CN103082292B - 罗斯氏菌(Roseburia)在治疗和预防肥胖相关疾病中的应用 - Google Patents
罗斯氏菌(Roseburia)在治疗和预防肥胖相关疾病中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了罗斯氏菌(Roseburia)在治疗和预防肥胖相关疾病中的应用，本发明提供了罗斯氏菌在治疗和预防肥胖相关疾病中的用途，还提供了一种用于治疗和预防肥胖相关疾病的组合物，包括药品、饮料、食品，或动物饲料组合物等，以及降低体重和/或血糖的方法。
Description
技术领域
本发明属于微生物学领域，具体地，本发明涉及罗斯氏菌(Roseburia)在治疗和预防肥胖相关疾病中的应用，也涉及包含罗斯氏菌的组合物及其应用。
背景技术
肥胖症是一种慢性疾病，许多因素都会导致肥胖，其发病起源至今未研究清楚。肥胖同时也是一系列疾病的诱导因子，如高血压、糖尿病、冠心病、胆囊病、骨关节炎、睡眠中呼吸窒息、呼吸失调、子宫瘤、***癌、乳腺癌和结肠癌等。根据NHI的报告，目前约有9700万美国人超重和过度肥胖，其中与过度肥胖相关的II型糖尿病人数达到约1510万人，每年约有20万人死于与肥胖症相关的疾病。
肥胖通常是由于生理或生物化学功能改变而导致的体脂肪过剩。脂肪通常包括中性脂、磷脂和胆固醇。脂肪的增加是由于能量摄入大于能量的消耗。从发病原理上讲，肥胖有两种类型：(a)单纯性肥胖(simple obesity)和(b)继发性肥胖(second obesity)。单纯性肥胖可划分为先天性肥胖(idiopamic obesity)和后天性肥胖(acquired obesity)，单纯性肥胖患者数量可占95％以上的总肥胖数目。先天性肥胖是由大量的脂肪细胞所致，且常见于儿童期肥胖。后天性肥胖是由更大尺寸的脂肪细胞所致，且常见于成年期肥胖。继发性肥胖又被称为症状性肥胖，其通常是由内分泌或新陈代谢疾病所致。
目前有五种治疗肥胖的策略：节食、锻炼、行为治疗、药物治疗和康复手术(therapetltic operation)。采取哪种策略主要视病人的健康危险因子和体重减轻的速度和效果而定，可选择或组合这些策略对肥胖病人进行治疗。其体重减轻的速度和效果受诸如年龄、身高、家族史和危险因子等多个因素的影响。饮食-锻炼疗法，即吃低热量、低脂肪食物和进行有氧锻炼，但这种方法一般认为对普通大众不成功，且需要长期经常性地坚持；去除体内脂肪手术能达到立竿见影的效果，但存在诸多限制，如手术风险、除脂效果难以持久和花费过于昂贵等。
药物治疗是目前主要的临床治疗肥胖及其肥胖相关疾病(如糖尿病)的方法。药物治疗的机制包括抑制食欲、增加能量消耗、刺激脂肪移动、降低甘油三酯合成和抑制脂肪吸收。目前主要的药物为：苯丙醇胺(phenylpropanolamine，PPA)、罗氏鲜(orlistat，XenicalIII)和诺美婷(sibutramine，ReductilTM)。某些糖尿病人的高血糖通过饮食和/或锻炼疗法或使用上述治疗化合物仍然不能得到适当控制。对于这些病人，应使用外源胰岛素。对病人来说，使用外源胰岛素是很昂贵和痛苦的方法，还会给病人带来多种并发症。例如，由于没有吃饭或不正常锻炼，胰岛素剂量的计算错误会导致胰岛素响应(低血糖)。此外，使用药物还可能发生对药物的局部或全身过敏或免疫抗性。
目前本领域还没有一种有效的、副作用小的治疗和预防肥胖及其相关疾病的方法和药物，因此本领域迫切需要开发一种的新的，无毒副作用的，用于治疗和预防肥胖及其相关疾病的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供罗斯氏菌在治疗和预防肥胖相关疾病方面的用途。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗和预防肥胖相关疾病的药品、饮料、食品组合物，或动物饲料组合物。
本发明的另一目的是提供一种降低体重和/或血糖的方法及其应用。
在本发明的第一方面，提供了一种罗斯氏(Roseburia)菌的用途，所述菌用于制备预防和/或治疗肥胖的组合物。
在另一优选例中，所述组合物为药物组合物、食品组合物、饮料组合物，或饲料组合物。
在另一优选例中，所述菌为Roseburia inulinivorans。
在另一优选例中，所述菌为Roseburia inulinivorans DSM 16841。
