CN1030583A - 制备6，7-二酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物的新方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备药用通式(I)所示6，7-二酰基-7-脱
乙酰福斯克林(forskolin)衍生物的方法，其中包括经
溶剂分解脱除通式(III)所示1，6，7-三酰基-7-脱乙
酰福斯克林衍生物中1倍上的酰基，在式(I)和(III)
中，R1和R2各自代表酰基而R3代表C2-3脂族基。
Description
本发明涉及制备可用作药物的6，7-二酰基-7-脱乙酰福斯克林（forskolin）衍生物的新方法。
制备6，7-二酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物的已知方法包括直接酰化通式（Ⅱ）化合物中7位上的羟基（欧州专利222413A）。
然而，属于先有技术的直接酰化法的不足之处在于7位上羟基相对于1位的酰化选择性较低。
本发明人通过研究发现通过用酰化剂酰化通式（Ⅱ）所示的6-酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物中1和7位的羟基从而获得通式（Ⅲ）所示的1，6，7-三酰基-7-脱乙酰福斯克林，随后使1，6，7-三酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物进行溶剂分解以便有选择地脱除该衍生物中1位上的酰基，便可制得高质量通式（Ⅰ）所示的6，7-二酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物，
式中R1和R2各自代表酰基而R3代表C2-3脂族基，
其中R2和R3如上所定义，
其中R1、R2和R3如上所定义。
正是基于这一发现完成了本发明。
通式（Ⅰ）和（Ⅲ）中酰基R1的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、甘氨酰、二甲氨基乙酰基、哌啶子基乙酰基、叔丁氧碳酰氨基乙酰基、乙醇酰基、2-吗啉代丙酰基、2-氨基丙酰基、3-二甲氨基丙酰基、3-苄氧碳酰氨基丙酰基、2，3-二羟基丙酰基、2-吡咯烷基丁酰基、3-硫代吗啉子基丁酰基、5-甲氨基戊酰基、4-二甲氨基丁酰基、6-二甲氨基己酰基、酪氨酰、半琥珀酰、噻吩酰基、脯氨酰、组氨酰、赖氨酰、鸟氨酰、2-二甲氨基丙酰、3-二甲氨基-2-甲基丙酰和4-二甲氨基-2-甲基丁酰基。
通式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）中酰基R2的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、甘氨酰、二甲氨基乙酰基、哌啶子基乙酰基、叔丁氧碳酰氨基乙酰基、乙醇酰、2-吗啉基丙酰基、2-氨基丙酰基、3-二甲氨基丙酰基、3-苄氧碳酰氨基丙酰基、2，3-二羟基丙酰基、2-吡咯烷基丁酰基、3-硫代吗啉丁酰基、4-二甲氨基丁酰基、5-甲氨基戊酰基、6-二甲氨基己酰基、半琥珀酰基、噻吩酰基、酪氨酰、脯氨酰、组氨酰、赖氨酰、鸟氨酰、二甲氨基丙酰、3-二甲氨基-2-甲基丙酰基、4-二甲氨基-2-甲基丁酰基和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-碳酰基。
脂族基R3的实例包括C2-3脂族基团如乙烯基、乙基和环丙基。
通式（Ⅱ）化合物的实例包括7-脱乙酰-6-二甲氨基乙酰基福斯克林，7-脱乙酰-6-甘氨酰福斯克林，7-脱乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林，7-脱乙酰-6-（2-二甲氨基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-6-（2-吗啉基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-6-丙氨酰福斯克林，7-脱乙酰-6-（2-氨基丁酰）福斯克林，7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林，7-脱乙酰-6-（2，3-二羟基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-6-半琥珀酰福斯克林，7-脱乙酰-6-组氨酰福斯克林，7-脱乙酰-6-脯氨酰福斯克林，7-脱乙酰-6-赖氨酰福斯克林，7-脱乙酰-6-乙醇酰福斯克林，7-脱乙酰-14，15-二氢-6-二甲氨基乙酰福斯克林，7-脱