CN1030768C - 嘧啶衍生物或其药用盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及雄激素发挥作用的式(I)嘧啶衍生物及其药用盐的制备方法，其中R¹，R²，R³，R⁴和R⁵的定义如说明书所述，这种嘧啶衍生物及其药用盐治疗***肥大，女性多毛，男性型秃头或粉刺的效果极佳。

Description

嘧啶衍生物或其药用盐的制备方法

本发明涉及抑制雄激素发挥作用的新嘧啶衍生物或其药用盐的制备方法。

雄激素(男性激素)主要在成人男性***中合成，有维持生殖器官和副生殖器(***，***)机能，形成***等作用。已知若这些激素与***(女性激素)失去平衡，就会出现雄激素作用增进，导致***肥大，女性多毛，男性型秃头或粉刺等。60岁以上的男性约30％患有***肥大，其中半数出现排尿困难等***肥大症状。

上述雄激素已知有***，雄烯二酮，脱氢表雄甾酮等。已知成人男性***中合成的雄激素中有85％为***。

上述***在***细胞中5α-还原酶转化成5α-二氢睾丸脂酮(5α-DHT)后与受容体结合而进入核内，活化基因而出现上述作用。

阻止这些雄激素发挥作用的物质已知有乙酸氯地孕酮，フルクミド，羟基フルタミド等。但这些化合物对雄激素活性抑制作用还不十分令人满意，因此对***肥大，女性多毛，男性型秃头或粉刺等的治疗效果也不理想。

因此本发明目的是提出抑制雄激素发挥作用以及治疗***肥大、女性多毛、男性型秃头或粉刺等的效果极佳的新化合物。

本发明人为达到上述目的而进行了锐意研究，结果是发现了以下通式〔I〕所示嘧啶衍生物及其药用盐抑制雄激素发挥作用的效果极佳，从而完成了本发明。[I]〔式中R¹为H或羟基，R²为H，低级烷氧羰基，低级烷氧基，卤素，低级烷基，3-S碳环烷基，低级烷氧羰基低级烷基，羧基，羧基低级烷基，-CONHR⁶(R⁶为H，卤素取代的苯基或低级烷基)，氰基，选自羟基，卤原子，低级烷基，低级烷氧基或苯硫基的基取代的苯基，苯环上有选自羟基或低级烷氧基的基取代的苯基低级烷基，低级烷酰氧基低级烷基，苯甲酰基，卤素取代低级烷酰基或选自苯基或卤原子的基取代的羟基低级烷基，R³为H，羟基，低级烷基，3-8碳环烷基，卤代低级烷基或苯基，R⁴为H，低级烷基或低级烷氧基，R⁵为H，低级烷基，低级烷氧基低级烷基或卤代低级烷基。R²和R³可结合成3-5碳低级亚烷基。

本发明嘧啶衍生物〔I〕及其药用盐为文献未记载的新化合物，对细胞内受容体与5α-DHT的结合，细胞内受容体与的结合等具有很高的抑制作用。

因此本发明嘧啶衍生物〔I〕及其药用盐可抑制雄激素发挥作用，对雄激素作用增进引发的***肥大，女性多毛，男性型秃头或粉刺等的治疗效果极佳。

本发明还提出以下通式〔II〕所示化合物作有效成分的雄激素抑制剂。[II]〔式中R⁷为苯环上有1-3个选自卤素，低级烷基或低级烷氧基的基取代的苯硫基，苯环上有1-3个上述同样取代基的苯基低级烷硫基或-SO₂NHR⁹(式中R⁹为环烷基，吡啶基或苯环上有1-3个选自卤素，氰基或低级烷基的基取代的苯基)，R⁸为H，低级烷氧基，低级烷基或卤素〕。

与上述式〔I〕化合物-样，式〔II〕化合物对细胞内受容体与5α-DHT的结合，细胞内受容体与ミボレロン的结合等具有抑制作用。因此含式〔II〕化合物的本发明雄激素抑制剂可抑制雄激素发挥作用，对雄激素作用增进引起的***肥大，女性多毛，男性型秃头或粉刺等的治疗效果极佳。

式〔I〕和〔II〕的低级烷基可例举甲基，乙基，丁基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等1-6碳烷基。

低级烷氧羰基可例举甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基等烷氧基含1-6碳的烷氧羰基。

低级烷氧基可例举甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等1-6碳烷氧基。

卤素为氟，氯，溴，碘。

环烷基可例举环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等3-8碳环烷基。

低级烷氧羰基低级烷基可例举甲氧羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基甲基，乙氧羰基乙基，丙氧羰基甲基，丙氧羰基乙基，异丙氧羰基甲基，丁氧羰基甲基，叔丁氧羰基甲基，戊氧羰基甲基，己氧羰基甲基，1-乙基-2-甲氧羰基丁基，己氧羰基己基等烷氧基含1-6碳且烷基也含1-6碳烷氧羰基烷基。

羧基低级烷基可例举羧甲基，羧乙基，3-羧丙基，1-甲基-2-羧乙基，4-羧丁基，1，1-二甲基-2-羧乙基，5-羧戊基，6-羧己基等烷基含1-6碳的羧基低级烷基。

卤代苯基可例举2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-碘苯基，3-碘苯基，4-碘苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，2，4-二氯苯基，2，3-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，6-二氟苯基，2，4-二溴苯基，2，3-二溴苯基，3，5-二溴苯基，2，4-二碘苯基，3，5-二碘苯基，2，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2，3，4-三氯苯基，3，4，5-三氯苯基，2，3，4-三溴苯基，3，4，5-三溴苯基，2，3，4-三碘苯基，3，4，5-三碘苯基，2，3，4-三氟苯基，3，4，5-三氟苯基等。

选自羟基，卤素，低级烷基，低级烷氧基和苯硫基的基取代的苯基可例举苯基，2-羟苯基，3-羟苯基，4-羟苯基，3，4-二羟苯基，3，4，5-三羟苯基；2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-碘苯基，3-碘苯基，4-碘苯基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2-溴-4-氯苯基，3，4，5-三氯苯基；邻甲苯基，对甲苯基，间甲苯基，2-乙苯基，3-乙苯基，4-乙苯基，2-丙苯基，3-丙苯基，4-丙苯基，2-丁苯基，3-丁苯基，4-丁苯基，4-叔丁苯基，2-戊苯基，3-戊苯基，4-戊苯基，2-己苯基，3-己苯基，4-己苯基，2，4-二甲苯基，3，5-二甲苯基，2，4-二丁苯基，3，5-二丁苯基，3，4，5-三甲苯基，2，3，4-三甲苯基；2-甲氧苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，2-乙氧苯基，3-乙氧苯基，3-叔丁氧苯基，4-乙氧苯基，4-己氧苯基，2，3-二丙氧苯基，3-氯-4-乙苯基；2-羟基-3-戊苯基，3-甲基-4-溴-5-甲氧苯基；苯硫苯基等羟基，卤素，1-6碳烷基， 1-6碳烷氧基或苯硫基1-4取代的苯基。

苯环上有羟基或低级烷氧基取代的苯基低级烷基可例举苯甲基，α-甲基苯甲基，苯乙基，三苯甲基，3-苯丙基，苯己基；2-羟苯甲基，3-羟苯甲基，4-羟苯甲基，2-(2-羟苯基)乙基，2-(3-羟苯基)乙基，2-(4-羟苯基)乙基，3-(4-羟苯基)己基，3-(3，4-二羟苯基)丙基；2-甲氧苯甲基，3-甲氧苯甲基，4-甲氧苯甲基，4-乙氧苯甲基，3-丙氧苯丁基，2-丁氧苯己基，4-己氧苯丙基，2，4-二丁氧苯丙基，3，5-二甲氧苯甲基，3，5-二乙氧苯丁基，2，3，4-三甲氧苯甲基等苯环上有1-3个羟基或1-6碳烷氧基取代，烷基部分含1-6碳的苯基低级烷基。

低级烷酰氧基低级烷基可例举乙酰氧甲基，2-乙酰氧乙基，丙酰氧甲基，2-丙酰氧乙基，1-己酰氧-2-甲戊基等，低级烷酰基含1-6碳，低级烷基含1-6碳。

羟基低级烷基可例举羟甲基，2-羟乙基，1，1-二甲基-2-羟乙基，3-羟丙基，4-羟丁基，2-羟丁基，5-羟戊基，1-羟戊基，6-羟己基等，低级烷基含1-6碳。

卤代低级烷基可例举单氯甲基，单溴甲基，单碘甲基，单氟甲基，二氯甲基，二溴甲基，二碘甲基，二氟甲基，三氯甲基，三溴甲基，三碘甲基，三氟甲基，单氯乙基，单溴乙基，单氟乙基，二氯丁基，二溴丁基，二碘丁基，二氟丁基，氯己基，溴己基，碘己基，氟己基等1-3个卤原子取代的1-6碳烷基。

低级烷氧低级烷基可例举甲氧甲基，甲氧乙基，甲氧丁基，甲氧己基，乙氧甲基，丙氧乙基，异丙氧甲基，甲氧丙基，丁氧乙基，叔丁氧己基，戊氧乙基，己氧甲基，己氧丙基等烷氧基和烷基含1-6碳的低级烷氧低级烷基。

卤代低级烷酰基可例举乙酰氧基，丙酰基，丁酰基，己酰基，单氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，溴乙酰基，二溴乙酰基，三溴乙酰基，单碘乙酰基，三碘乙酰基，单氟乙酰基，二氟乙酰基，三氟乙酰基，3-氯丙酰基，2，3-二氯丙酰基，3，3，3-三氯丙酰基，4-氯丁酰基，4-氯戊酰基，6-氯己酰基，3-氟丙酰基，4-氟丁酰基等1-3个卤原子取代的2-6碳烷酰基。

苯基或卤素取代的羟基低级烷基可例举羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基，2-羟基-1，1-二甲乙基，3-羟丙基，3-羟基-2-甲丙基，1-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，3-羟戊基，5-羟戊基，1-羟己基，3-羟己基，5-羟己基，6-羟己基；α-羟苄基，2-苯基-2-羟乙基，2，2-二苯基-1-羟乙基，2，2，2-三苯基-1-羟乙基，3-苯基-1-羟丙基，3，3-二苯基-2-羟丙基，4-苯基-2-羟戊基，5-苯基-5-羟戊基，6，6，6-三苯基-1-羟己基，1-苯基-6-羟己基；1-羟基-2-氯乙基，1-氯-2-羟乙基，2-羟基-2-氯乙基，1-羟基-2，2-二氯乙基，1-羟基-2，2，2-三氯乙基，1-羟基-2-溴乙基，1-溴-2-羟乙基，1-羟基-2，2-二溴乙基，1-羟基-2，2，2-三溴乙基，2-羟基-2-碘乙基，1-羟基-2，2-二碘乙基，1-羟甲基-2，2，2-三碘乙基，1-氟-2-羟乙基，1-羟基-2，2，2-三氟乙基，2-羟基-3-氯丙基，2-羟基-3，3-二氯丙基，1-氯-3-羟丙基，1-羟基-2，3-二溴丙基，2，2-二溴-3-羟丙基，2-碘-3-羟丙基，1-氟-3-羟丙基，2-羟基-3，3，3-三氟丙基，2-羟甲基-3，3，3-三氟丙基，2-氯-2-甲基-3-羟丙基，3-羟基-4-氯丁基，2-羟基-4-溴丁基，2-羟基-3，4-二氯丁基，2-羟基-4，4-二氟戊基，4-羟基-5-氯戊基，3-羟基-4-溴戊基，2-羟基-5-碘戊基，4-羟基-6-氯己基，3-羟基-4，4-二氯己基，3，4-二氯-6-羟己基，3-羟基-6-氟己基，5，5-二氟-6-羟己基，1-羟基-2-氯-3-苯丙基，1-羟基-3-苯基-4-溴丁基等1-3个苯基或卤原子取代的1-6碳烷基。

苯环上有1-3个卤原子，低级烷基或低级烷氧基取代的苯硫基可例举苯硫基，2-氯苯硫基，3-氯苯硫基，4-氯苯硫基，2-溴苯硫基，3-溴苯硫基，4-溴苯硫基，4-氟苯硫基，4-碘苯硫基，2，4-二溴苯硫基，2，6-二溴苯硫基，2，4，6-三溴苯硫基，2-甲苯硫基，3-甲苯硫基，4-甲苯硫基，2-乙苯硫基，4-乙苯硫基，3-丙苯硫基，4-叔丁苯硫基，4-戊苯硫基，4-己苯硫基，2，4-二甲苯硫基，2，6-二甲苯硫基，2-甲基-4-乙基苯硫基，2，4，6-三甲苯硫基，2-甲氧苯硫基，3-甲氧苯硫基，4-甲氧苯硫基，2-乙氧苯硫基，4-乙氧苯硫基，3-丙苯硫基，4-叔丁氧苯硫基，4-戊氧苯硫基，4-己氧苯硫基，2，6-二甲氧苯硫基，2-甲氧-4-乙氧苯硫基，2，4，6-三甲氧苯硫基，2-氯-4-甲苯硫基，2，6-二溴-4-甲苯硫基，2-氯-4-甲氧苯硫基，2，6-二氯-4-甲氧苯硫基，2-溴-4-甲氧苯硫基，2，6-二溴-4-甲氧苯硫基，2，6-二溴-4-乙氧苯硫基等卤素，1-6碳烷基或1-6碳烷氧基取代的苯硫基。

苯环上有1-3个卤原子，低级烷基或低级烷氧基取代的苯基低级烷硫基可例举苯甲硫基，2-氯苯甲硫基，3-氯苯乙硫基，4-氯苯丙硫基，2-溴苯丁硫基，3-溴苯叔丁硫基，4-溴苯戊硫基，4-氟苯己硫基，4-碘苯甲硫基，2，4-二溴苯甲硫基，2，6-二溴苯甲硫基，2，4，6-三溴苯甲硫基，2-甲苯甲硫基，1，3-二甲苯乙硫基，4-甲苯异丙硫基，2-乙苯甲硫基，4-乙苯甲硫基，3-丙苯甲硫基，4-叔丁苯乙硫基，4-戊苯丙硫基，4-己苯甲硫基，2，4-二甲苯甲硫基，2，6-二甲苯乙硫基，2-甲基-4-乙苯乙硫基，2，4，6-三甲苯甲硫基，2-甲氧苯甲硫基，3-甲氧苯乙硫基，4-甲氧苯甲硫基，2-乙氧苯甲硫基， 4-乙氧苯乙硫基，2-丙氧苯乙硫基，4-叔丁氧苯丙硫基，4-戊氧苯甲硫基，4-己氧苯甲硫基，2，6-二甲氧苯乙硫基，2-甲氧-4-乙氧苯丙硫基，2，4，6-三甲氧苯甲硫基，2-氯-4-甲苯乙硫基，2，6-二溴-4-甲苯甲硫基，2-氯-4-甲氧苯丙硫基，2，6-二氯-4-甲氧苯甲硫基，2-溴-4-甲氧苯甲硫基，2，6-二溴-4-甲氧苯乙硫基，2，6-二溴-4-乙氧苯甲硫基等苯环上有1-3个卤素，1-6碳烷基或1-6碳烷氧基取代的苯基低级烷硫基，低级烷基含1-6碳。