在本发明的第二方面，提供了一种食品组合物，所述食品组合物含有有效量的罗斯氏(Roseburia)菌和/或其代谢产物，以及余量的食品上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的食物组合物的剂型选自固体、乳品、溶液制品、粉末制品、或悬浮液制品。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物中含有有效量的罗斯氏(Roseburia)菌和/或其代谢产物，以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物剂型选自颗粒剂、胶囊、片剂、粉末剂、口服液、混悬液、或乳剂。
在另一优选例中，本发明第二方面所述的食品组合物或本发明第三方面所述的药物组合物配方如下：
1×10-1×1020cfu/mL的罗斯氏(Roseburia)菌和/或其代谢产物；以及食品上或药学上可接受的载体，和/或赋形剂。
在另一优选例中，本发明第二方面所述的食品组合物或本发明第三方面所述的组合物的配方如下：
1×104-1×1015cfu/mL罗斯氏(Roseburia)菌和/或其代谢产物；以及食品上或药学上可接受的载体，和/或赋形剂。
在另一优选例中，本发明第二方面所述的食品组合物或本发明第三方面所述的组合物的配方如下：
1×106-1×1011cfu/mL罗斯氏(Roseburia)菌和/或其代谢产物；以及食品上或药学上可接受的载体，和/或赋形剂。
在本发明第四方面，提供了本发明第二方面所述的食品组合物或本发明第三方面所述的药物组合物的用途，所述组合物用于降低实验对象的血糖和/或体重。
在本发明的第五方面，提供了一种降低体重和/或血糖的方法，给所述实验对象喂食本发明第二方面所述的食品组合物，和/或本发明第三方面所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了实验分组信息和处理步骤。
图2显示了饲喂10周内3组鼠体重增加趋势。
图3显示了饲喂10周内3组鼠体重增长差异P值比较结果。
图4显示了饲喂第10周鼠血糖变化曲线。
图5显示了饲喂第10周鼠血糖耐受情况(喂食葡萄糖溶液后120分钟血糖值比较)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究和实验，意外地发现，罗斯氏菌(Roseburia)具有预防和治疗肥胖相关疾病的作用，将含有罗斯氏菌的活性组合物饲喂食实验对象，发现该组合物能够抑制体重增加，降低血糖，有效减轻糖尿病及肥胖等病症。在此基础上完成本发明。
如本文所用，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
如本文所用，术语“罗斯氏菌”，“Roseburia”可互换使用。在一个优选例中，所述菌株为Roseburia inulinivorans DSM 16841，来源于DSMZ(DeutscheSammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)。罗斯氏菌的生理特性如下：微弯杆，菌体大小约0.5μm×2.3～5.0μm，不产芽孢，运动活跃，在细胞的凹面的近端处或一端生有一簇鞭毛。能够发酵几种碳水化合物，包括木糖、半乳糖、棉子糖、葡萄糖、麦芽糖、纤维二糖、蔗糖、淀粉和糖原，主要产生或只产生丁酸。培养条件：M2GSC培养基中，37℃厌氧培养2-5天。
本发明提供了罗斯氏菌在治疗和预防肥胖相关疾病方面的用途。受验者摄入高脂肪的食物，菌株DSM 16841具有抑制该受验者体重增加的能力。根据本发明的一个优选例，经菌株DSM 16841来治疗的被喂以可导致肥胖的高脂肪的食物的CF57BL/6J小鼠，与未接受治疗的对照组相比，其可保持体重无任何增加，且有助于血糖下降。因此，所述菌株能够用以预防和治疗肥胖及由肥胖引起的疾病，如糖尿病等。
本发明还提供了一种组合物，优选地，为药物组合物。所述组合物包括有效量的罗斯氏菌，在一个优选例中，所述组合物还包括选自下组的菌株：加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)，鼠李糖乳杆菌GM-020，鼠李糖乳杆菌PL60，或其组合。
本发明药物组合物可以以药物片剂，针剂或胶囊的任一种形式给药，所述药物制剂包括赋形剂、药物允许的媒介和载体，这些物质可根据给药途径进行选择。本发明中药物制剂可进一步包含辅助的活性组份。
乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、淀粉、***胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、细结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油等都可用作本发明中药物组合物的载体、赋形剂或稀释剂等。