乙酰-14，15-二氢-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-14，15-二氢-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林，13-环丙基-7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二降福斯克林，13-环丙基-7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）-14，15-二降福斯克林，7-脱乙酰-14，15-二氢-6-哌啶子基乙酰福斯克林，7-脱乙酰-14，15-二氢-6-（2-吗啉基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-6-（叔丁氧碳酰氨基乙酰）福斯克林，7-脱乙酰-6-（2-苄氧碳酰氨基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-6-（2-叔丁氧碳酰氨基丁酰）福斯克林，7-脱乙酰福斯克林-6-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸酯），7-脱乙酰-6-（3-甲氧碳酰丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基-2-甲基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-14，15-二氢-6-（3-二甲氨基-2-甲基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基-2-甲基丁酰）福斯克林，7-脱乙酰-14，15-二氢-6-（4-二甲氨基-2-甲基丁酰）福斯克林，13-环丙基-7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基-2-甲基丙酰）-14，15-二降福斯克林和13-环丙基-7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基-2-甲基丁酰）-14，15-二降福斯克林。
通式（Ⅲ）化合物的实例包括1-甲酰-6-二甲氨基乙酰-7-脱乙酰-7-甲酰福斯克林，1-乙酰-6-二甲氨基乙酰福斯克林，1-丙酰-6-二甲氨基乙酰-7-脱乙酰-7-丙酰福斯克林，1-乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林，1-丁酰-6-哌啶子基乙酰-7-脱乙酰-7-丁酰福斯克林，1-乙酰-6-（2-二甲氨基丙酰）福斯克林，1-戊酰-6-（2-二甲氨基丙酰）-7-脱乙酰-7-戊酰福斯克林，1-乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林，1-己酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-7-脱乙酰-7-己酰福斯克林，1-二甲氨基乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-7-脱乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林，1-哌啶子基乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-7-脱乙酰-7-哌啶子基乙酰福斯克林，1-（叔丁氧碳酰氨基乙酰）-6-（3-二甲氨基丙酰）-7-脱乙酰-7-（叔丁氧碳酰氨基乙酰）福斯克林，1-乙酰-6-（2-吗啉基丙酰）福斯克林，1-（2-吗啉基丙酰）-6-（2-吗啉基丙酰）-7-脱乙酰-7-（2-吗啉基丙酰）福斯克林，1-乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林，1-（3-二甲氨基丙酰）-6-（4-二甲氨基丁酰）-7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林，1-（3-苄氧碳酰氨基丙酰）-6-（4-二甲氨基丁酰）-7-脱乙酰-7-（3-苄氧碳酰氨基丙酰）福斯克林，1-（2-吡咯烷基丁酰）-6-（4-二甲氨基丁酰）-7-脱乙酰-7-（2-吡咯烷基丁酰）福斯克林，1-乙酰-6-半琥珀酰福斯克林，1-（3-硫代吗啉基丁酰）-6-半琥珀酰-7-脱乙酰-7-（3-硫代吗啉丁酰）福斯克林，1-乙酰-14，15-二氢-6-二甲氨基乙酰福斯克林，1-（4-二甲氨基丁酰）-14，15-二氢-6-二甲氨基乙酰-7-脱