式-SO₂NHR⁹(式中R⁹同上述)所示取代基可例举环丙氨磺酰基，环丁氨磺酰基，环戊氨磺酰基，环己氨磺酰基，环辛氨磺酰基等R9为3-8碳环烷基的基；吡啶基氨磺酰基；苯基氨磺酰基，4-氯苯氨磺酰基，4-氰氨磺酰，4-甲苯氨磺酰基，4-异丙苯氨磺酰基，4-溴苯氨磺酰基，4-甲氧苯氨磺酰基，3-甲苯氨磺酰基，4-甲苯氨磺酰基，2-甲苯氨磺酰基，2-溴苯氨磺酰基，3-溴苯氨磺酰基，2-氯苯氨磺酰基，3-氯苯氨磺酰基，4-碘苯氨磺酰基，3，5-二溴苯氨磺酰基，3，5-二氯苯氨磺酰基，3，5-二碘苯氨磺酰基，2-乙苯氨磺酰基，3-乙苯氨磺酰基，4-丙苯氨磺酰基，2-丁苯氨磺酰基，2-丙苯氨磺酰基，3，5-二甲苯氨磺酰基，3，5-二乙苯氨磺酰基，3-甲基-5-乙苯氨磺酰基，3，5-二溴-4-甲苯氯磺酰基，3，5-二氯-4-乙苯氨磺酰基等R⁹为苯环上有1-3个卤素，氰基或1-6碳烷基取代的基的基。

式〔I〕化合物可例举如下。

3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

5-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

6-乙氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧

啶

6-乙氧羰基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5

-a〕嘧啶

6-甲氧基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5

-a〕嘧啶

6-氟-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-

a〕嘧啶

6-氯-5-乙基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并

〔1，5-a〕嘧啶

6-苯基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-

a〕嘧啶

6-甲基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-

a〕嘧啶6-环己基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-苯乙基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-苄基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-(2-甲氧苯甲基)-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-(3，5-二甲氧苯甲基)-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-乙氧羰甲基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-乙氧羰丙基-7-羟基-3-(3-甲氧-4-苯硫苯基)吡唑〔1，5-a〕嘧啶6-羧基-7-羟基-3-(3-甲氧-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-羧乙基-7-羟基-3-(3-甲氧-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-羧基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-氨基甲酰基-7-羟基-2-甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-(N-苯基氨基甲酰基)-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-(N-3，4，5-三氯苯基)氨基甲酰基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-(N-乙基)氨基甲酰基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-氰基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-乙氧羰基-5-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶5，7-二羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-甲氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶5-羟基-6-甲氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶5-异丙基-6-异丙氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶5-羟基-6-己氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1， 5-a〕嘧啶7-羟基-5-环己基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-己氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-3-(3-甲氧-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-6-乙氧羰基-3-(3-甲氧-4-苯硫苯基)吡唑并(1，5-a〕嘧啶7-羟基-3-(3，5-二甲氧-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶3-(2-乙氧-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-2-甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-6-乙氧羰基-2-甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-2-甲氧甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-2-三氟甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶5-甲基-2-乙氧甲基-3-(3-甲氧-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-6-乙氧羰基-2-甲氧甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-6-乙氧羰基-2-三氟甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶5，7-二羟基-6-乙氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶5，7-二羟基-6-丁氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶5，7-二羟基-6-叔丁氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶5，7-二羟基-6-己氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-5-甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-5-环丙基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-5-氯甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-5-苯基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶5H-6，7-二氢-8-羟基-3-(4-苯硫苯基)环戊〔d：〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶5-乙基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-5-三氟甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶5-甲基-6-乙氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-乙酰基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶6-苯甲酰基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-3-(4-苯硫苯基)-6-三氟乙酰吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-6-(1-羟乙基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-6-(α-羟苄基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-6-(1-羟基)-2，2，2-三氟乙基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶7-羟基-6-(3-溴-4-甲氧苯基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶。式〔II〕化合物代表例列于第1表

                           表1

                      表1(续)

                  表1(续)

                          表1(续)

                        表1(续)

                        表1(续)

                        表1 (续)

                        表1(续)

式〔I〕本发明化合物可用各种方法制造，如用下述反应方程式1-20所示方法制造。反应方程式-1

          (2)                                                           (I-a)(式中R²¹为低级烷氧羰基，R¹⁸，R¹¹和R¹²相同或不同，为低级烷基，R¹⁰为H或低级烷基，R⁴和R⁵同上述)。

上述反应中，式(2)化合物与式(3)化合物在无溶剂或适当溶剂中酸存在下反应得式(I-a)本发明化合物。

上述溶剂可例举吡啶，氯仿，二氯甲烷等卤代烃，二噁烷，四氢呋喃(THF)等醚类，苯，甲苯等芳烃，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，乙腈等非质子性极性溶剂。而上述酸可例举无水氯化铝，氯化锡，四氯化钛，三氯化硼，三氟化硼-***配位体，氯化锌等路易斯酸，磷酸，盐酸，硝酸，硫酸等无机酸，三氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，乙酸等有机酸。

化合物(3)对化合物(2)的使用比例至少等mol，优选1-1.5倍mol量。酸对化合物(2)的使用比例为1-50倍mol量，优选1-20倍mol量。

反应通常在50-150℃，优选80-120℃下约1-6小时完成。

上述反应中，作为式(I-a)化合物的副产物，式(I-a)中的嘧啶环的羟基部分为氢原子或低级烷基，R¹⁰部分为羟基的化合物可1同时得到，其分离可采用公知的各种方法，如利用各种醇等溶剂中溶解度的不同进行。

            (2)                                                          (I-b)(式中R³¹和R³²相同或不同，为低级烷基，R⁴和R⁵同上述)。

上述反应中式(2)化合物与式(4)化合物在无溶剂或适当溶剂中酸存在下反应得式(I-b)本发明化合物。

反应所用溶剂和酸与上述反应方程式-1相同。

对化合物(4)对化合物(2)的使用比例至少等mol，优选1-1.5倍mol量。酸对化合物(2)的使用比例为1-100倍mol量，优选1-50倍mol量。反应通常在50-150℃，优选80-120℃下1-5小时完成。反应方程式-3

                      (5)                                                    (2)(式中R⁴和R⁵同上述)。

该反应中用上述式(5)化合物在无溶剂或适当溶剂中于碱存在下得式(2)化合物。

反应所用碱可例举氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠，碳酸氢钾等碱金属酸式碳酸盐等无机碱。

对于溶剂，只要不影响反应即可用，如甲醇，乙醇等低级醇，低级醇与水的混合溶剂。用该混合溶剂时，低级醇与水的混合比例可为1∶1-10∶1左右。

碱性化合物对化合物(5)的使用比例为1-50倍mol量，优选1-20倍mol量。反应温度室温-100℃，优选30-100℃。反应时间10分钟-2小时左右。反应方程式-4

    (6)                                                          (5)(式中R⁴和R⁵同上述)

该反应中式(6)化合物中冰冷下滴入氨基脲。无机酸盐，至少等mol量，优选1-1.2倍mol量左右，室温下反应约4-15小时得式(5)化合物。

对于该反应所用溶剂，只要不影响反应即可用，如甲醇，乙醇等低级醇，低级醇与水的混合溶剂。用混合溶剂时，低级醇与水的混合比例可为1∶1-10∶1左右。反应方程式-5

  (7)                                                (6)(式中R¹³为低级烷基，R⁴和R⁵同上述)。

该反应中式(7)乙腈衍生物与特定酯反应得式(6)化合物。

上述酯用甲酸酯，R⁵就成为H。甲酸酯可例举甲酸甲酯，甲酸乙酯等。

该反应在非活性溶剂中进行。非活性溶剂可例举苯，甲苯，二甲苯等芳烃，***，四氢呋喃，二噁烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。酯对化合物(7)的使用比例至少等mol量，优选1.05-1.25倍mol量。反应通常优选在冰冷下进行约5-20分钟，然后室温下进行4-15小时。为使反应充分进行，优选在甲醇钠等钠醇盐，氢化钠等金属氢化物存在下进行反应，对酯的使用比例至少等mol量。

反应生成物(6)在反应液中加水后分出水层并加盐酸等无机酸将水层调为PH3-4即可析出。反应方程式-6

        (8)                                      (9)

              (10)                                       (7)(式中X为卤原子，R¹⁴为低级烷基，R⁴同上述)。

该反应中式(8)化合物用氢化还原剂还原得式(9)化合物，再与卤化剂反应得式(10)化合物，其中氰化合物反应得反应方程式-5作为初始材料的化合物(7)。

在适当溶剂中进行用化合物(8)得化合物(9)的反应。上述溶剂可例举***，四氢呋喃，二噁烷，ジゲラィム等醚类；己烷，庚烷等脂肪烃；苯，甲苯等芳烃。该反应所用氢化还原剂可例举氢化锂铝，氢化铝，氢化二异丙铝，氢化硼锂，氢化硼钠-氯化铝，乙硼烷等。氢化还原剂对化合物(8)的使用量至少0.5倍mol量，适当优选为0.6-1.2倍mol量。反应在冰冷-100℃下，优选0-50℃下进行约30分钟-10小时。

化合物(9)在无溶剂或适当溶剂中反应得化合物(10)。反应用溶剂可例举***，四氢呋喃，二噁烷等醚类，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等卤代烃；苯，甲苯等芳烃。反应用卤化剂可例举亚硫酰(二)氯，亚硫酰(二)溴等亚硫酰(二)卤；氯化氢，溴化氢，碘化氢等卤化氢；二氯化磷，三溴化磷等卤化磷。卤化剂对化合物(9)的使用量至少等mol量，优选1-1.3倍mol量。反应在冰冷-100℃下，优选0-50℃左右约30分钟-5小时完成。

用化合物(10)在适当溶剂中反应得化合物(7)。反应用溶剂可例举甲醇，乙醇，丙醇等低级醇，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，六甲基磷酸三酰胺(HMPA)等非质子性极性溶剂，及这些溶剂与水的混合溶剂。反应用氰化合物可例举***，***，氰化银，氰化铜，氰化钙等。氰化剂对化合物(10)的使用量至少等mol量，优选1-1.3倍mol量。反应在室温-150℃，优选室温-100℃左右约1-24小时完成。反应方程式-7

(11)                                         (8)(式中R¹⁴和R⁴同上述)。

该反应、式(11)化合物进行通常的酯化反应得作为上述反应方程式-6初始原料的式(8)化合物。

上述酯化反应中例如可在催化剂存在下在化合物(11)中用式R¹⁴-OH(式中R¹⁴同上述)的醇类反应进行。所用催化剂可例举酯化反应常用催化剂，如氯化氢，浓硫酸，磷酸，聚磷酸，三氟化硼，高氯酸等无机酸，三氟乙酸，三氯甲磺酸，萘磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，乙磺酸等有机酸，三氯甲磺酸无水物，三氟甲磺酸无水物等酸无水物，亚硫酰(二)氯等催化剂。也可用阳离子树脂(酸型)。上述酯化反应在无溶剂或适当溶剂存在下进行。所用溶剂可用酯化反应中常用溶剂，如苯，甲苯，二甲苯等芳烃类，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等卤代烃类，***，四氢呋喃，二噁烷等醚类等。酸对化合物(11)的使用比例为等mol-100倍mol量，优选10-30倍mol量。反应温度-20-200℃，优选0-150℃。

化合物(8)制法是在化合物(11)的碱金属盐(如钠盐，钾盐等)中，式R¹⁴-X(式中R¹⁴和X同上述)的卤化物反应的方法，化合物(11)中重氮甲烷，重氮乙烷，重氮丙烷等重氮烷反应方法，化合物(11)的羧基变换成反应性基(酰氯化物，酰胺或无水物)后式R¹⁴-OH(式中R¹⁴同上述)的醇类反应的方法等。反应方程式-8

    (12)                       (27)                          (11)(式中X和R⁴同上述)。

该反应中式(12)安息香酸衍生物与式(27)苯硫衍生物反应得作为上述反应方程式-7的初始原料的式(11)化合物。该反应在适当溶剂中氢氧化钠，氢氧化钾等碱存在下进行。所用溶剂可例举N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜(DMSO)，六甲基磷酸三酰胺(HMPA)等非质子性极性溶剂。

化合物(27)对化合物(12)的使用比例至少等mol量，优选还稍为过剩。为形成化合物(12)和化合物(27)的盐，碱性化合物对化合物(12)的用量至少2倍mol量，优选还略过剩。反应温度通常室温-180℃，30分钟-24小时完成。反应方程式-9

            (I-a)                                           (I-c)(式中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和R²¹同上述)

该反应中用上述反应方程式-1所得化合物(I-a)脱除R²¹所示低级烷氧羰基而得式(I-c)所示化合物。反应在无溶剂下或适当溶剂中酸存在下进行。

对于溶剂，只要不对该反应不起坏影响即可用，如***，四氢呋喃，二噁烷等醚类，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等卤代烃类，苯，甲苯，二甲苯等芳烃类，吡啶，三乙胺等胺类，己烷，庚烷等脂肪烃类，甲醇，乙醇，丙醇等醇类，二甲基甲酰胺(DMF)，六甲基磷酸三酰胺(HMDA)，二甲亚砜(DMSO)等非质子性极性溶剂，二硫化碳，水等。

所用酸同于上述反应方程式-1。

酸或碱对化合物(I-a)的使用比例为1-200倍mol量，优选1-100倍mol量。反应温度室温-200℃，优选50-200℃，历时约5分钟-5小时，优选10分钟-3小时完成。反应方程式-10

                    (13)                                                  (14)(式中R¹，R³，R⁴，R⁵和R¹⁴同上述)。

该反应中式(13)化合物加水分解得式(14)化合物。反应在适当非活性溶剂中碱性或酸性化合物存在下进行。非活性溶剂可例举甲醇，乙醇等醇类，***，甲醚，四氢呋喃，二噁烷，茴香醚等醚类等。上述碱性化合物可例举三乙胺，三丁胺等三烷胺，吡啶，皮考啉，1，5-重氮二环〔4.3.0〕壬烷-5，1，4-重氮二环〔2.2.2〕辛烷，1，8-重氮二环〔5.4.0〕十-烷-7等有机碱，氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠，碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等无机碱。酸性化合物可例举无水氯化铝，氯化锡，四氯化钛，三氯化硼等路易斯酸，盐酸，溴化氢酸，硝酸，硫酸等无机酸，三氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，乙酸，甲酸等有机酸，也可用酸型离子交换树脂。

这些碱性或酸性化合物对化合物(13)的用量比例可适当选为1-100倍mol量，优选1-20倍mol量。反应温度-20-100℃，优选-10-80℃，历时约30分钟-48小时，优选1-24小时完成反应。

还可用接触还原法进行脱酯化反应。反应方程式-11

                        (14)                                                  (15)(式中R¹，R³，R⁴和R⁵同上述)。

上述反应方程式-10所得式(14)化合物脱碳酸反应得式(15)化合物。反应在无溶剂下或适当溶剂中碱性化合物存在下用化合物(14)进行。必要时可在封管中进行反应。碱性化合物可例举苯胺，N，N-二甲苯胺，N，N-二乙苯胺，N-甲苯胺，N-乙苯胺，吡啶，α-皮考啉，β-皮考啉，γ-皮考啉，2，3-卢剔啶，2，4-卢剔啶，2，5-卢剔啶，2，6-卢剔啶，3，4-卢剔啶，3，5-卢剔啶，三乙胺，二乙胺，乙胺，甲胺，氨等。

