl-4,6-dimethoxyisoindoline-
1,3-dione(Ⅹ)进行了全合成,并对其结构进行修饰,共得到6个邻苯二甲酰亚胺类化合物。以及8个中间产物。结构见表1
表1
化合物5为从中药脱皮马勃中分离到的天然产物,2、3、4、6、7为其合成衍生物,也就是本发明所保护的化合物。
制备3,5-二甲氧基苯甲醇(a)
将3,5-二羟基苯甲醇(1.40 g,0.01 mol)溶解于丙酮(15 mL),加入3倍量的碳酸钾粉末(4.2 g),搅拌回流20min,加入新蒸的硫酸二甲酯(2.52 g,0.02 mol),57℃回流反应18.0 h,TLC监测表明反应完全,向反应中加入蒸馏水(30 mL),减压蒸馏除去丙酮,溶液冷却,氯仿萃取3次,合并有机相,饱和氯化钠溶液洗涤2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸除溶剂,得紫色粘稠液体1.50 g,产率89.2%。三氯化铁-铁***反应呈阴性,证明结构中没有酚羟基。与对照品3,5-二甲氧基苯甲醇共薄层,展开剂为石油醚:乙酸乙酯=1:1,在相同位置显示相同斑点。
制备3,5-二羟甲基苯甲酸(b)
将3,5-二羟甲基苯甲醇(1.68 g,0.01 mol),高锰酸钾(3.16 g,0.02 mol)置于圆底烧瓶中,加水20 mL,100℃回流搅拌1.0 h,用玻璃棒沾取反应液到滤纸上,无紫色圈证明高锰酸钾反应完全。用双层滤纸趁热抽滤,滤液冷却后加HCl调至PH = 2~3,边滴加边搅拌,有白色沉淀析出,抽滤,滤饼用冷水洗涤至中性,干燥,重结晶得白色针状结晶1.75 g,产率96.2%。mp 183~185℃;溴甲酚绿反应阳性,说明化合物含有羧基;1H-NMR ( 300 MHz,DMSO ) δ13.03( 1H, COOH ),7.06( 2H, d, J=2.4Hz, H-2, 6 ),6.74( 1H, t, J=2.4, 2.1Hz,H-4 ),3.79( 6H, s, 2×OCH3 )。
制备3,5-二羟甲基苯甲酸甲酯(c)
取3,5-二羟甲基苯甲酸0.01 mol至于50ml的三颈瓶中,加入甲醇0.03 mol在浓硫酸做催化剂的条件下60℃加热反应2h。薄层色谱监测反应进行程度,待反应终止后,向反应体系中加入20 ml蒸馏水,用***萃取3次,合并滤液,用饱和无水硫酸钠溶液洗涤3次,蒸干,等白色粉末1.50 g,产率77%。mp41-43℃。与对照品3,5-二羟甲基苯甲酸甲酯共薄层显示相同的保留行为,确定为同一化合物。
制备(4,6-二甲氧基-7-三氯甲基)-2-苯并[c]呋喃酮(d)
在三颈瓶中加入质量分数为90%的硫酸180ml,室温剧烈搅拌下加入3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯58.9g(0.3mol),水合氯醛54.6g(0.33mol)。控制反应温度60℃,冷凝回流,连续搅拌14h后,反应物冷却至室温,倒出产物于1000ml冰水中搅拌抽滤,再用V(甲醇):V(水)=1:1的热甲醇水溶液洗涤滤饼数次,除去没有反应的原料。干燥得白色晶体75.2g,熔点125~127℃。反应收率81%。1H-NMR ( 300 MHz,C6D6 )δ3.23 (3H,s,OCH3),3.09(3H,s,OCH3),6.40(1H,s, H-1),6.94(1H,s,H-2),5.61(1H,s,H-5)。
制备(4,6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮-7-羧酸(e)
取62.3g(0.02mol)的(4,6-二甲氧基-7-三氯甲基)-2-苯并[c]呋喃酮,加入到三颈瓶中,将配制好的305ml质量分数为16.8%的氢氧化钠水溶液缓慢加入反应器中,搅拌,缓慢升温使温度控制在80-90℃。反应3h后,溶液由无色到最后为黄褐色,反应结束。停止加热,冷却,抽滤。滤液中加入稀盐酸,酸化,静置。分离出白色沉淀,即(4,6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮-7-羧酸。抽滤,干燥,称重得47.4g,反应几乎定量完成。mp 185~187℃;溴甲酚绿反应阳性,说明化合物含有羧基;EI-MS m/z:194.1[M-COOH]+;1H-NMR ( 300 MHz,DMSO ) δ13.64( 1H, COOH ),6.95( 2H, s, H-5, 7 ),5.88( 1H, s, H-3 ),3.87( 6H, s, 2×OCH3 )。
制备(4,6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮(f)