此外，本发明的药物组合物可进一步包括润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮液稳定剂、防腐剂、甜味剂和香料等。本发明的药物组合物可通过多种公知的方法以肠衣制剂生产，以便于药物组合物的活性成分即微生物能顺利通过胃而不被胃酸所破坏。
另外，本发明的微生物可以常规方法制备的胶囊形式使用。例如，标准赋形剂和本发明的冷干微生物混合制成小球药丸，然后将药丸装填入明胶胶囊中。此外，本发明的微生物和药物允许使用的赋形剂如液体胶、纤维素、硅酸盐或矿物油等混合制作悬浮液或分散液，这种悬浮液或分散液可装入软的明胶胶囊中。
本发明的药物组合物可制成肠衣片供口服使用。本申请中的术语-“肠衣”，包括所有常规药物允许使用的包衣，这些包衣不被胃酸降解，但在小肠中能充分分解并快速释放出本发明的微生物。木发明的肠衣能在合成胃酸如pH＝1的HCl溶液中在36-38℃维持2小时以上，并优选在合成肠液如pH＝7.0的缓冲液中在1.0小时内分解。
本发明的肠衣为以每片约16-30mg进行包衣，较佳地16-25mg，更佳地16-20mg进行包衣。本发明中肠衣厚度为5-100μm，理想的厚度为20-80μm。肠衣成分选自己公开知晓的常规聚合物。
本发明优选的肠衣由纤维素乙酸邻苯二甲酸酯聚合物或偏苯三酸酯聚合物以及异丁烯酸的共聚物(例如，含有40％以上异丁烯酸和含有甲基纤维素邻苯二甲酸羟丙酯或其酯类衍生物的异丁烯酸的共聚物)制备。
本发明中肠衣所使用的纤维素乙酸邻苯二甲酸酯的粘度为约45-90cp，乙酰含量17-26％，邻苯二甲酸含量30-40％。用于肠衣中的纤维素乙酸偏苯二酸酯粘度为约5-21cs，乙酞含量17-26％。纤维素乙酸偏苯三酸酯由Eastman科达公司生产，可用于本发明中的肠衣材料。
用于本发明肠衣中的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酷，分子量一般为20,000-130,000道尔顿，理想分子量为80,000-100,000道尔顿，羟丙基含量为5-10％，甲氧基含量为18-24％，邻苯二甲酰基含量为21-35％。
用于本发明肠衣中的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酷为HP50，由日本Shin-Etsu Chemidnl Co.Ltd.生产。HP50含有6-10％羟丙基，20-24％甲氧基，21-27％的丙基，其分子量为84,000道尔顿。另一种肠衣物质为HP55，HP55含有5-9％的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，18-22％甲氧基，27-35％的邻苯二甲酸，其分子量为78,000道尔顿。
本发明肠衣如下制备：使用常规方法将肠衣溶液喷雾到核心上。该肠包衣方法中所有溶剂为醇类(如乙醇)、酮类(如丙酮)、卤代烃化合物(如二氯甲烷)、或其组合物。将软化剂如二-正丁基邻苯二甲酸酯和三乙酸甘油酯加入到肠衣溶液中，其比例为1份包衣物对约0.05份或约0.3份软化剂。喷雾方法优选连续执行，所喷雾的料量可根据包衣所采用的条件进行控制。喷雾压力可随意调节，一般而言，能在平均1-1.5巴压力下获得理想的结果。
说明书中“药物有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。比如，在本发明中，可制备含有1×10-1×1020cfu/ml(特别的，可含有1×104-1×1015cfu/mL；更特别地，可含有1×106-1×1011cfu/ml)的罗斯氏菌和/或其代谢产物的制剂。
当用于制备药物组合物时，所用的罗斯氏菌或其代谢产物的有效剂量可随施用的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约1×10-1×1020cfu/ml(特别的，可含有1×104-1×1015cfu/mL；更特别地，可含有1×106-1×1011cfu/ml)的活性罗斯氏菌或发酵产生的活性成分。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
所述的罗斯氏菌或其代谢产物可通过口服等途径给予。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：培养基、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合罗斯氏菌或其代谢产物特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。口服给药是优选的。