反应可在0-150℃，优选30-100℃下约10分钟-12小时，优选约30分钟-6小时完成。反应方程式-12

                      (13)                                                  (16)(式中R¹，R³，R⁴，R⁵，R⁶和R¹⁴同上述)。

式(13)化合物中用胺化合物R⁶NH₂反应得式(16)化合物。反应在无溶剂或适当溶剂中进行。胺化合物可用例如苯胺，得到式〔I〕中R²为N-苯基氨基甲酰基的化合物(16)。上述胺化合物对化合物(13)的用量比例为等mol-100倍mol量，优选10-50倍mol量。

反应在0-200℃，优选100-180℃下约10分钟-5小时，优选约30分钟-3小时完成。反应方程式-13

                  (14)                                                     (17)(式中R¹，R³，R⁴，R⁵和R⁶同上述)。

该反应中式(14)化合物羧基用亚硫酰(二)氯转换成氯甲酰基后与胺R⁶NH₂反应得有R⁶NHCO-的式(17)化合物。反应在无溶剂或适当溶剂中进行。

亚硫酰(二)氯对化合物(14)的使用量比例为等mol量-100倍mol量，优选2-10倍mol量。反应在-10-100℃优选-5-25℃下约5分钟-10小时，优选约10分钟-3小时完成。还可用三氯化磷，五氯化磷等代替亚硫酰(二)氯。

上述胺化合物对羧基氯甲酰化生成物的使用量比例为等mol量-50倍mol量，优选1-3倍mol量。反应在-10-100℃，优选-5-25℃下进行约5-20小时，优选约10分钟-3小时左右。反应方程式-14

                  (18)                                                  (19)(式中R¹，R³，R⁴和R⁵同上述)。

该反应中式(18)化合物中的氨基甲酰基用亚硫酰(二)氯转化成氰基后得式(19)化合物。反应在无溶剂下或适当溶剂中进行。

亚硫酰(二)氯对化合物(18)的使用比例为等mol量-50倍mol量，优选2-10倍mol量。反应在-10-100℃，优选0℃-室温下进行约5分钟-20小时，优选约10分钟-5小时。

可使用的溶剂同于例如上述反应方程式-1。也可用五氯化磷，磷酰氯，五氧化磷等代替亚硫酰(二)氯。反应方程式-15

                                                    (23)(式中R²，R⁴，R⁵和R¹⁴同上述，Ph为苯基，R¹⁵为低级烷基)。

该反应中式(20)酯化合物与甲酸酯反应得α位导入甲酰基的化合物(21)，再与式(2)化合物反应得式(23)本发明化合物。

导入甲酰基的反应在适当非活性溶剂中非活性溶剂氢化钠存在下进行。甲酸酯对酯化合物(20)的使用量为1-5倍mol量，优选1-2倍mol量。氢化钠使用量1-5倍mol量，优选1-2倍mol量。可使用的溶剂同于例如反应方程式-1。反应在0-100℃，优选0-40℃下进行约1-48小时，优选约5-24小时。

生成化合物(21)与反应液分离或不分离，可再与化合物(2)反应。化合物(2)对化合物(21)的使用比例为0.1-1倍mol量，优选0.5-1倍mol量。反应在30-120℃，优选80-120℃进行约30分钟-10小时，优选约3-5小时。反应方程式-16

        (6)                                             (2)(式中R⁴和R⁵同上述)。

该反应中用式(6)化合物直接得式(2)化合物。即化合物(6)在乙酸或无机酸存在下与肼NH₂NH₂·H₂O或其2盐酸盐或硫酸盐反应。上述肼优选用1-2倍mol当量，可优选在室温-100℃下反应。乙酸或无机酸对肼NH₂NH₂的优选用量可适当选为1-2倍mol当量。反应方程式-17

                                                                            (25)

                                                      (1-d)(式中R¹⁰，R⁴和R⁵同上述，R¹⁶和R¹⁸相同或不同，为低级烷基)。

该反应中式(2)化合物经式(25)化合物得式(I-d)化合物。用化合物(2)制取化合物(25)的反应可基本上同于上述反应方程式-1。即化合物(2)与化合物(24)在无溶剂下或适当溶剂中酸存在下反应，析出化合物(25)。使用的溶剂，酸以及化合物(2)与化合物(24)的使用比例等均可同于上述反应方程式-1。反应通常在室温-150℃，优选室温-80℃下历时5分钟-2小时左右完成。

反应后生成化合物(25)从反应液中分离，洗净后，在溶剂中碱存在下反应得化合物(I-d)。溶剂可例举甲醇，乙醇，异丙醇等低级醇类，二噁烷，四氢呋喃(THF)等醚类，苯，甲苯等芳烃，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)等非质子性极性溶剂等。

可用的碱可例举乙醇钠等烷醇钠，氢化钠等。碱对化合物(25)的使用比例可适当选为等mol量，优选1-3倍mol量。反应通常在0-100℃，优选0-50℃下历时1-72小时左右，优选10-48小时左右完成。反应方程式-18

                    (1-d)                                                (1-e)(式中R¹⁰，R⁴，R⁵和R¹⁶同上述)。

该反应中式(I-d)化合物还原得式(I-e)化合物。该反应在溶剂中还原剂存在下进行。溶剂可例举甲醇，乙醇，异丙醇等醇类，二乙二醇二甲醚等醚类，苯，甲苯等芳烃，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)等非质子性极性溶剂，水等。

还原剂可例举氢化锂铝，氢化硼钠，二硼烷，氢化二异丁基铝等。用氢化硼钠还原剂时，溶剂优选用甲醇，乙醇等低级醇与水的混合溶剂。低级醇与水的混合比例优选为1∶1-10∶1左右。为促使氢化硼钠稳定性，优选加碱。碱可例举氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物。碱对氢化硼钠使用比例为1-50倍mol量，优选为1-10倍mol量即合适了。

反应在冰冷至150℃下，优选30-100℃下约30分钟-5小时完成。反应方程式-19

                (1-c)                                           (1-f)(式中X为卤原子，R¹，R³，R⁴和R⁵同上述)。

该反应中在无溶剂下或在溶剂中式(I-c)化合物与卤化剂反应得式(I-f)化合物。

溶剂可同于反应方程式-1。卤化剂可例举N-溴琥珀酰亚胺，N-氯琥珀酰亚胺，N-溴己内酰胺，1，3-二溴-5，5-二甲乙内酰脲，溴，氯，磺酰氯等。

卤化剂对式(I-c)化合物使用量可适当选为1-2倍mol量，优选1-1.5倍mol量。

反应在0-50℃，优选0℃至室温下约30分钟至5小时完成。反应方程式-20

            (2)                                                       (I-g)(式中R³⁰为低级烷基，R²，R⁴和R⁵同上述)。

该反应中在无溶剂下或溶剂中式(2)化合物与式(26)丙二醛的乙缩醛衍生物反应得式(I-g)化合物。

溶剂可同于反应方程式-1。式(26)化合物对化合物(2)的适当用量为至少等mol量，优选1-20倍mol量。

反应在50-150℃，优选80-130℃下约2-24小时完成。

式〔I〕化合物易与药用酸反应成盐。该酸可例举盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸等无机酸，草酸，马来酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，安息香酸，乙酸，对甲苯磺酸，乙磺酸等有机酸。

本发明化合物〔I〕当然包括其光学异构体，以及顺式异构体和反式异构体，可采用常见分离法分离，如用光学分离法，酵素法等方法分离。

上述式〔II〕化合物可用各种方法制造，如用下述反应方程式-21-26所示方法制造。反应方程式-21

                (30)                                                        (II)(式中R⁷和R⁸同上述)。

式〔II〕本发明化合物用式(30)化合物与原甲酸甲酯，原甲酸乙酯等原甲酸烷基酯反应制得。该反应在不对其产生坏影响的溶剂中进行，因甲酸烷基酯可作溶剂，因此不-定加溶剂。

上述反应中原甲酸烷基酯对式(30)化合物的用量为1-15倍mol量左右，通常80-120℃约20分钟-15小时完成反应。

该反应用溶剂时可用例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂，也可使这些溶剂的混合溶剂。用N，N-二甲基甲酰胺时该反应约20分钟-2小时左右完成。反应方程式-22

  (31)                            (32)                                        (30)(式中R⁷和R⁸同上述)。

上述反应中式(31)乙腈衍生物与甲酸酯反应得式(32)化合物后再与氨基脲的盐酸盐或硫酸盐等的氨基脲无机酸盐反应得式(30)化合物。

式(31)化合物与甲酸酯反应的溶剂为对反应无影响的溶剂，如苯，甲苯，二甲苯等芳烃类，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。甲酸甲酯，甲酸乙酯等甲酸酯对式(31)化合物的使用比例为至少等mol量，优选1.05-1.25倍mol量。该反应通常在冰冷下进行5-20分钟左右后室温下进行4-2小时。上述反应时为使反应顺利进行所用的甲醇钠等钠醇盐对上述甲酸酯的用量优选至少等mol量左右。反应后加水并分出水层，用盐酸等无机酸调为PH3-4而得式(32)析出结果。

所得式(32)化合物中冰冷下滴入至少等mol量，优选1-1.2倍mol量左右的氨基脲·无机酸盐，然后室温下反应4-15小时左右得式(30)化合物。上述反应中所用溶剂为对不影响反应的溶剂，如甲醇，乙醇等低级醇，或这些低级醇与水的混合溶剂。使用上述混合溶剂时，低级醇与水的混合比例为1∶1-10∶1左右。反应方程式-23

    (33)                                (34)

                    (35)                                      (31)(式中R⁴⁰为低级烷基，X为卤原子，R⁷和R⁸同上述)。

该反应中式(33)化合物用氢化还原剂还原得式(34)化合物后与卤化剂反应得式(35)化合物，再与氰化合物反应得作为反应方程式-22初始原料的式(31)化合物。

用式(33)化合物得式(34)化合物的反应通常在适当溶剂中进行。上述溶剂可例举***，四氢呋喃，二噁烷，ジグラィム等醚类；己烷，庚烷等脂肪烃；苯，甲苯等芳烃等。该反应所用氢化还原剂可例举氢化锂铝，氢化铝，氢化二异丙基铝，氢化硼锂，氢化硼钠-氯化铝，二硼烷等。氢化还原剂对式(34)化合物的用量至少0.5倍mol量，优选0.6-1.2倍mol量。该反应通常在冰冷-100℃，优选0-50℃左右30分钟-10小时左右完成。

用式(34)化合物得式(35)化合物的反应在无溶剂或适当溶剂中进行。该反应所用溶剂可例举***，四氢呋喃(THF)，二噁烷等醚类，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等卤代烃，苯，甲苯等芳烃。该反应所用卤化剂可例举亚硫酰(二)氯，亚硫酰(二)溴等亚硫酰(二)卤，氯化氢，溴化氢，碘化氢等卤化氢，三氯化磷，三溴化磷等卤化磷。该卤化剂对式(35)化合物的使用量至少等mol量，优选1-1.3倍mol量。该反应在冰冷至100℃，优选0-50℃下30分钟-5小时左右完成。

用式(35)得式(31)的反应在适当溶剂中进行。该反应所用溶剂可例举甲醇，乙醇，丙醇等低级醇，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂，以及这些溶剂与水的混合溶剂等。该反应所用氰化合物可例举***，***，氰化银，氰化铜，氰化钙等。氰化剂对式(35)化合物的使用量为至少等mol量，优选1-1.3倍mol量。该反应在室温-150℃，优选室温-100℃左右1-5小时完成。反应方程式-24

  (36)                                           (33)(式中R⁷，R⁸和R⁴⁰同上述)

该反应中式(36)化合物进行通常的酯化反应得式(33)的化合物。

上述酯化反应例如可在催化剂存在下将式(36)化合物与式R⁴⁰-OH(式中R⁴⁰同上述)的醇反应，所用催化剂为酯化反应常用催化剂，如氯化氢，浓硫酸，磷酸，聚磷酸，三氟化硼，高氯酸等无机类，三氟乙酸，三氯甲磺酸萘磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，乙磺酸等有机酸，三氯甲磺酸无水物，三氟甲磺酸无水物等酸无水物，亚硫酰(二)氯等。也可用阳离子交换树脂。上述酯化反应可在无溶剂下或适当溶剂中进行。所用溶剂可为酯化反应常用溶剂，如苯，甲苯，二甲苯等芳烃类，***，四氢呋喃，二噁烷等醚类，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等卤化烃类等。酸对式(36)化合物的使用比例为等mol-100倍mol量，优选10-30倍mol量。反应温度-20-200℃，优选0-150℃。

式(33)化合物制法可为式(34)化合物的碱金属盐(如钠盐，钾盐)与式R⁴⁰-X(式中R⁴⁰和X同上述)卤化物反应的方法，式(36)化合物与重氮甲烷，重氮乙烷，重氮丙烷等重氮烷类反应的方法，式(36)化合物在基羧基变成反应性衍生物后与式R⁴⁰-OH(式中R⁴⁰同上述)的醇类反应的方法等。这些酯化反应可按惯用方法进行。反应方程式-25

(37)                              (38)                         (39)(式中R⁸和X同上述，R⁴¹，R⁴²，R⁴³相同或不同，可为H，低级烷基，低级烷氧基或卤素)。

该反应中式(37)安息香酸衍生物与式(38)的苯硫衍生物反应得式(39)化合物。该反应在适当溶剂中氢氧化钠等碱存在下进行，所用溶剂可例举甲醇，乙醇等低级醇。

式(37)化合物使用比例为至少等mol量，优选稍为过剩。为形成式(37)化合物和式(38)化合物的盐，碱性化合物对式(37)化合物的用量至少2倍mol量，优选还稍为过量。

上述反应通常在室温-180℃下30分钟-24小时左右完成。反应方程式-26

         (40)                                                          (41)(式中R⁸，R⁹和X同上述)。

上述反应中卤化磺酸化合物与式(40)化合物反应，引入磺酸基后通常进行酰胺结合生成反应而得式(41)化合物。

上述反应所用卤代磺酸可例举氯磺酸，溴磺酸。

该反应中卤代磺酸对例如上述式(40)化合物的用量为20-25倍mol量，反应温度约80℃，时间约1-3小时，即可在苯环上导入卤代磺酸。

式〔II〕化合物中有碱性基的化合物与药用酸反应，有酸性基的化合物与药用盐反应易成盐。所用酸可为上述对式〔I〕化合物列出的无机酸或有机酸。碱性化合物可例举氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等金属氢氧化物，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾等碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。

式〔II〕化合物当然包括其光学异构体并可采用上述同样的常见方法分离。

本发明化合物〔I〕或〔II〕通常以医药制剂形态应用。可用常用的充填剂，增量剂，结合剂，润湿剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂等稀释剂或赋形剂调制。该医药制剂根据治疗目的的不同可选为各种形态，有代表性的是片剂，丸剂，散剂，液剂，悬浮剂，乳剂，颗粒剂，胶囊剂，锉剂，注射剂(液剂，悬浮剂等)，也可呈洗剂，乳油，软膏等外用剂使用。制成片剂时，可使用本领域以往广泛使用的物质作载体，如乳糖，白糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，结晶纤维素，硅酸等赋形剂，水，甲醇，丙醇，单糖浆，葡萄糖液，淀粉液，明胶溶液，羧甲基纤维素，虫胶，甲基纤维素，磷酸钾，聚乙烯基吡咯烷酮等结合剂，干燥淀粉，海藻酸钠，琼脂粉，昆布糖粉，碳酸氢钠，碳酸钙，聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯类，月桂基硫酸钠，硼脂酸单甘油酯，淀粉，乳糖等崩解剂，白糖，硬脂精，可可奶油，加氢油等崩解抑制剂，季铵碱，月桂基硫酸钠等吸收促进剂，甘油，淀粉等促湿剂，淀粉，乳糖，高岭土，膨润土，胶状硅酸等吸附剂，精制滑石，硼脂酸盐，硼酸粉，聚乙二醇等润滑剂。且片剂必要时可包覆常见剂皮，如糖衣剂，明胶包片，肠溶包片，涂膜片或作成二重片，多层片等。