取(4,6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮-7-羧酸(2.38 g,0.01 mol)加入圆底烧瓶中,并加入邻苯二甲酸二甲酯 7.0 mL作溶剂,搅拌,加热,保持温度在180~185℃,反应0.5 h,固体逐渐溶解,同时有气体产生,加热至无气体放出为止。放置冷却后,加甲醇5 mL,搅拌20 min。抽滤反应产物,滤饼用***洗涤3次,干燥滤饼,二氯甲烷重结晶得黄色针状结晶1.84 g,收率95%。mp 160~162℃;EI-MS m/z:194.1[M]+;1H-NMR ( 300 MHz,CDCl3 ) δ6.93( 1H, d , J=1.8Hz, H-7 ),6.68( 1H, d, J=2.1Hz, H-5 ),5.20( 2H, s, CH2 ),3.87( 3H,s, OCH3 ),3.86( 3H,s, OCH3 )。
制备3,5-二甲氧基邻苯二甲酸(g)
将(4,6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮(1.94 g, 0.01 mol)溶于质量分数为8%氢氧化钠水溶液中。然后加入53 mL质量分数为3%的KMnO4的水溶液中,室温搅拌,直到高锰酸钾不再退色为止,反应18.0 h。加热混合物到50℃,加入少量的乙醇消去高锰酸钾的紫色,过滤,用盐酸酸化,有白色沉淀析出,静置,抽滤,滤饼用冷水洗涤至中性,干燥滤饼,用甲醇重结晶得白色针状结晶2.10 g,收率92.9%。mp 168~170℃;溴甲酚绿反应阳性,说明化合物含有羧基;1H-NMR ( 300 MHz,CD3OD ) δ7.10( 1H, d, J=2.1 Hz, H-6 ),6.95( 1H, d, J=1.5 Hz, H-4 ),3.98( 3H, s, OCH3 ),3.94( 3H, s, OCH3 )。
制备3,5-二甲氧基邻苯二甲酸酸酐(h)
将3,5-二甲氧基邻苯二甲酸2.26 g(0.01 mol)和乙酸酐7.14 g(0.07 mol)加入到圆底烧瓶中,加热回流2.0 h反应基本完全,冷却混合物后会有一部分酸酐结晶出来,抽滤。滤液减压蒸馏蒸出乙酸后,冷却,得另一部分结晶,合并结晶,石油醚重结晶得白色针状结晶1.91 g,收率91.8%。mp 166~169℃;EI-MS m/z:208.0[M]+;1H-NMR ( 300MHz,CD3OD ) δ6.86( 1H, d , J=2.1 Hz, H-6 ),6.81( 1H, d, J=2.1 Hz, H-4 ),3.93( 3H,s, OCH3 ),3.87( 3H,s, OCH3 )。
制备4,6-dimethoxyisoindoline-1,3-dione(1)
将3,5-二甲氧基邻苯二甲酸酸酐、尿素和二甲苯的摩尔比为6:3:1的混合物置于圆底烧瓶中,加热回流,先将温度升至140℃,缓慢搅拌2.0 h,冷却至室温,过滤,减压干燥,得到4,6-二甲氧基邻苯二甲酰亚胺和3,5-二甲氧基邻苯二甲酸酸酐的混合物,然后将混合物溶于乙醇,78℃回流搅拌1.5 h,冷却至室温,过滤,减压干燥,二氯甲烷重结晶得黄色针状结晶2.04 g,收率96.6%。mp 227~229℃;EI-MS m/z:207.1[M]+;1H-NMR ( 300 MHz,CDCl3 ) δ10.95( 1H, s, N-H ),6.90( 1H, s, H-7 ),6.87( 1H, s, H-5 ),3.91( 3H, s, OCH3 ),3.90( 3H, s, OCH3 )。13C-NMR ( 75 MHz, CDCl3 ) δ169.3(C-1),167.9(C-3),167.0(C-6),158.5(C-4),137.4(C-7a),111.1(C-3a),104.5(C-7),101.2(C-5),57.1(OCH3),56.9(OCH3)。
制备2-benzyl-4,6-dimethoxy-isoindoline-1,3-dione(2)
将4,6-dimethoxyisoindoline-1,3-dione (2.07 g, 0.01 mol),加入无水DMF(15 mL),30℃加热溶解,加入3倍量的无水碳酸钾(6.21 g),回流搅拌20 min,加入溴卞(1.69 g, 0.01 mol),温度升到115℃,反应30 min,冷却至室温,有晶体析出,加水10 mL,抽滤,滤饼用二氯甲烷重结晶得黄色针状结晶2.52 g,收率84.8%。mp 135~137℃。EI-MS m/z:297.1[M]+;1H-NMR ( 300 MHz,CDCl3 ) δ7.26( 5H, m, H-10, 11, 12 ,13 ,14 ),6.95( 1H, s, J=1.8 Hz, H-7 ),6.61( 1H, s, J=1.8 Hz, H-5 ),4.78( 2H, s, CH2 ),3.96( 3H,s, OCH3 ),3.90( 3H, s, OCH3 )。13C-NMR ( 75 MHz, CDCl3 ) δ167.9(C-1, 2),166.8(C-6),158.3(C-4),136.9(C-9),136.6(C-7a),128.9(C-10, 14),128.8(C-11, 13),127.9(C-12),110.8(C-3a),103.8(C-5),100.7(C-7),56.5(OCH3),56.4(OCH3),41.6(C-8)。