乙酰-7-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林，1-乙酰-14，15-二氢-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林，1-（6-二甲氨基己酰）-14，15-二氢-6-（3-二甲氨基丙酰）-7-脱乙酰-7-（6-二甲氨基己酰）福斯克林，1-乙酰-14，15-二氢-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林，1-丙酰-14，15-二氢-6-（4-二甲氨基丁酰）-7-脱乙酰-7-丙酰福斯克林，1-乙酰-13-环丙基-6-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二降福斯克林，1-乙酰-13-环丙基-6-（4-二甲氨基丁酰）-14，15-二降福斯克林，1-乙酰-14，15-二氢-6-哌啶子基乙酰福斯克林，1-乙酰-14，15-二氢-6-（2-吗啉基丙酰）福斯克林，1-乙酰-6-（3-二甲氨基-2-甲基丙酰）福斯克林，1-乙酰-14，15-二氢-6-（3-二甲氨基-2-甲基丙酰）福斯克林，1-乙酰-13-环丙基-6-（3-二甲氨基-2-甲基丙酰）-14，15-二降福斯克林，1-乙酰-6-（4-二甲氨基-2-甲基丁酰）福斯克林，1-乙酰-14，15-二氢-6-（4-二甲氨基-2-甲基丁酰）福斯克林和1-乙酰-13-环丙基-6-（4-二甲氨基-2-甲基丁酰）-14，15-二降福斯克林。
用于本发明的酰化剂的实例包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、哌啶子基乙酸、N-叔丁氧碳酰甘氨酸、乙醇酸、2-吗啉基丙酸、丙氨酸、3-二甲氨基丙酸、3-苄氧碳酰氨基丙酸、2，3-二羟基丙酸、2-吡咯烷基丁酸、3-硫代吗啉基丁酸、4-二甲氨基丁酸、5-甲氨基戊酸、6-二甲氨基己酸、酪氨酸、琥珀酸、脯氨酸、组氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、噻吩羧酸、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸，3-二甲氨基-2-甲基丙酸、4-二甲氨基-2-甲基丁酸和它们的反应衍生物。
这类反应衍生物包括酰基囟、酸酐、混合酸酐及刘琪氏酸酐。
采用大约2∶1～50∶1，以约2∶1～4∶1为佳的酰化剂/通式（Ⅱ）化合物的摩尔比，在溶剂中，于约0℃至溶剂沸点，以约0℃至室温为佳的温度下完成通式（Ⅱ）化合物的酰化，历时数分钟至24小时，以数分至约2小时为佳。用于酰化过程的溶剂包括苯、氯仿、醚、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷，1，2-二氯乙烷，四氯化碳和乙酸乙酯。
对上述于1位经酰化制得的通式（Ⅲ）化合物进行选择性地1位脱酰处理，其方式可以选自醇解、氨解及水解中的任意一种，以水解为佳。采用水解剂于溶剂中完成这一水解过程，其间温度约为0℃至溶剂的沸点，以约0℃至室温为佳，历时约1分钟至12小时，以5分钟至3小时为佳。若反应温度较高，反应时间以较短为佳，而当温度较低时，反应时间以较长为佳。由于水解的溶剂实例包括水溶性溶剂如含水量高达50%（v/v）的醇（甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，丁醇等），乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃和上述物质的混合物，以含水量约为0.5～20%（v/v）的C1-4醇为佳。水解剂可以是碱或酸。
用于水解的碱可以是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾;碱金属碳酸盐如碳酸钾;碱金属酸式碳酸盐如碳酸氢钠和胺如氨水和三乙胺，而用作水解剂的酸包括无机酸如硫酸和盐酸。含于溶剂中的这类碱或酸的浓度约为0.01～50%，以约0.05～10%为佳。
若R1和R2任意一个为具有β-位氨基取代基的丙酰基，例如，二甲氨基丙酰基，则在酰化之后或选择性脱乙酰之后，最好选用与上述氨基取代基相应的胺于溶剂中在0℃至室温下处理反应混合物，历时1分钟至12小时，从而抑制副产物的生成。用于该处理过程中的溶剂实例包括苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、醚、二异丙醚、乙酸乙酯、丙酮、丙醇、乙醇和甲醇。
此外，相对于每摩尔通式（Ⅱ）化合物的上述胺的用量约为0.1～3摩尔。