制成丸剂时，可广泛用本领域常见的公知物质作载体，如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可脂，硬化植物油，高岭土，滑石等赋形剂，***胶粉，龙须胶粉，明胶，乙醇等结合剂，昆布糖，琼脂等崩解剂。制成锉剂时，可广泛使用以往公知的物质，如聚乙二醇，可可脂，高级醇，高级醇酯类，明胶，半合成甘油酯等。制成注射剂时，可将液剂，乳剂和悬浮剂杀菌，且优选与血液等渗压，制成这些液剂，乳剂和悬浮剂时，可用本领域惯用的物质作稀释剂，如水、乙二醇、丙二醇、乙氧化异硬脂酯、聚氧化硬脂醇、聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯类等。调制成等渗压液时，该医药制剂中可含充分量食盐，葡萄糖或甘油，且该治疗剂中还可含有通常溶解补助剂，缓冲剂，无痛化剂等，必要时的着色材料，保存剂，香料，风味剂，甜味剂等及其它医药品。制成糊，乳油和胶态时，稀释剂可用白色凡士林，石蜡，甘油，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷，膨润土等。

医药制剂中含有的本发明嘧啶衍生物〔I〕或其盐的量没特殊限定，可在广泛范围内选择，通常全组合物中可达到1-70wt.％。式〔II〕化合物在医药制剂中的含量也是一样，为全组合物中的1-70wt.％。

本发明医药制剂给药方法也没有特殊限制，可根据各种制剂形态，患者年龄，性另及其它条件，病情程度等给药，如可口服片剂，丸剂，液剂，悬浮剂，乳剂，颗粒剂和微胶囊。

注射剂可单独或与葡萄糖、氨基酸等常用补液混合后静脉给药，必要时单独肌肉、皮内、皮下或腹腔内给药。锉剂可直肠给药。洗剂，乳油，软膏等外用剂可涂敷给药。

上述医药制剂投药量可根据用法、患者年龄、性别及其它条件，疾患程度而适当选择，本发明化合物日服用量通常1-100mg/kg体重，优选5-20mg/kg体重，每天可分2-4次服用。

以下参考例和实施例详述本发明。

参考例1

3-氨基-4-(4-苯硫苯基)吡唑

甲醇钠(2.798)在甲苯(100ml)中制成的悬浮液冰冷下搅拌，再滴加4-苯硫苯基乙腈(8.97g)，甲酸乙酯(3.83g)和甲苯(50ml)的混合物。20分钟后冰冷，2小时后加冰水，分出水层。

每次用100ml 0.5N氢氧化钠将有机层洗2次。水层和洗液合并，用浓盐酸调为PH3-4，冰冷下搅拌。1小时后取出析出物，水洗得α-甲酰基-4-苯硫苯基乙腈。

该化合物不经干燥就与氨基脲盐酸盐(4.43g)-起加入甲醇(50ml)和水(10ml)的混合物中，冰冷下搅拌10分钟。冰冷下放置19小时后，用5N氢氧化钠将PH保持为9-10，室温搅拌1小时。此时反应液温度保持25℃以下。反应液中加水(200ml)，冰冷下搅拌30分钟，取出析出物并加入5N氢氧化钠水溶液(15ml)和甲醇(150ml)中，加热回流25分钟。加热后加水(300ml)，冰冷下搅拌30分钟，析出物水洗，干燥得8.53g标记化合物。mp：120～121℃NMR(DMSO-d₆)δ：7.74(s，1H)、7.2～7.6(m，10H)，6.69(bs，2H)

参考例2

α-乙酰基-4-苯硫苯基乙腈

氮气氛中冰冷搅拌下60％氢化钠(144mg)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中滴加入乙酸乙酯(396mg)，4-苯硫苯基乙腈(675mg)，四氢呋喃(5ml)的混合物。30分钟后除去冰浴。17小时后减压蒸除四氢呋喃，加2N盐酸(10ml)和二氯甲烷(20ml)，分层后水层用二氯甲烷萃取2次。有机层和萃取液合并，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱(溶出液为4∶ 1(v/v)的己烷∶乙酸乙酯混合溶剂)分离精制得标记化合物(587mg)。NMR(CDCl₃)δ：

7.26～7.38(m，9H)、4.63(s，1H)，2.25(s，3H)

参考例3

α-氟乙酰基-4-苯硫苯基乙腈

按参考例2得标记化合物。

NMR(CDCl₃)δ：

7.23～7.45(m，9H)、5.36(d，J＝46.2Hz，2H)，4.63(s，1H)

参考例4

α-三氟乙酰基-4-苯硫苯基乙腈

按参考例2得标记化合物。

NMR(CDCl₃)δ：

7.20～7.35(m，9H)、4.16(s，1H)

参考例5

3-氨基-5-甲基-4-(4-苯硫苯基)吡唑

α-乙酰基-4-苯硫苯基乙腈(520mg)，氨基脲盐酸盐(217g)在甲醇(15ml)和水(3ml)混合溶剂中冰冷下搅拌10分钟。然后除冰浴，40小时后用2N氢氧化钠水溶液保持PH9-10并室温搅拌1小时。加水(50ml)，冰冷下搅拌30分钟后取出析出物。将其原样加入2N氢氧化钠水溶液(5ml)和甲醇(50ml)的混合液中，室温搅拌4小时，加水(80ml)，冰冷下搅拌30分钟后取出析出物，水洗，干燥得标记化合物(500mg)。NMR(CDCl₃)δ：

7.23～7.44(m，10H)、5.01(brs，2H)、2.27(s，3H)

参考例6

3-氨基-5-甲氧甲基-4-(4-苯硫苯基)吡唑

用参考例3得的化合物同参考例5得标记化合物。NMR(CDCl₃)δ：7.26～7.48(m，10H)、5.76(brs，2H)、4.46(s，2H)、3.36(s，3H)

参考例7

3-氨基-4-(4-苯硫苯基)-5-三氟甲基吡唑

α-三氟乙酰基-4-苯硫苯基乙腈(410mg)，肼—水合物(77mg)，乙酸(1ml)和苯(10ml)的混合物加热回流而共沸脱水。1小时后冷却，加6N盐酸(15ml)，有机层和水层分层后水层用乙酸乙酯(20ml)萃取2次，与先有的有机层合并后用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得标记化合物粗生成物(400mg)，不精制而用于后续反应。

实施例1

6-乙氧羰基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

参考例1所得3-氨基-4-(4-苯硫苯基)吡唑(2.97g)，乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(2.16g)和乙酸(20ml)的混合物在加热浴中加热到90-110℃并搅拌2小时后加乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(0.21g)，10分钟去除加热浴，放冷。取出析出物，用甲醇洗净，干燥，得标记化合物(1.69g)。mp：251～252.5℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.37(s，1H)、8.26(s，1H)、7.63(d，J＝8.13Hz，2H)、7.4 2(d，J＝8.13Hz，2H)、7.38(s，5H)、4.27(q，J＝7.03Hz，2H)、1.31(t，J＝7.03Hz，3H)

实施例2

6-乙氧羰基-5-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

用3-氨基-4-(4-苯硫苯基)吡唑(8.53g)以同于实施例1进行反应，用乙醇洗净。所得液和乙醇洗液室温下放置20小时后取出析出物，乙醇洗净，干燥得标记化合物(0.45g)。mp：206～207.5℃NMR(DMSO-d₆)δ：

9.07(s，1H)、8.37(s，1H)、7.70(d，J＝8.57Hz，2H)、7.36(d，J＝8.13Hz，2H)、7.34(s，5H)、4.27(q，J＝7.03Hz，2H)、1.31(t，J＝7.03Hz，3H)

实施例3

7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

实施例1所得6-乙氧羰基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(3.91g)与8 5％磷酸(30ml)的混合物在加热浴加热到170℃，搅拌30分钟，同时产生气泡，发泡时，反应液变为浓红色。除去加热浴，加水(200ml)，冰冷下放置30分钟，取出析出物，水洗并干燥后得标记化合物。mp：232-236℃

(硅胶柱精制)NMR(DMSO-d₆)δ：

 8.22(s，1H、7.81(d，J＝7.47Hz，1H)、7.61(d，J＝8.57Hz，2H)、7.40(d，J＝8.57Hz，2H)、7.29～7.41(m，5H)、5.79(d，J＝7.47Hz，1H)

实施例4

5-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

实施例2所得6-乙氧羰基-5-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑〔1，5-a〕嘧啶(0.39g)和85％磷酸(5ml)，以同于实施例3的方法得标记化合物(0.16g)。mp：214-216℃

(硅胶柱精制)NMR(DMSO-d₆)δ：8.57(d，J＝7.92Hz，1H)、8.20(s，1H)、7.72(d，J＝8.13Hz，2H)、7.36(d，2H，J＝8.13Hz，2H)、7.27～7.42(m，5H)、6.12(d，J＝7.91Hz，1H)

实施例5

7-羟基-5-甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

3-氨基-4-(4-苯硫苯基)吡唑(0.34g)，乙酰乙酸乙酯(0.165g)和乙酸(2ml)的混合物加热到100-110℃，搅拌。2小时后上述反应混合物减压浓缩，剩余物中加乙醇(20ml)，减压浓缩。在上述同样操作所得剩余物中加乙酸乙酯(20ml)，使其固化。取出固形物，用乙酰乙酯洗净，干燥得标记化合物(0.31g)。mp：233～234℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.09(s，1H)、7.59(d，J＝8.57Hz，2H)、7.39(d，J＝8.13Hz，2H)、7.36(s，5H)、5.65(s、1H)、2.50(s、3H)

实施例6

7-羟基-5-乙基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例5得标记化合物。mp：222～224℃NMR(CD₃OD-CDCl₃)δ：

7.90(s，1H)、7.30～7.40(m，9H)、5.71(s，1H)、2.70(q，J＝7.42Hz，2H)、1.32(t、J＝7.42Hz，3H)

实施例7

7-羟基-5-异丙基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例5得标记化合物。mp：260～261℃(分解)NMR(CD₃OD-CDCl₃)δ：

7.91(s，1H)、7.30～7.37(m，9H)、5.75(s，1H)、2.95(Heptet，J＝6.93Hz，1H)、1.33(d、J＝6.93Hz，6H)

实施例8

7-羟基-5-环丙基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例5得标记化合物。mp：238～241℃(分解)NMR(CD₃OD-CDCl₃)δ：

7.92(s，1H)、7.32～7.41(m，9H)、5.37(s，1H)、1.91～2.01(m，1H)、1.11～1.19(m，2H)、0.91～0.98(m、2H)

实施例9

7-羟基-5-氯甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例5得标记化合物。mp：190～191℃NMR(CD₃OD-CDCl₃)δ：

7.97(s，1H)、7.28～7.43(m，9H)、5.95(s，1H)、4.54(s，2H)

实施例10

7-羟基-5-苯基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例5得标记化合物。mp：253～255℃(分解)NMR(CD₃OD-CDCl₃)δ：

8.02(s，1H)、7.69(d，J＝8.56Hz，2H)、7.28～7.57(m，12H)、6.09(s，1H)

实施例11

5H-6，7-二氢-8-羟基-3-(4-苯硫苯基-环戊烷〔d〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例5得下式标记化合物。mp：274℃(分解)NMR(CD₃OD-CDCl₃)δ：

7.92(s，1H)、7.25～7.43(m，9H)、2.96～3.02(m，2H)、2.81～2.87(m，2H)、2.14～2.20(m，2H)

实施例12

9-羟基-3-(4-苯硫苯基)-5，6，7，8-四氢吡唑并〔5，1-b〕喹唑啉

按实施例5得标记化合物。mp：271～272℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.11(s，1H)、7.59(d，J＝8.2Hz，2H)、7.3～7.5(m，7H)、2.7～2.8(m，2H)、2.4～2.5(m，2H)、1.6～1.8(m，4H)

实施例13

7-羟基-5-三氟甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

3-氨基-4-(4-苯硫苯基)吡唑(1.07g)的乙酸(8ml)溶液中加4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.6ml)，100℃搅拌2小时。放冷后，加***，取出析出物，干燥得标记化合物(200mg，13％)mp：270～273℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.93(s，1H)、8.73(d，J＝8.35Hz，2H)、7.42(d，J＝8.35Hz，2H)、7.34(s，5H)、6.32(s，1H)

实施例14

7-羟基-6-乙氧羰基-3-(3-甲氧基-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例1得标记化合物。mp：256～258℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.36(s，1H)、8.30(s，1H)、7.13～7.39(m，8H)、4.26(q，J＝7.04Hz，2H)、3.91(s，3H)、1.29(t，J＝7.04Hz，3H)

实施例15

7-羟基-3-(3-甲氧基-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例3得标记化合物。mp：220～260℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.25(s，1H)、7.80(d，J＝6.81Hz，1H)、7.03～7.44(m，8H)、5.69(d，J＝6.81Hz，1H)、3.88(s，3H)

实施例16

7-羟基-6-乙氧羰基-2-甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例1得标记化合物。NMR(CDCl₃)δ：

8.28(s，1H)、7.42(bs，9H)、4.24(q，J＝7.03Hz，2H)、2.33(s，3H)、1.32(t，J＝7.04Hz，3H)

实施例17

7-羟基-6-乙氧羰基-2-甲氧甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例1得标记化合物。NMR(DMSO-d₆)δ：

8.32(s，1H)、7.27～7.63(m，9H)、4.47(s，2H)、4.25(q，J＝7.03Hz，2H)、3.26(s，3H)、1.28(t，J＝7.03Hz，3H)

实施例18

7-羟基-2-甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例3得标记化合物。mp：218～235℃NMR(DMSO-d₆)δ：

7.69(d，J＝7.26Hz，1H)、7.36～7.47(m，9H)、5.71(d，J＝7.25Hz，1H)、2.32(s，3H)

实施例19

7-羟基-2-甲氧甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例3得标记化合物。mp：164-167℃

实施例20

7-羟基-6-乙氧羰基-3-(4-苯硫苯基)-2-三氟甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例1得标记化合物。NMR(DMSO-d₆)δ：

8.40(s，1H)、7.31～7.45(m，9H)、4.26(q，J＝7.03Hz，2H)、1.29(t，J＝7.04Hz，3H)

实施例21

7-羟基-6-甲氧基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

60％氢化钠(480mg)的四氢呋喃悬浮液中氮气氛下加甲酸乙酯(2ml)和甲氧甲酸乙酸乙酯(1.0g)，室温下搅拌16小时。然后加3-氨基-4-(4-苯硫苯基)吡唑(1.0g)，回流搅拌4小时。放冷后加水，用10％盐酸中和。除去水，加乙酸乙酯，取出不溶物，再用乙酸乙酯和***洗净，干燥得标记化合物(100mg，8％)。mp：267～272℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.24(s，1H)、7.70(s，1H)、7.63(d，J＝8.57Hz，2H)、7.40(d，J＝8.57Hz，2H)、7.35(s，5H)、3.78(s，3H)