制备4,6-dimethoxy-2-methylisoindoline-1,3-dione(3)
将4,6-dimethoxyisoindoline-1,3-dione (2.07 g, 0.01 mol),加入无水DMF(15 mL),30℃加热溶解,加入3倍量的无水碳酸钾(6.21 g),回流搅拌20 min,加入氯甲酸甲酯(0.94 g, 0.01 mol),将温度升到115℃,反应30 min,冷却至室温,有晶体析出,加水10 mL,抽滤,滤饼用二氯甲烷重结晶得黄色针状结晶1.93 g,收率87.3%。mp 190~192℃。EI-MS m/z:221.1[M]+;1H-NMR ( 300MHz, CDCl3 ) δ6.96( 1H, s, J=2.1 Hz, H-7 ),6.62( 1H, d, J=1.8 Hz, H-5 ),3.97( 3H, s, OCH3 ),3.92( 3H, s, OCH3 ),3.12( 3H, s, N-CH3 )。13C-NMR ( 75 MHz, CDCl3 ) δ168.3(C-1),167.0(C-2),166.7(C-6),158.2(C-4),137.0(C-3a, 7a),103.8(C-7),100.6(C-5),56.5(OCH3),56.5(OCH3),24.0 (N-CH3)。
脱甲基保护的一般方法
将4,6-二甲氧基邻苯二甲酰亚胺或其衍生物0.01 mol溶于4倍量的二氯甲烷中,冷却至-78℃搅拌,逐滴加入三溴化硼0.05 mol的二氯甲烷溶液,滴加完毕后,升至室温反应2.0 h,将反应液冷却至0℃,慢慢加水终止反应,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸干滤液,经制备薄层纯化,得到脱甲基保护后的4,6-dihydroxyisoindol-1,3-dione和其衍生物(4)、(5)、(6)。
(4)
黄色结晶(甲醇),mp 232~235℃。三氯化铁-铁***反应呈阳性。与对照品4,6-dihydroxyisoindol-1,3-dione共薄层,展开条件为二氯甲烷:甲醇=9:1,Rf值与显色行为完全一致。HPLC分析与4,6-dihydroxyisoindol-1,3-dione保留时间相同。
(5)
淡黄色固体,三氯化铁-铁***反应呈阳性。1H-NMR ( 300 MHz, DMSO ) δ 7.26( 5H, m, H-10, 11, 12, 13, 14 ),6.08( 1H, s, H-7 ),5.87( 1H, s, H-5 ),4.56( 2H, s, CH2 )。
(6)
淡黄色固体,三氯化铁-铁***反应呈阳性。1H-NMR ( 300MHz,CDCl3 )δ6.10( 1H, s,H-7 ),5.96( 1H, s, H-5 ),3.64( 3H, s, OCH3 ),2.85( 3H, s, N-CH3 )。
活性测试
体外抗血管生成活性测试方法一般分为两步,首先测试化合物的细胞毒活性,结果显示无细胞毒活性后,进行第二步实验,既考查化合物对VEGF表达水平的影响。
下面对本发明所提到的化合物在抑制血管生成方面的作用进行验证:
1 材料与方法
1.1 仪器与试剂
RPMI 1640培养液购自Hyclone公司,胎牛血清为杭州四季青产品,青霉素-链霉素双抗溶液、胰酶消化液、人VEGF ELISA试剂盒购自烟台赛尔斯生物技术有限公司;CKX31型倒置显微镜(菲律宾奥林巴斯公司);恒温CO2培养箱(美国Thermo公司);5810 R型台式高速低温离心机(德国Eppendorf公司);全自动酶标仪(美国Biotek集团)。
1.2 细胞培养
人肺腺癌细胞A549为烟台大学分子药理实验室保种。用含10%胎牛血清的RPMI 1640培养液,于37度CO2培养箱中常规培养, 隔天胰酶消化传代。A549细胞呈贴壁状态生长。
1.3 MTT法测定细胞活性
将A549细胞密度为1×105个/mL的单细胞悬液接种于96孔细胞培养板内,每孔200 μL,于CO2培养箱中常规培养。24 h后分别加入不同浓度的待测试样品,每个浓度设3个平行孔,同时设空白孔,培养48 h后,每孔加入MTT 8 μL(终浓度为200 μg /mL),继续培养4 h后弃去上清,吸干残留液,每孔加入DMSO 150 μL,振摇至生成的蓝紫色结晶完全溶解后,以630 nm 为参比波长,用酶标仪测定570 nm处的吸光值(A570)。细胞存活率(%)= 100×实验组A570/空白对照组A570