将本发明组合物施用给所述个体，每天给药1次或多次。给药剂量单位表示其形式上能分开且适用于人类或其他所有哺乳动物个体的剂量。每一单位含有药物允许的载体和有效治疗量的木发明微生物。给药量随病人的体重和肥胖严重程度、所包括的补充活性组份和所使用的微生物而变化。此外如可能，可分开给药，并且如需要可连续给药。因此，所述给药量不会对本发明造成限制。此外，本发明中的“组合物”不仅意味着药品而且表示可作为功能性食品和健康补充食品。在一个优选例中，所述组合物包括：饮料、食品、药品、动物饲料等。
在本发明的一个优选例中，还提供了一种食品组合物，它含有有效量的罗斯氏(Roseburia)菌和/或其代谢产物，以及余量的食品上可接受的载体，所述的食物组合物的剂型选自固体、乳品、溶液制品、粉末制品、或悬浮液制品。
在本发明的一个优选例中，还提供了一种药物组合物，它含有有效量的罗斯氏(Roseburia)菌和/或其代谢产物，以及药学上可接受的载体，所述的药物组合物剂型选自颗粒剂、胶囊、片剂、粉末剂、口服液、混悬液、或乳剂。
所述组合物的配方如下：1×10-1×1020cfu/mL的罗斯氏(Roseburia)菌和/或其代谢产物；以及食品上或药学上可接受的载体，和/或赋形剂。
在另一优选例中，所述组合物的配方如下：
1×104-1×1015cfu/mL的罗斯氏(Roseburia)菌和/或其代谢产物；以及食品上或药学上可接受的载体，和/或赋形剂。
在另一最优选例中，所述组合物的配方如下：
1×106-1×1011cfu/mL的罗斯氏(Roseburia)菌和/或其代谢产物；以及食品上或药学上可接受的载体，和/或赋形剂。
本发明还提供一种降低体重和/或血糖的方法。
在另一优选例中，所述方法包括：摄取本发明的药物组合物，食品组合物，饮料组合物，或其组合。所述实验对象为人。
在另一优选例中，所述方法包括：摄取本发明的药物组合物，食品组合物，或动物饲料，或其组合。所述实验对象为动物，较佳地为鼠类，兔类。
本发明的主要优点在于：
(a)本发明的罗斯氏菌具有优异的预防肥胖及相关疾病特性；
(b)本发明的罗斯氏菌具有治疗肥胖及相关疾病，降低血糖的特性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照《微生物：实验手册》(James Cappuccino和Natalie Sherman编，Pearson Education出版社)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
实验材料
小鼠：购买小鼠C57BL/6J(购自南方医科大学实验动物中心)，为正常饲养小鼠，6周龄，一共15只。小鼠生长过程处于同一环境，且喂养同样的食物。
菌株：Roseburia inulinivorans DSM 16841菌株，购自DSMZ(DeutscheSammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)。
高脂肪食物(HF)：含58％猪油、25.6％的碳水化合物、16.4％的蛋白，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。
常规老鼠食物：购自南方医科大学动物实验中心。
实施例2
小鼠分组和诱导处理
本实施例共设置3个实验组，每组各5只。
选取正常喂养(无需无菌)的6周龄C57BL/6J小鼠进行实验。通过喂食法为小鼠肠道引入待检验的罗斯氏DSM 16841菌，通过葡萄糖耐量(OGGT)测试，鉴定小鼠的胰岛素耐受能力。
具体实验分组信息和处理步骤见图1。
将购回的15只小鼠置于同一环境正常饲养至6周龄(食物无需消毒)，记录喂食量并定期监控小鼠体重变化与身体状况。
15只小鼠均分为3个实验组(每实验组5只重复)，分别置于超净工作台中，正式进入实验期。根据实验设计进行第一次喂食改变处理。
在实验期中小鼠必须生活在对应的培养箱中，不可对换任意培养箱中的小鼠。保持培养箱中的清洁等问题。喂食方法采取灌喂(gavage)法，喂食定时定量，对所有小鼠统一标准。
灌喂菌量定为0.15mL/10g体重，菌浓为1×107cfu/mL，浓缩后浓度为1×108cfu/mL，频率为隔天一次。菌液需提前培养，每周活化保证新鲜，并分别测定浓度。
实验期中，每周记录小鼠体重、体长、进食量等数据，用血糖仪检测小鼠血糖含量，记录各组小鼠出现糖尿病症状及的时间点。血糖测定方法：先饥饿10小时测定空腹血糖，再于喂食葡萄糖溶液后60分钟和120分钟测定餐后血糖。