实施例22

7-羟基-6-氟-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a)嘧啶

按实施例21得标记化合物。mp：278～281℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.32(d，J＝5.0Hz，1H)、8.30(s，1H)、7.63(d，J＝8.35Hz，2H)、7.40(d，J＝8.35Hz，2H)、7.36(s，5H)

实施例23

7-羟基-6-苯基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

60％氢化钠(480mg)的四氢呋喃悬浮液中氮气氛下加甲酸乙酯(2ml)和苯基乙酸乙酯(1.64g)，室温下搅拌19小时。然后加3-氨基-4-(4-苯硫苯基)吡唑(1.0g)，回流搅拌4小时。放冷后加水和10％盐酸，用乙酸乙酯萃取。水洗后用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂。剩余物溶解在乙酸(5ml)中，120℃加热搅拌2-20小时。放冷后加乙酸乙酯，取出析出物，再用乙酸乙酯和***洗净，干燥得标记化合物(270mg，18％)。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.28(s，1H)、7.97(s，1H)、7.60～7.80(m，4H)、7.20～7.57(m，10H)

实施例24

7-羟基-6-甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例23得标记化合物。mp：270～275℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.22(s，1H)、7.75(s，1H)、7.51(d，J＝8.35Hz，2H)、7.40(d，J＝8.35Hz，2H)、7.35(s，5H)、2.04(s，3H)

实施例25

7-羟基-6-乙基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例23得标记化合物。mp：268～272℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.18(s，1H)、7.80(d，J＝8.35Hz，2H)、7.72(s，1H)、7.37(d，J＝8.35Hz，2H)、7.31(s，5H)、2.50(q，J＝7.10Hz，2H)、1.14(t，J＝7.10Hz，3H)

实施例26

7-羟基-6-异丙基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例23得标记化合物。mp：238～242℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.22(s，1H)、7.88(s，1H)、7.66(d，J＝8.57Hz，2H)、7.39(d，J＝8.57Hz，2H)、7.36(s，5H)、2.80～3.30(m，1H)、1.21(d，J＝6.82Hz，6H)

实施例27

7-羟基-6-环己基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例23得标记化合物。mp：213～216℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.19(s，1H)、7.65(d，J＝8.07Hz，2H)、7.52(s，1H)、7.39(d，J＝8.10Hz，2H)、7.34(s，5H)、1.00～2.00(m，11H)

实施例28

7-羟基-6-苯乙基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例23得标记化合物。mp：278～285℃NMR(DMSO-d₆)δ：

 8.21(s，1H)、7.60(d，J＝8.36Hz，2H)、7.59(s，1H)、7.39(d，J＝8.36Hz，2H)、7.35(s，5H)、7.24(s，5H)、2.60～3.00(m，4H)

实施例29

7-羟基-6-苄基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例23得标记化合物。mp：254～256℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.21(s，1H)、7.79(s，1H)、7.61(d，J＝8.35Hz，2H)、7.39(d，J＝8.35Hz，2H)、7.36(s，5H)、7.20～7.40(m，5H)、3.81(s，2H)

实施例30

7-羟基-6-(2-甲氧苯甲基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例23得标记化合物。mp：219～221℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.24(s，1H)、7.70(d，J＝8.35Hz，2H)、7.57(s，1H)、7.37(d，J＝8.35Hz，2H)、7.35(s，5H)、6.85～7.32(m，4H)、3.81(s，3H)、3.75(s，2H)

实施例31

7-羟基-6-(3-甲氧苯甲基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例23得标记化合物。mp：240～242℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.21(s，1H)、7.74(s，1H)、7.61(d，J＝8.57Hz，2H)、7.39(d，J＝8.57Hz，2H)、7.35(s，5H)、7.14(d，J＝7.91Hz，1H)、6.79～7.00(m，3H)、3.77(s，2H)、3.72(s，3H)

实施例32

7-羟基-6-(4-甲氧苯甲基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例23得标记化合物。mp：271～273℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.20(s，1H)、7.73(s，1H)、7.59(d，J＝8.14Hz，2H)、7.39(d，J＝8.14Hz，2H)、7.35(s，5H)、7.23(d，J＝8.35Hz，2H)、6.83(d，J＝8.35Hz，2H)、3.73(s，2H)、3.71(s，3H)

实施例33

7-羟基-6-乙氧羰甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例23得标记化合物。mp：240～243℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.22(s，1H)、7.87(s，1H)、7.61(d，J＝8.13Hz，2H)、7.40(d，J＝8.13Hz，2H)、7.35(s，5H)、4.09(d，J＝7.25Hz，2H)、3.52(s，2H)、1.20(t，J＝7.25Hz，3H)

实施例34

7-羟基-6-乙氧羰乙基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例23得标记化合物。mp：212～216℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.21(s，1H)、7.73(d，J＝5.49Hz，1H)、7.61(d，J＝8.35Hz，2H)、7.38(d，J＝8.35Hz，2H)、7.35(s，5H)、4.05(q，J＝7.03Hz，2H)、2.73～2.47(m，4H)、1.16(t，J＝7.03Hz，3H)

实施例35

7-羟基-6-溴-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(320mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(200mg)，室温搅拌3小时。然后加水，取出析出物，水洗，乙酰洗净后，干燥得标记化合物(370mg，93％)。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.25(s，2H)、7.63(d，J＝8.35Hz，2H)、7.40(d，J＝8.35Hz，2H)、7.36(s，5H)

实施例36

7-羟基-6-氯-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例35得标记化合物。mp：180～195℃(分解)NMR(DMSO-d₆)δ：

8.28(s，1H)、8.22(s，1H)、7.20～7.65(m，9H)

实施例37

7-羟基-6-氯-5-甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶按实施例5得标记化合物。mp：259～261℃(分解)NMR(CD₃OD-CDCl₃)δ：

7.90(s，1H)、7.27～7.38(m，9H)、2.57(s，3H)

实施例38

7-羟基-6-羧基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

7-羟基-6-乙氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(10.30g)，氢氧化钠(6.59g)，乙醇(300ml)和水(300ml)的混合物加热搅拌，反应2小时后向反应混合物中加水(400ml)，冰冷下加盐酸调为PH1-2并搅拌30分钟，取出析出物，水洗，干燥得标记化合物(9.42g)。NMR(DMSO-d₆)δ：

8.46(s，1H)、8.36(s，1H)、7.76(d，J＝8.35Hz，2H)、7.40(d，J＝8.35Hz，2H)、7.35(s，5H)

实施例39

7-羟基-6-羧乙基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并(1，5-a〕嘧啶

7-羟基-6-乙氧羰乙基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(200mg)的甲醇悬浮液中加2N氢氧化钠(2ml)，室温下搅拌3天。加10％盐酸使反应液呈酸性后取出析出物，水洗，干燥得标记化合物(定量的)。mp：250～253℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.21(s，1H)、7.72(s，1H)、7.61(d，J＝8.35Hz，2H)、7.39(d，J＝8.35Hz，2H)、7.35(s，5H)、3.27(s，2H)、2.46～2.70(m，4H)

实施例40

7-羟基-6-羧甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并(1，5-a〕嘧啶

按实施例39得标记化合物。mp：244～246℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.23(s，1H)、7.85(s，1H)、7.62(d，J＝8.57Hz，2H)、7.41(d，J＝8.57Hz，2H)、7.36(s，5H)、3.45(s，2H)

实施例41

7-羟基-6-羧基-3-(3-甲氧基-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

7-羟基-6-乙氧羰基-3-(3-甲氧基-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(340mg)中加二噁烷(15ml)和2N氢氧化钠水溶液(2ml)，加热回流1小时。反应混合物减压浓缩，剩余物中加水(30ml)，用乙酸中和。取出析出物，水洗干燥得标记化合物(260mg)。mp：234～236℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.46(s，1H)、8.41(s，1H)、7.17～7.39(m，8H)、3.90(s，3H)

实施例42

7-羟基-6-(N-苯基氨基甲酰基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

7-羟基-6-乙氧羰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(280mg)溶于苯胺(3ml)中，180℃搅拌3小时。放冷后，加10％盐酸，取出析出物，水洗，干燥得标记化合物(220mg，68％)。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.57(s，1H)、8.40(s，1H)、7.00～7.80(m，14H)

实施例43

6-氨基甲酰基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

7-羟基-6-羧基-3-(4-苯唷硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(120mg)中冰冷下加亚硫酰(二)氯(0.5ml)，搅拌1小时.然后减压浓缩，得6-氯甲酰基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶。所得化合物冰冷搅拌下加入28％氨水(0.3ml)和吡啶(2ml)的混合液中。30分钟后，反应混合物减压浓缩，剩余物水洗净，干燥得标记化合物(97mg)。mp：262～273℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.42(s，1H)、8.31(s，1H)、7.33～7.89(m，9H)

实施例44

6-氨基甲酰基-7-羟基-3-(3-甲氧基-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例43得标记化合物。NMR(DMSO-d₆)δ：

8.47(s，1H)、8.37(s，1H)、7.00～7.38(m，8H)、3.91(s，3H)

实施例45

7-羟基-3-(4-苯硫苯基)-6-(N-3，4，5-三氯苯基)氨基甲酰基吡唑〔1，5-a〕嘧啶

按实施例43得标记化合物。mp：272～285℃NMR(DMSO-d₆)δ：

11.31(s，1H)、8.55(s，1H)、8.39(s，1H)、8.05(s，2H)、7.37～7.78(m，9H)

实施例46

7-羟基-3-(4-苯硫苯基-6-(N-叔丁基)氨基甲酰基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例43得标记化合物。mp：222～250℃NMR(DMSO-d₆)δ：

9.41(s，1H)、8.54(d，J＝5.49Hz，1H)、8.34(d，J＝13.85Hz，1H)、7.26～8.21(m，9H)、1.15～1.38(m，9H)

实施例47

7-羟基-6-氰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

7-羟基-6-氨基甲酰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(36mg)溶于二甲基甲酰胺中，冰冷搅拌下，加亚硫酰(二)氯(0.05ml)。30分钟后，除去冰浴，17小时后加冰水，取出析出物后水洗，干燥，プレパラティブ硅胶板(氯仿∶甲醇∶乙酸的80∶25∶2混合液作展开溶剂)分离精制得标记化合物(13mg)。mp：300℃以上NMR(DMSO-d₆)δ：

8.55(s，1H)、8.34(s，1H)、7.36～7.73(m，9H)

实施例48

7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

7-羟基-6-羧基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(9.32g)和苯胺(68ml)的混合物80℃下加热搅拌反应1.5小时。反应混合物中加水(300ml，冰冷下加盐酸调为PH1-2。加甲醇(100ml)，冰冷下搅拌30分钟，取出析出物，冷水-甲醇(3∶1)洗净，干燥得标记化合物(8.17g)。NMR(CDCl₃)δ：

8.22(s，1H)、7.80(d，J＝7.47Hz，1H)、7.60(d，J＝8.13Hz，2H)、7.40(d，J＝8.13Hz，2H)、7.36(s，5H)、5.79(d，J＝7.47Hz，1H)

实施例49

3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

3-氨基-4-(4-苯硫苯基)吡唑(0.26g)和丙二醛四甲基聚甲醛(3ml)的混合物120℃下加热搅拌反应30分钟，减压浓缩后硅胶柱(氯仿)精制得标记化合物(0.17g)。mp：72～72.5℃NMR(CDCl₃)δ：

8.67(dd，J＝1.78Hz，7.04Hz，1H)、8.54(dd，J＝1.76Hz，4.17Hz，1H)、8.42(s，1H)、8.00(d，J＝8.57Hz，2H)、7.45(d，J＝8.57Hz，2H)、7.18～7.37(m，5H)、6.83(dd，J＝4.17Hz，7.03Hz，1H)

实施例50

7-羟基-6-甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a)嘧啶

60％氢化钠(480mg)的苯悬浮液中氮气氛下加甲酸乙酯(2ml)和丙酸乙酯(1.2ml)，室温下搅拌16小时。减压下蒸馏除去苯后，剩余物中加乙酸(5ml)，然后加3-氨基-4-(4-苯硫苯基)吡唑(1.0g)，120℃加热搅拌5小时。放冷后，加乙酸乙酯，取出析出物，乙酸乙酯，水洗净后，干燥得标记化合物(1.0g，81％)。

其熔点和NMR数据同实施例24。

实施例51

7-羟基-6-(4-甲基苯基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例50得标记化合物。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.26(s，1H)、7.91(s，1H)、7.64(d，J＝8.1Hz，2H)、7.36～7.60(m，4H)、7.36(s，5H)、7.22(d，J＝8.1Hz，2H)、2.34(s，3H)

实施例52

7-羟基-6-(4-甲氧苯基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

60％氢化钠(480mg)的苯悬浮液中氮气氛下加甲酸乙酯(2ml)和4-甲氧苯基乙酸乙酯(2.0g)，室温下搅拌16小时后加3-氨基-4-(4-苯硫苯基)吡唑(1.0g)，回流搅拌4小时。放冷后加水和10％盐酸，中和后用乙酸乙酯萃取，水洗后用无永硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，剩余物溶于乙酸(5ml)中，120℃加热搅拌6小时。放冷后加乙酸乙酯，取出析出物，乙酸乙酯，***洗净后干燥得标记化合物(400mg，25％)。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.27(s，1H)、7.89(s，1H)、7.65(d，J＝8.6Hz，2H)、7.60(d，J＝8.8Hz，2H)、7.44(d，J＝8.6Hz，2H)、7.37(s，5H)、6.99(d，J＝8.8Hz，2H)、3.79(s，3H)

实施例53

7-羟基-6-(2-甲氧苯基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例52得标记化合物。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.25(s，1H)、7.77(s，1H)、7.67(d，J＝8.4Hz，2H)、7.41(d，J＝8.4Hz，2H)、7.36(s，5H)、7.26～7.52(m，3H)、6.85～7.12(m，1H)，3.75(s，3H)

实施例54

7-羟基-6-(3-甲氧苯基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例52得标记化合物。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.27(s，1H)、7.97(s，1H)、7.64(d，J＝8.6Hz，2H)、7.41(d，J＝8.6Hz，2H)、7.36(s，5H)、7.20～7.34(m，3H)、6.83～6.96(m，1H)，3.80(s，3H)

实施例55

7-羟基-6-(4-氟苯基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例52得标记化合物。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.27(s，1H)、7.97(s，1H)、7.65(d，J＝8.8Hz，2H)、7.55～7.69(m，1H)、7.41(d，J＝8.8Hz，2H)、7.37(s，5H)、7.18(d，J＝9.0Hz，2H)

实施例56

7-羟基-6-(3-氟苯基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例52得标记化合物。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.29(s，1H)、8.07(s，1H)、7.65(d，J＝8.4Hz，2H)、7.42(d，J＝8.4Hz，2H)、7.37(s，5H)、7.02～7.78(m，4H)

实施例57

7-羟基-6-(2-氟苯基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例52得标记化合物。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.29(s，1H)、7.94(s，1)、7.10～7.80(m，13H)