1.4 ELISA法测定VEGF含量
将A549细胞密度为1×105个/mL的单细胞悬液接种于96孔细胞培养板内,每孔200 μL,于CO2培养箱中常规培养。24 h后分别加入不同浓度的待测试样品,每个浓度设3个平行孔,同时设空白孔,培养48 h后,每孔吸取上清液100 μL,按照ELISA试剂盒说明书进行测定。
2 结果
2.1 如表2和3所述;
化合物2、3、4、5、6、7对A549细胞增殖无明显抑制作用
按照1.3节所述方法检测药物对A549细胞增殖的影响,计算细胞存活率。如表所示,化合物2、3、4、5、6、7在100-12.5 μM浓度范围内对A549细胞增殖无明显抑制作用。
表2
表3化合物Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅹ、Ⅻ对A549细胞分泌VEGF的抑制作用。
注: 与空白组比较有显著性差异, * : P < 0. 05, * * P < 0. 01
以上数据显示,
本发明提供的邻苯二甲酰亚胺类化合物2~7对人肺癌A549细胞没有细胞毒活性,且能抑制人肺癌A549细胞分泌VEGF的水平,所以可以通过阻断或干扰VEGF/VEGFR信号传导通路来控制肿瘤生长。上述药理活性提示化合物2~7在通过抗血管生成机制抑制肿瘤生长的中具有重要意义。由上述结论可以看出,本发明中的化合物在抑制血管生成方面具有明显的作用。
如上诉药理试验结果表明,本发明化合显示了优良的抗血管生成作用,作为抗血管生成剂,对于预防、治疗疾病、特别是处置癌是有用的。将本发明的化合物用于这样的用途时,可制成含有本发明化合物的有效剂量和药效容许的载体或赋形剂的制剂。
作为抗肿瘤剂使用本发明化合物的给药形态,可选择各种形态,例如可举出片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、或液剂等经口制剂、或例如溶液或悬浮液等的灭菌了的液状非经口制剂、注射剂、栓剂、软膏剂等。
固体的制剂可直接以片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末的形态进行制造,但也可使用适当的添加剂制造。作为这样的添加剂,例如可举出乳糖或葡萄糖等的糖类,例如玉米、小麦或米等的淀粉类,例如硬脂酸钠等的脂肪酸、例如偏硅酸铝酸镁或无水磷酸钙等无机盐、例如聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇等的合成高分子,例如硬脂酸钙或硬质酸镁等的脂肪酸盐、例如十八烷醇或者苄醇等的醇类、例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素等的合成纤维素衍生物,其他,明胶、滑石、植物油、***树胶等通常可使用的添加物。
这些片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉末等的固形制剂,通常可含有0.1-99%(w/w),优选的是0.1-50%(w/w)的有效成分。
液体制剂,可再水、醇类或例如大豆油、花生油、芝麻油等植物油的液体制剂中,使用通常所用的适当添加物,以悬浮液、糖浆剂、注射剂、点滴剂形态制造。
特别作为以非经口的肌肉注射、静脉注射、或皮下注射的形式给药时的适当溶液剂,例如可举出注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、静脉注射用液体(例如柠檬酸和柠檬酸钠等的水溶液)或电解质溶液(点滴静脉注射和静脉注射用)等,或这些的混合溶液。
除了这些预先溶解的注射剂植物,也可以作为加有粉末或适当的添加剂的在使用时溶解的形态。这些注射液通常含有0.1-0.2%(w/w)、优选的是0.5-5%(w/w)的有效成分。
另外,经口给药用的悬浮剂、糖浆剂等的剂型,通常可含0.5-10%(w/w)的有效成分。
本发明化合物优选的给药量,可根据使用的化合物的种类、配合的组合物种类、适用频度和应该治疗的特定部位、病情的轻重、患者的年龄、医生的诊断、肿瘤的种类等而变化,但作为大致目标,例如每天每1个成人的给药量,在经口给药时,可再0.01-50 mg范围内。另外,给药次数,根据给药方法和症状而不同,但1天是1-3次,另外,也可使用隔日给药、隔二日给药等间歇给药等给药方法。
Claims (4)
3.权利要求1所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物作为制备抑制血管生成药物上的用途。
4.权利要求1所述的具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物作为制备抑制肿瘤血管生成的药物上的用途。
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