如果条件许可的话，过度的选择性脱乙酰作用会产生化合物（Ⅱ）。不过，在选择性脱乙酰过程完成之后，可通过中和作用避免反应过度。
反应完毕，浓缩反应混合物，根据需要用水或食盐水溶液稀释残渣，用有机溶剂萃取该混合物，洗涤有机层，干燥并浓缩洗涤层，然后对残渣进行重结晶处理，这样便可分离得到上述反应制得的6，7-二酰基-7-脱乙酰福斯克林。因此，根据本发明，无须采用色谱法等技术便易于使所需化合物得到提纯。
由本发明方法（实施例1-1或1-2）及欧洲专利222413A所述方法制备的目的化合物的产率分别示于表1。
由以上表格中所示结果可以看出，本发明方法生产的6，7-二酰基-7-脱乙酰福斯克林的产率较高。
欧州专利222413A所述方法如下：
在吡啶存在下，使6-酰基-7-脱乙酰福斯克林的二氯甲烷溶液与乙酰氯反应，反应完毕，采用硅胶柱色谱提纯反应产物。
实施例1-1
6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林
将30ml乙酐加至含31.7g 7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林、0.5g 4-二甲氨基吡啶和120ml吡啶且在冰冷却下的混合物中。于室温下搅拌该混合物两天。反应完毕，浓缩反应混合物。将浓缩物溶于600ml甲醇，然后添加250ml 1N氢氧化钠水溶液。于室温下搅拌该混合物35分钟，过滤后得到31.2g粗晶体。这种粗晶体自丙酮中重结晶可得到28.7g6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林（以7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林为基准计的产率：83%）。
IR（KBr）7：3450，1730，1710cm-1。
于上述合成的水解步骤之前，采用硅胶柱色谱法提纯反应产物可得到1-乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林。
1H-NMR（CDCl3）δ：5.84（1H，t，J＝3.5Hz），5.57（1H，brs），5.56（1H，d，J＝4.8Hz），2.41（6H，s），2.03（6H，s），1.64（3H，s），1.52（3H，s），1.34（3H，s），1.04（3H，s），0.97（3H，s）.
实施例1-2
6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林
于室温下，将由12g 7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林、35mg 4-二甲氨基吡啶、48ml无水吡啶和5.9ml乙酐组成的混合物搅拌2小时，随后添加35mg4-二甲氨基吡啶。再将该混合物搅拌3小时。反应完成后，加入5ml甲醇，浓缩该混合物。用120ml甲醇和25ml水稀释浓缩物，然后加入40ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温下将混合物搅拌30分钟。加入50ml 1N盐酸终止反应，浓缩混合物。用水稀释浓缩物，经浓氨水碱化后用异丙醚萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤除干燥剂。浓缩滤液得到13.4g残渣。将残渣溶于二氯甲烷，并添加二甲胺。于室温下将混合物搅拌1小时。反应完毕，浓缩反应混合物得到的残渣经过先后用乙醇和环己烷/二氯甲烷进行重结晶处理得到7.04g 6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林（以7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林为基准计的产率：54%）。
IR（KBr）7：3200，1735，1710cm-1。
于上述合成6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林的水解步骤之前获得的反应产物经过硅胶柱色谱提纯可得到1-乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林。
IR（医药用润滑油）7：3500，1735，1710cm-1。
1H-NMR（CDCl3）δ：5.85（1H，q，J＝4.8Hz，J＝2.9Hz），5.57（1H，brs），5.55（1H，d，J＝4.8Hz），2.32（6H，s），2.023（3H，s），2.020（3H，s），1.65（3H，s），1.53（3H，s），1.34（3H，s），1.04（3H，s），0.98（3H，s）.