实施例58

7-羟基-3，6-双(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例52得标记化合物。mp：278～280℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.27(s，1H)、8.00(s，1H)、7.71(d，J＝8.4Hz，2H)、7.64(d，J＝8.4Hz，2H)、7.41(d，J，8.4Hz，2H)、7.37(d，J＝8.4Hz，2H)、7.32～7.39(m，10H)

实施例59

6-(2-乙酰氧乙基)-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

60％氢化钠(1.0g)的苯悬浮液中氮气氛下加甲酸乙酯(4ml)和γ-丁内酯(1.6ml)，室温搅拌24小时，然后加水，用10％盐酸中和，用乙酸乙酯萃取，水洗后无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。剩余物溶于乙酸(10ml)，加3-氨基-4-(4-苯硫苯基)吡唑(2.0g)，120℃加热搅拌6小时。放冷后加乙酸乙酯，取出析出物，乙酸乙酯，***洗净后，干燥得标记化合物(400mg，13％)。mp：265～270℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.22(s，1H)、7.78(s，1H)、7.61(d，J＝8.6Hz，2H)、7.40(d，J＝8.6Hz，2H)、7.36(s，5H)、4.20(t，J＝6.6Hz，2H)、2.78(t，J＝6.6Hz，2H)、1.99(s，3H)

实施例60

7-羟基-6-(2-羟乙基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

6-(2-乙酰氧乙基)-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(180mg)的甲醇悬浮液中加2N氢氧化钠(2ml)，室温搅拌21小时。然后加10％盐酸调为酸性，取出析出物，水洗，干燥得标记化合物(150mg，93％)。mp：244～247℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.20(s，1H)、7.68(s，1H)、7.60(d，J＝8.6Hz，2H)、7.40(d，J＝8.6Hz，2H)、7.35(s，5H)、3.56(t，J＝6.8Hz，2H)、2.61(t，J＝6.4Hz，2H)

实施侧61

7-羟基-6-(2-羟苯甲基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a)嘧啶

7-羟基-6-(2-甲氧苯甲基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(150mg)的二氯乙烷悬浮液中冰冷下加三溴化硼(0.1ml)，室温搅拌18小时。反应液中加水，搅拌1小时，取出析出物，水，甲醇洗净后干燥得标记化合物。mp：283～287℃NMR(DMSO-d₆)δ：

9.42(s，1H)、8.22(s，1H)、7.60(d，J＝8.6Hz，2H)、7.56(s，1H)、7.39(d，J＝8.6Hz，2H)、7.35(s，5H)、6.95～7.20(m，2H)、6.71～6.84(m，2H)、3.71(s，2H)

实施例62

7-羟基-6-(3-羟苯甲基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例61得标记化合物。mp：235～237℃NMR(DMSO-d₆)δ：

9.17(bs，1H)、8.21(s，1H)、7.70(d，J＝1.1Hz，1H)、7.60(d，J＝8.6Hz，2H)、7.39(d，J＝8.6Hz，2H)、7.35(s，5H)、7.06(t，J＝8.0Hz，1H)、6.51～6.75(m，3H)、3.71(s，2H)

实施例63

7-羟基-6-(4-羟苯甲基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑〔1，5-a〕嘧啶

按实施例61得标记化合物。mp：287～293℃NMR(DMSO-d₆)δ：

9.10(bs，1H)、8.20(s，1H)、7.65(s，1H)、7.60(d，J＝8.6Hz，2H)、7.39(d，J＝8.6Hz，2H)、7.35(s，5H)、7.10(d，J＝8.4Hz，2H)、6.66(d，J＝8.4Hz，2H)、3.68(s，2H)

实施例64

7-羟基-6-(2-羟苯基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例61得标记化合物。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

9.32(bs，1H)、8.26(s，1H)、7.83(s，1H)、7.65(d，J＝8.4Hz，2H)、7.42(d，J＝8.4Hz，2H)、7.37(s，5H)、7.10～7.52(m，2H)、6.76～6.94(m，2H)

实施例65

7-羟基-6-(3-羟苯基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例61得标记化合物。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

9.37(bs，1H)、8.26(s，1H)、7.69(s，1H)、7.63(d，J＝8.6Hz，2H)、7.41(d，J＝8.6Hz，2H)、7.36(s，5H)、7.00～7.22(m，3H)、6.66～6.80(m，1H)

实施例66

7-羟基-6-(4-羟苯基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例61得标记化合物。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

9.42(s，1H)、8.26(s，1H)、7.83(s，1H)、7.64(d，J＝8.4Hz，2H)、7.42(d，J＝8.4Hz，2H)、7.47(d，J＝8.4Hz，2H)、7.36(s，5H)、6.81(d，J＝8.4Hz，2H)

实施例67

7-羟基-6-乙酰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

3-氨基-4-(4-苯硫苯基)吡唑(534mg)，乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯(484mg)和乙酸(15ml)的混合物室温下搅拌。30分钟后，取出析出物，正己烷洗净。所得析出物，甲醇钠(290mg)，甲苯(50ml)的混合物减压浓缩，剩余物中加2N盐酸，二氯甲烷，乙酸乙酯，分离后有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。剩余物用二氯甲烷-乙酸乙酯(＝1∶1)重结晶得标记化合物(350mg)mp：275～283℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.32(s，1H)、8.31(s，1H)、7.38～7.69(m，9H)、2.60(s，3H)

实施例68

7-羟基-6-苯甲酰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例67得标记化合物。mp：277～290℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.32(s，1H)、8.18(s，1H)、7.38～7.84(m，14H)

实施例69

7-羟基-6-三氟乙酰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

用乙醇代替甲苯并按实施例67得标记化合物。mp：265～286℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.46(s，1H)、8.31(s，1H)、8.12(d，J＝8.13Hz，2H)、7.39(d，J＝8.13Hz，2H)、7.29(s，5H)

实施例70

7-羟基-6-(1-羟乙基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

7-羟基-6-乙酰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(108mg)，氢氧化硼钠(46mg)，2N氢氧化钠水溶液(2.3ml)，乙醇(5ml)的混合物加热回流。1小时后反应混合物减压浓缩，剩余物中加永(4ml)，并用2N盐酸中和。取出析出物，水洗并干燥得标记化合物(87mg)。mp：262～285℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.24(s，1H)、7.29～7.67(m，10H)、4.84(q，J＝6.37Hz，1H)、1.36(d，J＝6.15Hz，3H)

实施例71

7-羟基-6-(α-羟苄基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例70得标记化合物。mp：192～198℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.20(s，1H)、8.17(d，J＝8.35Hz，2H)、7.88(s，1H)、7.19～7.61(m，12H)、5.96(d，J＝4.83Hz，1H)、5.49(d，J＝5.05Hz，1H)

实施例72

7-羟基-6-(1-羟基-2，2，2-三氟乙基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例70得标记化合物。mp：265-290℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.28(s，1H)、7.85(s，1H)、7.37～7.71(m，9H)、6.89(d，J＝6.15Hz，1H)、5.17～5.47(m，1H)

实施例73

6-(3-溴-4-甲氧苯基)-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

7-羟基-6-(4-甲氧苯基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(420mg)的硝基苯(2ml)的悬浮液中加溴(0.1ml)，室温搅拌1小时后，加水，***，取出析出物。用水，甲醇，乙酸乙酯，***后干燥得标记化合物(270mg，54％)。mp：＞300℃NMR(DMSO-d₆)δ：

8.29(s，3H)、7.10～8.00(m，12H)、3.89(s，3H)

实施例74

6-乙氧羰基-7-羟基-3-(3-甲基-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例1得标记化合物。NMR(DMSO-d₆)δ：

8.37(s，1H)、8.28(s，1H)、7.22～7.59(m，8H)、4.28(q，J＝7.03Hz，2H)、2.39(s，3H)、1.29(t，J＝7.03Hz，3H)

实施例75

6-羧基-7-羟基-3-(3-甲基-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例38得标记化合物。NMR(DMSO-d₆)δ：

8.48(s，1H)、8.39(s，1H)、7.24～7.75(m，8H)、2.38(s，3H)

实施例76

7-羟基-3-(3-甲基-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶

按实施例48得标记化合物。mp：267～271℃(分解)NMR(DMSO-d₆)δ：

8.23(s，1H)、7.77～7.87(br，1H)、2.23～8.0(m，8H)、5.79(d，J＝7.47Hz，1H)、2.38(s，3H)

参考例8

1)氮气氛下4-氯-3-硝基安息香酸(241.88g)，碳酸氧钠(100.80g)和50％含水甲醇(900ml)的混合物室温搅拌后，硫酸(128.35ml)，和氧氧化钠(49.6g)的50％含水甲醇(200ml)溶液顺次加入。氯气氛下回流1小时，反应完后反应混合物用冰水冷却，加浓硫酸调为pH2-3，取出黄色析出物，水洗得3-硝基-4-苯硫基安息香酸并原样用于后续反应。

2)上述所得3-硝基-4-苯硫基安息香酸，铁粉(201.0g)和50％含水乙醇(800)ml)的混合物中回流搅拌并缓慢加入浓硫酸(20ml)的乙醇(40ml)溶液。搅拌回流15小时，反应混合物冷却后取出析用物，水洗。所得析出物中加氢氧化钠(50g)和水(1.95l)，加热溶解并滤除不溶物，冰冷并向滤液中加稀硫酸调为PH2-3。取出析出物，水洗并干燥得3-氨基-4-苯硫基安息香酸(218.28g)。

3)3-氨基-4-苯硫基安息香酸(110.27g)加入加热浓硫酸(80ml)的水(400ml)溶液中，加热搅拌2小时后在冰-食盐浴中冷至-5℃。其中加入另外冰冷的亚硝酸钠(36.25g)的水(80ml)溶液，历时1小时。然后0-5℃搅拌30分钟后，加尿素(2g)，再搅拌30分钟使未反应亚硝酸分解。所得混合物搅拌下100-110℃历时1小时15分钟缓慢加入浓硫酸(121ml)，无水硫酸钠(168g)和水(112ml)的混合物中并同温度搅拌1小时。反应混合物冷却后析出的褐色粒状析出物分出后水洗并50℃干燥过夜。所得生成物加入甲醇(1.4l)和浓硫酸(70ml)的混合物，拌搅回流2小时。反应完后反应混合物减压浓缩，剩余物中加水(1.5l)，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。剩余物用热己烷(4.2l)萃取后冷却，析出的黄色析出物取出来得3-羟基-4-苯硫基安息香酸甲酯(49.37g)。

NMR(CDCl₃)δ：

7.13～7.71(m，8H)、6.47(bs，1H)、

3.92(s，3H)

参考例9

3-羟基-4-苯硫基安息香酸甲酯(49.11g)，碳酸钾(27.33g)和丙酮(627ml)的混合物中加硫酸二甲基酯(17.85g)，搅拌回流6小时。反应混合物冷却，析出物取出并丙酮洗净。上述滤液和洗液合并后减压浓缩得3-甲氧基-4-苯硫基安息香酸甲酯。NMR(CDCl₃)δ：7.35～7.51(m，7H)、6.79(d，J＝8.57Hz，1H)、3.96(s，3H)、3.88(s，3H)

参考例10

1)3-甲氧基-4-苯硫基安患香酸甲酯(30.67g)的无水***(744ml)溶液中缓慢加氢氧化锂铝(4.32g)。搅拌1小时后，反应混合物中顺次加乙酸乙酯，甲醇和水，使未反应氢氧化锂铝分解。有机层分离后水层用乙酸乙酯(300ml×2)萃取。萃取液和上述有机层合并后用饱和食盐水(300ml×2)洗净，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得1-羟甲基-3-甲氧基-4-苯硫苯。NMR(CDCl₃)δ：7.20～7.37(m，5H)、7.04(d，J＝7.69Hz，1H)、6.95(bs，1H)、6.84(bd，J＝7.91Hz，1H)、4.68(s，2H)、3.87(s，3H)

2)上述所得1-羟甲基-3-甲氧基-4-苯硫苯溶于二氯甲烷(372ml)中，冰冷搅拌下加亚硫酰(二)氯(9.12ml)。搅拌1小时后反应混合物用冰水(500ml×2)洗净，加乙酸乙酯(500ml)。混合物用5％碳酸氢钠水溶液(20ml)，水(200ml)和饱和食盐水(200ml×2)顺次洗净，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得1-氯甲基-3-甲氧基-4-苯硫苯。NMR(CDCl₃)δ：7.25～7.32(m，5H)、6.89～6.94(m，3H)、4.55(s，2H)、3.89(s，3H)

3)上述1-氯甲基-3-甲氧基-4-苯硫苯溶于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中，加细粉碎***(7.34g)，30℃搅拌14小时。反应混合物中加饱和食盐水(300ml)和冰水(300ml)，用乙酸乙酯(300ml×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(200ml×3)洗净后用无水硫酸钠干燥得1-氰甲基-3-甲氧基-4-苯硫苯。NMR(CDCl₃)δ：7.25～7.41(m，5H)、7.0 1(d，J＝7.70，1H)、6.83(s，1H)、6.79(d，J＝7.47Hz，1H)、3.89(s，3H)、3.72(s，2H)

参考例11

氢氧化钠(20.86g)的N，N-二甲基乙酰胺(70ml)溶液加热到150℃，氮气氛下同温搅拌，同时加硫酚(19.52ml)和4-溴安息香酸(25.47g)。氮气氛下回流20小时后反应混合物注入冰水(400ml)中，加苯(400ml)洗净并分出水层。苯层用2.5N氢氧化钠(100ml×4)萃取。萃取液与上述水层合并并用浓盐酸调为PH1-2，取出析出物，水洗，干燥得4-苯硫基安息香酸(26.29g)。

NMR(DMSO-d6)δ：7.95(d，J＝8.57Hz，2H)、7.34～7.48(m，5H)、7.20(d，J＝8.57Hz，2H)

参考例12

4-苯硫基安息香酸(26.29g)，浓硫酸(5ml)和甲醇(400ml)的混合物搅拌回流10小时。反应完后反应混合物减压浓缩，剩余物中加乙酸乙酯(400ml)，饱和食盐水洗净并无水硫酸镁干燥后减压浓缩得4-苯硫基安息香酸甲酯(27.44g)。NMR(CDCl₃)δ：7.89(d，J＝8.58Hz，2H)、7.32～7.53(m，5H)、7.20(d，J＝8.79Hz，2H)、3.88(s，3H)

参考例13

1)4-苯硫基安息香酸甲酯(27g)的无水***(500ml)溶液中冰冷搅拌下缓慢加入氢化锂铝(2.5g)。搅拌1小时后反应混合物中顺次加乙酸乙酯和水，使未反应氢化钠分解。有机层分离后水层用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。萃取液与上述有机层合并并用饱和食盐水(100ml×2)洗净，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得1-羟甲基-4-苯硫苯(25g)。

NMR(CDCl₃)δ：

7.19～7.40(m，9H)、4.67(s，2H)

2)1-羟甲基-4-苯硫苯(3.0g)溶于二氯甲烷(15ml)中，冰冷搅拌下加亚硫酰(二)氯(1.5ml)。搅拌1小时后反应混合物用冰水(10ml×3)洗净后加二氯甲烷(50ml)。混合物用5％碳酸氢钠水溶液(5ml×3)和饱和食盐水(30ml×2)顺次洗净并无水硫酸钠干燥后减压浓缩得1-氯甲基-4-苯硫苯(3.0g)。

NMR(CDCl₃)δ：

7.25～7.35(m，9H)、4.54(s，2H)