实施例4
实验结果：
1.饲喂10周鼠体重增长结果见表1和图2。
表1
2.饲喂10周鼠体重增长差异P值比较结果见表2和图3。
表2
由表1、表2和图2、图3可知，饲喂10周，饲喂检验菌能显著降低肥胖鼠体重。
3.饲喂第10周血糖含量测定结果见表3、表4和图4、图5。
表3
| 分组 | 空腹(mmol/L) | 60分钟(mmol/L) | 120分钟(mmol/L) |
| 1. | 6.26 | 16.62 | 8.92 |
| 2. | 6.80 | 13.92 | 11.28 |
| 3. | 5.85 | 11.53 | 7.98 |
表3和图4表明，饲喂检验菌可以显著降低肥胖鼠的血糖。
表4
| P值 | 空腹 | 60分钟 | 120分钟 |
| P12 | 0.1238 | 0.0868 | 0.0424 |
| P13 | 0.3511 | 0.0009 | 0.2311 |
| P23 | 0.0641 | 0.0495 | 0.0009 |
表4和图5表明，饲喂检验菌可以显著改善肥胖鼠的血糖耐受能力。
实施例5
含罗斯氏菌Roseburia inulinivorans DSM 16841的食品组合物
原料配比如表5。
表5
| 原料 | 质量百分比(％) |
| Roseburia inulinivorans DSM 16841 | 0.5 |
| 牛奶 | 90.0 |
| 白糖 | 9.5 |
混合上述配方比例，搅拌至完全混合，预热，20Mpa压力均质，90℃左右杀菌5-10分钟，冷却至40-43℃，接种。接种数量为：每1g上述混合物接种Roseburia inulinivorans DSM 16841菌1-100×106cfu。
实施例6
含罗斯氏菌的药物组合物
原料配比见表6。
表6
| 原料 | 质量百分比(％) |
| Roseburia inulinivorans DSM 16841 | 1.0％ |
| 乳糖 | 2.0％ |
| 酵母粉 | 2.0％ |
| 蛋白胨 | 1.0％ |
| 纯净水 | ＝-94.0％ |
按照比例将乳糖、酵母粉、蛋白胨以纯净水混合均匀，预热到60-65℃，20Mpa压力均质，90℃左右杀菌20-30分钟，冷却至36-38℃，接入Roseburiainulinivorans DSM 16841活菌(1-50×106cfu/mL)，36-38℃发酵至pH值为6.0，离心，冷冻干燥至水份含量小于3％，即制备Roseburia inulinivorans DSM 16841菌冷冻干燥物。称取0.5克Roseburia inulinivorans DSM 16841冷冻干燥物与麦芽糊精等量混合后装入胶囊中，即制成含Roseburia inulinivorans DSM 16841菌的药物组合物。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种罗斯氏(Roseburia)菌的用途，其特征在于，所述罗斯氏菌用于制备预防和/或治疗肥胖的组合物，且所述的罗斯氏菌为Roseburia inulinivorans。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述菌为Roseburia inulinivoransDSM 16841。
3.一种食品组合物，其特征在于，所述食品组合物含有有效量的罗斯氏(Roseburia)菌，以及余量的食品上可接受的载体，且所述罗斯氏菌为Roseburiainulinivorans。
4.如权利要求3所述的食物组合物，其特征在于，所述的食物组合物的剂型选自固体、乳品、溶液制品、或悬浮液制品。
5.如权利要求4所述的食品组合物，其特征在于，所述的食品组合物的剂型选自粉末制品。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有有效量的罗斯氏(Roseburia)菌，以及药学上可接受的载体，且所述的罗斯氏菌为Roseburiainulinivorans。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物剂型为：颗粒剂、胶囊、片剂、粉末剂、口服液、混悬液、或乳剂。
8.一种权利要求3所述的食品组合物或权利要求6所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备用于降低实验对象的血糖和/或体重的组合物。
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