MS（盐酸盐）m/z（相对强度）：
552（游离碱的M+，18），160（22），118（70），116（33），59（39），58（100）。
实施例1-3
1-乙酰-6-（2-吗啉基丙酰）福斯克林
将945mg乙酰氯的二氯甲烷溶液分6批于室温下加至由700mg7-脱乙酰-6-（2-吗啉基丙酰）福斯克林、1g吡啶及30ml二氯甲烷组成的混合物中，历时9小时。反应完毕，加入水并用20%的氢氧化钠水溶液碱化该混合物，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤除干燥剂。用己烷/甲苯重结晶处理浓缩滤液后得到的残渣，从而制得606mg以无色固态非对映体混合物形式存在的1-乙酰-6-（2-吗啉基丙酰）福斯克林（产率：75%）。
IR（医药用润滑油）7：3490，1750，1715，1230cm-1。
MS m/z（相对强度）：593（M+，0.03），549（0.7），518（0.5），410（0.7），228（0.9），191（1.2），160（8），115（23），114（100），70（9）.
6-（2-吗啉基丙酰）福斯克林
将0.75ml 1N的氢氧化钠水溶液加至由372mg 1-乙酰-6-（2-吗啉基丙酰）福斯克林和20ml甲醇所组成的混合物中。于室温下搅拌该混合物30分钟。反应完毕，浓缩反应混合物。用饱和食盐水溶液稀释浓缩物，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤除干燥剂，浓缩滤液得到388mg固体残渣，用己烷/乙酸乙酯对其进行重结晶处理，得到214g 6-（2-吗啉基丙酰）福斯克林（产率：62%）。
IR（医药用润滑油）7：3170，1735，1710cm-1。
MS m/z（相对强度）：551（M+，0.2），518（2），158（20），115（100），114（100），70（47）.
实施例1-4
6-哌啶子基乙酰福斯克林
将52-mg乙酐加至由188mg 7-脱乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林、10mg 4-二甲氨基吡啶和4ml吡啶组成的冰冷却混合物中。于室温下将其搅拌3.5小时。反应完毕，将甲醇加至该冰冷却的反应混合物中。浓缩混合物得到一油状残渣，向残渣中加入饱和食盐水溶液。用浓氨水碱化所获得的混合物并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层并滤除干燥剂。浓缩滤液得到224mg固体产物。将120mg该产物溶于5ml甲醇，然后加入0.20ml 1N氢氧化钠水溶液。于室温下搅拌该混合物25分钟。反应完毕，浓缩该反应混合物，用饱和食盐水溶液稀释该浓缩物并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层并滤除干燥剂，浓缩滤液得到113mg残渣。用己烷/乙酸乙酯重结晶处理残渣，得到59mg 6-哌啶子基乙酰福斯克林（以7-脱乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林为基准计的产率：54%）。
IR（医药用润滑油）7：3180，1745，1710cm-1
1H-NMR（CDCl3）δ：5.85（1H，q，J＝4.2Hz，J＝2.7Hz），5.55（1H，d，J＝4.4Hz），4.61（1H，br，s），3.18 and 3.14（each 1H，d，J＝16Hz），2.5（4H，m），2.03（3H，s），1.66（3H，s），1.44（3H，s），1.35（3H，s），1.03（3H，s），0.96（3H，s）
MS m/z：535（M+）
在上述合成过程中，于用氢氧化钠进行选择性水解之前采用硅胶柱色谱法提纯反应产物可得到1-乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林。
MS m/z：577（M+）
实施例1-5
6-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二氢福斯克林盐酸盐