3)1-氯甲基-4-苯硫苯(3.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，加细粉碎***(1.0g)，室温搅拌17小时。反应混合物中加饱和食盐水(50ml)和冰水(50ml)后用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(50ml×3)洗净并无水硫酸钠干燥后减压浓缩得1-氰甲基-4-苯硫苯(2.9g)。NMR(CDCl₃)δ：7.29～7.38(m，9H)、3.71(s，2H)

参考例14

氢氧化钠(1.368g)热溶于N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中，加硫酚(1.16ml)。然后加4-氯-3-甲基安息香酸，氮气氛下回流2天。反应完后冷却反应混合物，再注入冰水(100ml)中，用苯洗净后分出水层。苯层用5％氢氧化钠水溶液(50ml)萃取，萃取液与上述水层合并，盐酸调为PH2-3，取出析出物，水洗，干燥得3-甲基-4-苯硫基安息香酸(1.55g)。

参考例15

3-甲基-4-苯硫基安息香酸(85g)，浓硫酸(20ml)和甲醇(1.2l)的混合物搅拌下回流4小时。反应完后反应混合物减压浓缩，剩余物中加乙酸乙酯(1.5l)，饱和食盐水(400ml×3)洗净，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得3-甲基-4-苯硫基安息香酸甲酯(80.33g)。NMR(CDCl₃)δ：7.85(bs，1H)、7.70(bd，J＝8.13Hz，1H)、7.37(bs，5H)7.00(d，J＝8.13Hz，1H)

参考例16

1)3-甲基-4-苯硫基安息香酸甲酯(80.33g)的无水***(900ml)溶液中冰冷搅拌下缓慢加氢化锂铝(7.08g)。搅拌1小时后，反应混合物中顺次加乙酸乙酯，甲醇和水，使未反应氢化锂铝分解。有机层分离后，水层用乙酸乙酯(300ml×2)萃取，萃取液与上述有机层合并，饱和食盐水(300ml×2)洗净，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得1-羟甲基-3-甲基-4-苯硫苯。NMR(CDCl₃)δ：7.04～7.36(m，8H)、4.62(s，2H)、2.37(s，3H)

2)上述所得1-羟甲基-3-甲基-4-苯硫苯溶于二氯甲烷(100ml)中，冰冷搅拌下加亚硫酰(二)氯(23.34ml)。搅拌1小时后，反应混合物用冰水(100ml×3)洗净，加乙酸乙酯(500ml)。混合物用5％碳酸氢钠水溶液(50ml×4)和饱和食盐水(100ml×2)顺次洗净，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得1-氯甲基-3-甲基-4-苯硫苯。NMR(CDCl₃)δ：7.16～7.25(m，8H)、4.53(s，2H)、2.37(s，3H)

3)上述所得1-氯甲基-3-甲基-4-苯硫苯溶于N，N-二甲基甲酰胺(56ml)中，加细粉碎***(18.18g)，室温搅拌过夜。反应混合物中加饱和食盐水(300ml)和冰水(300ml)后用乙酸乙酯(300ml×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(200ml×3)洗净并无水硫酸钠干燥后减压浓缩得1-氰甲基-3-甲基-4-苯硫苯(45.95g)。NMR(CDCl₃)δ：7.10～7.37(m，8H)、3.69(s，2H)、2.38(s，3H)

实施例77

4-羟基-8-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪

3-氨基-2-氨基甲酰基-(4-苯硫苯基)吡唑(124.15g)，原甲酸乙酯(80ml)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的混合物100-110℃加热搅拌40分钟后加甲醇或乙酸乙酯，取出析出物，用甲醇或乙酸乙酯洗净，干燥而得标记化合物(93.46g)。

mp：297～298℃

NMR(DMSO-d6)δ：8.58(s，1H)、8.12(s，1H)、8.04(d，J＝8.4Hz，2H)、7.41(d、J＝8.5Hz，2H)、7.34(s，5H)

以下用适当初始原料同于实施例77得实施例78-87的化合物。

实施例78

4-羟基-8-〔4-(2-甲苯硫基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪

mp：＞300℃

NMR(DMSO-d6)δ：

8.55(s，1H)、8.10(s，1H)、

8.00(d，J＝8.35Hz，2H)、

7.27(d、J＝8.35HZ，2H)、

7.20～8.29(m，4H)

实施例79

8-(4-苄硫基-3-甲苯基)-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：234～236℃NMR(DMSO-d6)δ：8.55(s，1H)、8.10(s，1H)、7.86(s，1H)、7.82(dd，J＝8.0ぉょひ1.7Hz，1H)、7.20～7.45(m，6H)、4.21(s，2H)、2.28(s，3H)

实施例80

4-羟基-8-4-(4-甲苯硫基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：＞300℃NMR(DMSO-d6)δ：8.56(s，1H)、8.11(s，1H)、7.99(d，J＝8.6Hz，2H)、7.32(d、J＝8.6Hz，2H)、7.30(d、J＝8.8Hz，2H)、7.18(d、J＝8.8Hz，2H)、2.31(s，3H)

实施例81

4-羟基-8-(3-甲基-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：274～276℃NMR(DMSO-d6)δ：8.59(s，1H)、8.13(s，1H)、8.01(bs，1H)、7.89(dd，J＝8.1ぉょび 1.5Hz，1H)、7.36(d，J＝8.0Hz，1H)、7.11～7.42(m，5H)、2.36(s，3H)

实施例82

4-羟基-8-〔3-甲基-4-(2-甲苯硫基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：246～251℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ：8.56(s，1H)、8.11(s，1H)、7.98(bs，1H)、7.84(bd，J＝8.13Hz，1H)、6.9～7.4(m，5H)、2，36(s，3H)、2.33(s，3H)

实施例83

4-羟基-8-〔3-甲基-4-(3-甲苯硫基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：270～273℃NMR(DMSO-d6)δ：8.59(s，1H)、8.13(s，1H)、7.99(s，1H)、7.87(dd，J＝7.9ぉょび 1.7Hz，1H)、7.32(d，J＝8.0Hz，1H)、6.90～7.40(m，4H)、2.36(s，3H)、2.26(s，3H)

实施例84

4-羟基-8-〔3-甲基-4-(4-甲苯硫基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：287～290℃NMR(DMSO-d6)δ：8.56(s，1H)、8.12(s，1H)、7.97(d，J＝1.5Hz，1H)、7.82(dd，J＝9.3ぉょび 2.0Hz，1H)、7.23(d，J＝9.3Hz，1H)、7.15(s，4H)、2.35(s，3H)、2.28(s，3H)

实施例85

4-羟基-8-〔4-(3-甲氧苯硫基)-3-甲基〕苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：245～249℃NMR(DMSO-d6)δ：8.60(s，1H)、8.13(s，1H)、8.02(bs，1H)、7.91(dd，J＝7.9ぉょび 1.6Hz，1H)、7.39(d，J＝8.4Hz，1H)、7.20(d，J＝8.1Hz，1H)、6.67～6.85(m，3H)、3.70(s，3H)、2.36(s，3H)

实施例86

4-羟基-8-〔4-(4-甲氧苯硫基)-3-甲基〕苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：283～287℃NMR(DMSO-d6)δ：8.53(s，1H)、8.10(s，1H)、7.92(d，J＝1.5Hz，1H)、7.77(dd，J＝8.1ぉょび 1.7Hz，1H)、7.31(d，J＝9.0Hz，2H)、7.03(d，J＝8.1Hz，1H)、6.97(d，J＝9.0Hz，2H)、3.77(s，3H)、2.36(s，3H)

实施例87

4-羟基-8-(4-苯氨磺酰苯基)吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪

4-羟基-8-苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪(420mg)与氯磺酸(3ml)的混合物80℃加热搅拌1小时后加水，取出析出物，水洗，干燥。然后上述取出物中加苯胺(10ml)80℃加热搅拌。2小时后加2N盐酸，使反应液呈酸性，取出析出物，水洗，干燥得标记化合物(420mg)。mp：274～277℃NMR(DMSO-d6)δ：10.21(s，1H)、8.62(s，1H)、8.17(d，J＝8.6Hz，2H)、8.16(s，1H)、7.78(d，J＝8.6Hz，2H)、6.92～7.34(m，5H)

以下用适当出发原料同于实施例87制得实施例88-100的化合物。

实施例88

4-羟基-8-〔4-(4-甲苯氨磺酰)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：262～265℃NMR(DMSO-d6)δ：10.05(s，1H)、8.63(s，1H)、8.17(d，J＝8.6Hz，2H)、8.16(s，1H)、7.76(d，J＝8.6Hz，2H)、7.01(s，4H)、2.18(s，3H)

实施例89

8-〔4-(4-乙苯氨磺酰)苯基〕-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：285～290℃NMR(DMSO-d6)δ：10.09(s，1H)、8.63(s，1H)、8.17(s，1H)、8.17(d，J＝8.6Hz，2H)、7.78(d，J＝8.6Hz，2H)、7.04(s，4H)、2.25(q，J＝7.3Hz，2H)、1.17(t，J＝7.3Hz，3H)

实施例90

8-〔4-(3-乙苯氨磺酰)苯基〕-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪

mp：240～248℃

NMR(DMSO-d6)δ：

10.15(s，1H)、8.63(s，1H)、

8.18(d，J＝8.6Hz，2H)、8.16(s，1H)、

7.79(d，J＝8.6Hz，2H)、6.70～7.50(m，4H)、

2.20～2.60(m，2H)、1.08(t，J＝7.2Hz，3H)

实施例91

8-〔4-(2-乙苯氨磺酰)苯基〕-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：250～254℃NMR(DMSO-d6)δ：9.51(s，1H)、8.67(s，1H)、8.21(d，J＝8.6Hz，2H)、8.18(s，1H)、7.71(d，J＝8.6Hz，2H)、7.07～7.25(m，4H)、2.46～2.57(m，2H)、0.97(t，J＝7.7Hz，3H)

实施例92

4-羟基-8-〔4-(4-异丙苯氨磺酰)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：290～295℃NMR(DMSO-d6)δ：10.10(s，1H)、8.63(s，1H)、8.18(d，J＝8.6Hz，2H)、8.16(s，1H)、7.78(d，J＝8.6Hz，2H)、7.00～7.20m，4H)、2.46～2.52(m，1H)、1.11(d，J＝6.8Hz，6H)

实施例93

8-〔4-(4-叔丁苯氨磺酰)苯基〕-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪

mp：275～279℃

NMR(DMSO-d6)δ：

10.13(s，1H)、8.63(s，1H)、

8.18(d，J＝8.6Hz，2H)、8.17(s，1H)、

7.80(d，J＝8.6Hz，2H)、

7.25(d，J＝8.8Hz，2H)、

7.02(d，J＝8.8Hz，2H)、1.19(s，9H)

实施例94

8-〔4-(4-氰苯氨磺酰)苯基〕-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪

mp：272～274℃

NMR(DMSO-d6)δ：

11.01(s，1H)、8.64(s，1H)、

8.22(d，J＝8.6Hz，2H)、8.18(s，1H)、

7.88(d，J＝8.6Hz，2H)、

7.70(d，J＝9.0Hz，2H)、

7.28(d，J＝9.0Hz，2H)

实施例95

8-〔4-(4-氯苯氨磺酰)苯基〕-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：189～193℃

NMR(DMSO-d6)δ：

10.38(s，1H)、8.64(s，1H)、

8.20(d，J＝8.6Hz，2H)、8.17(s，1H)、

7.79(d，J＝8.6Hz，2H)、

7.31(d，J＝9.0Hz，2H)、

7.12(d，J＝9.0Hz，2H)

实施例96

4-羟基-8-〔4-(3，4，5-三氯苯氨磺酰)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪

mp：280～283 ℃

NMR(DMSO-d6)δ：10.91(bs，1H)、8.66(s，1H)、8.25(d，J＝8.8Hz，2H)、8.19.(s，1H)、7.87(d，J＝8.8Hz，2H)、7.32(s，2H)

实施例97

4-羟基-8-〔4-(3-吡啶氨磺酰)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：＞300℃NMR(DMSO-d6)δ：8.64(s，1H)、8.20(d，J＝8.6Hz，2H)、8.17(s，1H)、8.14～8.33(m，2H)、7.30～7.50(m，4H)

实施例98

8-(4-环己氨磺酰苯基)-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪

mp：＞300℃

NMR(DMSO-d6)δ：

8.68(s，1H)、8.23(d，J＝8.6Hz，2H)、

8.18(s，1H)、7.86(d，J＝8.6Hz，2H)、7.59(d，J＝7.0Hz，1H)、2.70～3.00(m，1H)、1.00～1.62(m，10H)

实施例99

4-羟基-8-〔4-(4-叔丁苯氨磺酰)-3-甲苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：258～260℃NMR(DMSO-d6)δ：10.24(s，1H)、8.63(s，1H)、8.17(s，1H)、7.99(bs，3H)、7.23(d，J＝8.8Hz，2H)、7.00(d，J＝8.8Hz，2H)、2.50(s，3H)、1.18(s，9H)

实施例100

8-〔4-(4-溴苯硫基)-3-甲苯基〕-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪mp：＞300℃NMR(DMSO-d6)δ：8.61(s，1H)、8.14(s，1H)、8.03(d，J＝2.0Hz，1H)、7.93(dd，J＝8.1ぉょひ2.0Hz，1H)、7.50(d，J＝8.8Hz，2H)、7.43(d，J＝8.1Hz，1H)、7.10(d，J＝8.6Hz，2H)、2.36(s，3H)

实施例101

4-羟基-8-(3-甲氧基-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪

用适当初始原料同于实施例77得标记化合物。mp：247～248℃NMR(DMSO-d6)δ：

8.64(s，1H)、8.13(s，1H)、

7.74(d，J＝1.75Hz，1H)、

7.63(dd，J＝7.9 1ぉょび1.75Hz，1H)、7.22～7.35(m，5H)、7.15(d，J＝7.91Hz，1H)

实施例102

8-(3-氯-4-苯硫苯基)-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪

用适当初始原料同于实施例77得标记化合物。

mp：290～293℃

NMR(DMSO-d6)δ：8.62(s，1H)、8.27(d，J＝2.0Hz，1H)、8.15(s，1H)、7.92(dd，J＝8.4ぉょび 2.0Hz，1H)、7.41(s，5H)、7.16(d，J＝8.4Hz，1H)

实施例103

4-羟基-8-(3-甲基-4-苯氨磺酰苯基)吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪

用适当初始原料同于实施例87得标记化合物。mp：273～275℃NMR(DMSO-d6)δ：10.36(s，1H)、8.61(s，1H)、8.17(s，1H)、7.77～8.29(m，3H)、6.74～7.35(m，5H)、2.64(s，3H)

下述制剂例。

制剂例16-乙氧羰基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶             100gァビセル(商标名，旭化成(株)制)   40g玉米淀粉                         30g硬脂酸镁                         2gTC-5(商标名，信越化学工业(株)制的羟丙基纤维素)                  10g聚乙二醇-6000                    3g蓖麻油                           40g乙醇                             40g

6-乙氧羰基-7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，ァビセル，玉米淀粉和硬脂酸镁混合研磨后用糖衣R10mmキネ打成片。所得片剂再用TC-5，聚乙二醇-6000，蓖麻油和乙醇组成的涂膜剂成膜而制成包衣片。

制剂例2

同于制剂例1制成以下组成的片剂。4-羟基-8-〔4-(4-甲苯硫)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪                   100gァビセル(商标名，旭化成(株)制)             40g玉米淀粉                                   30g硬脂酸镁                                    2gTC-5(商标名，信越化学工业(株)制的羟丙基纤维素)                                    10g聚乙二醇-6000      3g蓖麻油             40g乙醇               40g

实施例得各供试化合物进行以下药理试验A和B。药理试验A按J.B.C.256(15)7998-8005，1981进行。

A.测定³H-5α-二氢睾丸脂酮(³H-5α-DHT)对鼠***雄激素受容体的结合抑制活性

(1)调制鼠***细胞质分液

鼠去能24小时后剖杀，取出***腹叶，并在3倍量的0.25M Sucrose-TME缓冲液(50mM TRIS-HCl(PH7.4)，0.5mM巯基乙酸乙醇和0.1mM EDTA-2Na)中冰冷下用Potter型均化器缓慢均化。所得均化物用二层纱布过滤，4℃下进行10500×g×60分钟起离心分离，其上层清液即作为细胞质分液。

(2)测定³H-5α-DHT与***细胞质雄激素受容体的特异性结合

上述(1)所得细胞质分液中，添加³H-5-DHT(47.8Ci/mmol)，达到最终浓度1nM，再用0.25M Sucrose-TME缓冲液使最终容量达到0.5ml，0℃下反应约20小时。反应完后，混合溶于0.25M Sucrose-TME缓冲液的硫酸铵液，达到35％饱和，0℃下放置90分钟后4℃下进行10000×g×10分钟离心分离而得沉淀。

该沉淀在上述缓冲液中制成悬浮液，为除去³H-5α-DHT，加入0.2ml葡聚糖-炭粉末悬浮液(4％活性炭，0.1％葡聚糖T-70和0.1％明胶溶于上述缓冲液)进行混合，0℃下放置10分钟。然后4℃下进行3000×g×10分钟离心分离，分取所得上层清液0.5ml，移入小药水瓶中，加10ml油溶性纤维素水溶液-2，测定放射活性，求出***细胞质雄激素受容体与³H-5α-DHT的总结合量。

非特异性结合量为反应液中添加非标识5α-DHT达到最终浓度1μM后根据上述同样方法求得值。总结合量与非特异性结合量之差即为与雄激素受容体结合的特异性结合量。

(3)供试化合物对³H-5α-DHT特异性结合的抑制作用

实施例所得各供试化合物以不同浓度与³H-5α-DHT同时添加，与上述(2)同样反应，求得这时与³H-5α-DHT雄激素受容体结合的特异性结合量。该值与(2)求得的值比较，求得各供试化合物对³H-5α-DHT特异性结合的抑制活性之IC₅₀值。结果列于第2表，其中作为比较例使用的是以下化合物。

比较例1：Flutamide

比较例2：Hydroxyflutamide

    表2

供试化合物(实施例号)	对5α-DHT特异性结合的抑制活性[IC50(M)]
		135777981828384858687888990919294959798	2.0×10-68.5×10-75.0×10-79.6×10-71.1×10-71.5×10-71.1×10-61.3×10-71.5×10-51.6×10-71.2×10-71.3×10-7＜5×10-6＜5×10-6＜5×10-6＜5×10-6＜5×10-66.0×10-71.2×10-65×10-63.6×10-7

    表2(续)

供试化合物(实施例号)	5α-DHT特异性结合的抑制活性  [IC50(M)]
		100101102103	4.0×10-73.0×10-72.2×10-62.5×10-7
比较例1比较例2	＞＞1×10-5＞5×10-6

B.测定鼠***雄激素受容体与³H-ミボレロン结的抑制活性

(1)调制鼠***细胞质分液

鼠去能24小时后剖杀，取出***腹叶，在3倍量缓冲液A(1.5mM EDTA，2mM二硫苏糖醇，10mM钼酸钠，10v％甘油，10mM NaF，25mM磷酸钠，PH7.2)中冰冷下用ポリトロォン，然后用Potter型均化器缓慢均化。所得均化物用两层纱布过滤，4℃下进行105000×g×60分钟超离心分离，其上层清液即作为细胞质分液。

(2)测定³H-ミボレロン与***细胞质雄激素受容体的特异性结合

上述(1)得的细胞质分液中，添加³H-ミボレロン(87.0Ci/mmol)，达到最终浓度1nM，同时为与³H-ミボレロンプロゲスチン受容体的结合，再添加丙酮缩去炎松，使最终浓度达到5μM，用缓冲液A达到最终容量0.4ml，0℃环境下进行20小时反应。反应完后，添加0.5ml的60％羟基磷灰石浆料(用缓冲液B(10mM NaH₂PO₄，20mM TRIS-盐酸，PH7.2)进行洗净并平衡化)，0℃下放置10分钟后，用玻璃纤维吸滤，该玻璃纤维用含0.1％(wt/v)Triton的缓冲液B5ml 5次洗净，除去游离型³H-ミボレロン。将该玻璃纤维移入小药水瓶中，添加10ml油溶性纤维性水溶液-2，测定放射活性，从而求得³H-ミボレロン与***细胞质雄激素受容体的总结合量。

非特异性结合量为反应液中添加非标识5α-DHT达到最终浓度1μM后根据上述同样方法求得值。总结合量与非特异性结合量之差即与雄激素受容体结合的特异性结合量。

(3)供试化合物对³H-ミボレロン的抑制活性

实施例所得各供试化合物以不同浓度与³H-ミボレロン同时添加，与上述(2)同样反应，求得这时各供试化合物与³H-ミボレロン雄激素受容体结合的特异性结合量。该值与(2)求得的值比较，求得各供试化合物对³H-ミボレロン特异性结合的抑制活性之IC₅₀值。结果列于第3表。

比较例1：Flutamide

比较例2：Hydroxyflutamide

  表3(续)

供试化合物(实施例号)	对ミボレロン特异性结合的抑制活性[IC50(M)]
		3334353637383940424344454647495051525354555657	2.8×10-72.9×10-78.8×10-81.3×10-75.8×10-75.8×10-81.3×10-72.2×10-83.0×10-67.6×10-87.7×10-84.0×10-71.7×10-75.0×10-8＞5.0×10-66.4×10-83.4×10-72.3×10-73.0×10-77.6×10-76.6×10-81.2×10-71.45×10-7

    表3

供试化合物(实施例号)	对ミボレロン特异性结合的抑制活性[IC50(M)]
		1356789101112131415181921222324252627282930	2.0×10-79.0×10-85.0×10-79.0×10-71.3×10-51.7×10-63.1×10-5＞5.0×10-64.2×10-7＞5.0×10-62.0×10-62.0×10-71.5×10-71.2×10-6＞5.0×10-61.6 5×10-75.2×10-85.8×10-86.4×10-81.6×10-71.8×10-71.3×10-7＞5.0×10-62.5×10-83.2×10-7

        表3(续)

供试化合物(实施例号)	对ミボレロン特异性结合的抑制活性[IC50(M)]
		58596061626364656667686970717273767787101	＞5×10-61.65×10-73.9×10-81.6×1 0-71.2×10-7＞5×10-67.4×10-71.4×10-71.6×10-73.4×10-81.3×10-68.8×10-71.55×10-74.6×10-71.6×10-7＞5.0×10-62.3×10-84.6×10-74.0×10-81.5×10-7
比较例1比较例2	＞＞＞5×10-62.0×10-6

Claims (16)

1.一种通式[I]所示的嘧啶衍生物或其药用盐的制备方法，[1]〔式中R¹为H或羟基，R²为H，低级烷氧羰基，低级烷氧基，卤素，低级烷基，3-8碳环烷基，低级烷氧羰基低级烷基，羧基，羧基低级烷基，-CONHR⁶(R⁶为H，卤素取代的苯基或低级烷基)，氰基，选自羟基，卤原子，低级烷基，低级烷氧基或苯硫基的基取代的苯基，苯环上有选自羟基或低级烷氧基的基取代的苯基低级烷基，低级烷酰氧基低级烷基，苯甲酰基，卤素取代低级烷酰基或选自苯基或卤原子的基取代的羟基低级烷基，R³为H，羟基，低级烷基，3-8碳环烷基，卤代低级烷基或苯基，R⁴为H，低级烷基或低级烷氧基，R⁵为H，低级烷基，低级烷氧基低级烷基或卤代低级烷基，R²和R³可结合成3-5碳低级亚烷基〕，其特征在于：(I)式(2)：

(2)(式中R⁴和R⁵同上述)化合物在酸存在下与式(3)：(3)(式中R¹¹，R¹²和R¹⁸相同或不同，为低级烷基，R¹⁰为H或低级烷基)化合物反应得式(I-a)：

(I-a)(式中R²¹为低级烷氧羰基，R¹⁰，R⁴和R⁵同上述)化合物，(II)式(I-a)化合物在酸存在下进行脱离反应而得式(I-c)化合物：

(I-c)(式中R¹，R³，R⁴和R⁵同上述，R¹⁰同上述式(3)中的定义)(III)式(2)：

(2)(式中R⁴和R⁵同上述)化合物在酸存在下与式(4)：

(4)(式中R³¹和R³²相同或不同，为低级烷基)化合物反应得式(I-b)：

(I-b)(式中R³¹同上述，R⁴和R⁵同上述)化合物，

(IV)式(20)：

R²CH₂CO₂R¹⁴    (20)(式中R²同上述，R¹⁴为低级烷基)酯化物与甲酸酯反应得式(21)：

(21)(式中R²和R¹⁴同上述)化合物，然后与式(2)：(2)(式中R⁴和R⁵同上述，ph为苯基)化合物反应得式(23)(23)(式中R²，R⁴和R⁵同上述)化合物，(V)式(13)：

(13)(式中R¹⁴为低级烷基，R¹，R³，R⁴和R⁵同上述)化合物加水分解得式(14)：(14)(式中R¹，R³，R⁴和R⁵同上述)化合物，(VI式(13)：(13)(式中R¹，R³，R⁴，R⁵和R¹⁴同上述)化合物与胺化合物R⁶NH₂(式中R⁶同上述)反应得式(16)：

(16)(式中R¹，R³，R⁴，R⁵和R⁶同上述)化合物，(VI)式(14)：(14)(式中R¹，R³，R⁴和R⁵同上述)化合物的羧基变成氯甲酰基后与胺化合物R⁶NH₂(式中R⁶同上述)反应得式(17)：

(17)(式中R¹，R³，R⁴，R⁵和R⁶同上述)化合物，(VII)式(14)：(14)(式中R¹，R³，R⁴和R⁵同上述)化合物与碱性化合物反应而脱碳酸得式(15)：

(15)(式中R¹，R³，R⁴和R⁵同上述)化合物，

     (VIII)式(2)：(2)

(式中R⁴和R⁵同上述)化合物在酸存在下与式(24)：(24)(式中R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸为低级烷基，R³为上述)化合物反应得式(25)：

(25)(式中R⁴，R⁵，R¹⁰，R¹⁶和R¹⁷同上述)化合物后在碱存在下再反应得式(I-d)：(I-d)(式中R⁴，R⁵，R¹⁰和R¹⁶同上述)化合物，(IX)式(I-d)化合物在还原剂存在下还原得式(I-e)：

(I-e)(式中R⁴，R⁵，R¹⁰和R¹⁶同上述)化合物，(X)式(18)：

(18)(式中R¹，R³，R⁴和R⁵同上述)化合物与亚硫酰(二)氯反应得式(19)：

(19)(式中R¹，R³，R⁴和R⁵同上述)化合物，

(XI)式(I-c)：

(I-c)(式中R¹，R³，R⁴和R⁵同上述)化合物与卤化剂得式(I-f)：(I-f)(式中X为卤原子，R¹，R³，R⁴和R⁵同上述)化合物，(XII)式(2)：(2)(式中R⁴和R⁵同上述)化合物与式(26)

(26)(式中R³⁰为低级烷基，R²同上述)丙二醛的乙缩醛衍生物反应得式(I-g)：

(I-g)(式中R²，R⁴和R⁵同上述)化合物。

2.权利要求1的制备方法，其中式〔I〕中R¹为H或羟基，R²为H，C₁-C₆烷氧羰基，C₁-C₆烷氧基，卤素，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，C₁-C₆烷氧羰基，C₁-C₆烷基，羧基，羧基C₁-C₆烷基，-CONHR⁶(R⁶为H，卤原子取代的苯基或C₁-C₆烷基)，氰基，由1-3个羟基，卤原子，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基或苯基取代的苯基，苯环上有1-3个羟基或C₁-C₆烷基取代的苯基C₁-C₆烷基，C₂-C₆烷酰氧基C₁-C₆烷基，苯甲酰基，1-3个卤原子取代的C₂-C₆烷酰基或由1-3个苯基或卤原子取代的羟基低级烷基，R³为H，羟基，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，卤代C₁-C₆烷基或苯基，R⁴为H，C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，R⁵为H，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧C₁-C₆烷基或卤代C₁-C₆烷基，R²和R³可一起C₃-C₅亚烷基。

3.权利要求2的制备方法，其中R¹为羟基。

4.权利要求2的制备方法，其中R¹为H。

5.权利要求3的制备方法，其中R⁵为H。

6.权利要求3的制备方法，其中R⁵为C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧C₁-C₆烷基或卤代C₁-C₆烷基。

7.权利要求5的制备方法，其中R³为H。

8.权利要求5的制备方法，其中R²和R³一起形成C₃-C₅亚烷基。

9.权利要求5的制备方法，其中R³为羟基，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，卤代C₁-C₆烷基或苯基。

10.权利要求7的制备方法，其中R⁴为H。

11.权利要求7的制备方法，其中R⁴为C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

12.权利要求10的制备方法，其中R²为H，卤原子，C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

13.权利要求10的制备方法，其中R²为由1-3个羟基，卤原子，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基或苯硫基取代的苯基，苯环上由1-3个羟基或C₁-C₆烷氧基取代的苯基C₁-C₆烷基，1-3个卤原子取代的C₂-C₆烷酰基或1-3个苯基或卤原子取代的羟基C₁-C₆烷基。

14.权利要求10的制备方法，其中R²为C₁-C₆烷氧羰基，C₃-C₈环烷基，C₁-C₆烷氧羰基C₁-C₆烷基，羧基，羧基C₁-C₆烷基，-CONHR⁶(R⁶为H，卤原子取代苯基或C₁-C₆烷基)，氰基，C₂-C₆烷酰氧C₁-C₆烷基，苯甲酰基。

15.权利要求13的制备方法，其中R²为苯基，苄基，C₂-C₆烷酰基或羟基C₁-C₆烷基。

16.权利要求1所述的制备方法，其中式〔I〕化合物为7-羟基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，7-羟基-3-(3-甲氧基-4-苯硫苯基)吡咪并〔1，5-a〕嘧啶，7-羟基-6-甲氧基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，7-羟基-6-氟-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，7-羟基-6-苯基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，7-羟基-6’-甲基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，7-羟基-6-苄基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，7-羟基-6-溴-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，7-羟基-6-氯-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，7羟基-6-乙酰基-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，7羟基-6-(1-羟乙基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶或7-羟基-6-(α-羟苄基)-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的雄激素抑制剂，7-羟基-3-(3-甲基-4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，7-羟基-6-氟-3-(4-苯硫苯基)吡唑并〔1，5-a〕嘧啶。