于室温下，将由200mg7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二氢福斯克林、7mg 4-二甲氨基吡啶、2ml无水吡啶和4ml乙酐组成的混合物搅拌3小时。反应完毕，加1ml甲醇于该冰冷却的反应混合物中，并将其浓缩。用饱和食盐水溶液稀释浓缩物，用浓氨水将其碱化，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤除干燥剂。浓缩滤液得到231mg 1-乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二氢福斯克林。用2ml甲醇稀释浓缩物，然后加入0.4ml 0.25N冰冷却的氢氧化钠水溶液。在冰冷却下，将该混合物搅拌1.5小时。加入0.6ml 1N盐酸终止反应，浓缩反应混合物。用水稀释该浓缩物，用浓氨水将其碱化并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤除干燥剂。浓缩滤液得到202mg残渣。将残渣溶于2ml二氯甲烷，然后加入0.15ml 4N盐酸（于二恶烷中）。浓缩该混合物得到210mg固体残渣。用甲醇/乙酸乙酯（2∶3）对这种残渣进行重结晶处理，得到112mg 6-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二氢福斯克林盐酸盐（以7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二氢福斯克林为基准计的产率为：48%）。
参考实施例1
7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二氢福斯克林
于室温及氢气氛下，将由703g 7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林，23mg 5%的碳基钯催化剂和20ml甲醇组成的混合物搅拌1小时40分钟。反应完毕，滤除反应混合物中的催化剂。浓缩滤液得到689mg固体残渣，用氯仿/异丙醚（1∶5）进行重结晶处理后，得到541mg 7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二氢福斯克林（产率：77%）。
熔点：163～165℃
IR（医药用润滑油）7：3200，1735，1705cm-1。
1H-NMR（CDCl3）δ：5.94（1H，t，J＝4Hz），4.50（1H，brs），4.18（1H，d，J＝5Hz），2.26（6H，s），1.53（3H，s），1.42（3H，s），1.31（3H，s），1.10（3H，s），0.97（3H，t，J＝7Hz），0.95（3H，s）.
MS m/z（相对强度）：469（M+，5），159（13），118（48），116（12），91（30），69（13），59（10），58（100），57（11），55（13）.
本发明的第二方面涉及药用6-酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物，即第一方面的原料，的制备方法。
作为制备6-酰基-7-脱乙酰福斯克林的已知方法，是于室温下于溶剂中用碱处理7-酰基-7-脱乙酰福斯克林，从而使7位上的酰基重排到6位上（见欧洲专利第222413A号）。
在上述先有技术的方法中，水解作为副产物的7-酰基-7-脱乙酰福斯克林可生成7-脱乙酰福斯克林。因此，该方法的产率存在问题并且其产物须经过色谱法提纯，这不适用于大规模生产。
本发明人经过研究发现，无须使用碱，只要通过加热式（2）所示的7-酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物从而使7位上的酰基重排到6位上便可制得通式（1）所示的6-酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物，
式中R10代表可被酯化的羟基;R2代表酰基，而R3则代表C2-3脂族基团，
其中R10，R2和R3如上所定义。
上述通式（1）和（2）中的R10包括羟基;诸如甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基、苯甲酸基、4-甲氧基苯甲酸基、二甲氨基乙酸基、哌啶子基乙酸基、二乙氨基乙酸基、吗啉基乙酸基、（4-羟基哌啶子基）乙酸基、二丙氨基乙酸基、2-乙氨基丙酸基、硫代吗啉基乙酸基、2-吗啉基丙酸基、异丙氨基乙酸基、2-二甲氨基丙酸基、叔丁氨基乙酸基、3-二甲氨基丙酸基、（4-甲基哌嗪基）乙酸基、2-二甲氨基丁酸基、3-二甲氨基丁酸基、4-二甲氨基丁酸基、乙醇酸基、2，3-二羟基丙酸基、巯基乙酸基、半琥珀酸基、半戊二酸基、甘氨酸基、2-氨基丙酸基、3-氨基丙酸基、2-甲氨基丁酸基、烟酸基、糠酸基、赖氨酸基和组氨酸基之类的酸基;诸如三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基硅烷氧基和叔丁基二甲基硅烷氧基之类的甲硅烷氧基;诸如2-甲氧基乙氧基甲氧基、甲氧基、甲基硫代甲氧基、甲氧基甲氧基和苄氧基之类的取代烷氧基以及诸如苄氧碳酰氧基和叔丁氧碳酰氧基之类的取代烷氧碳酰氧基。
R2包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、二甲氨基乙酰基、丁氨基乙酰基、二乙氨基乙酰基、吡咯烷基乙酰基、哌嗪基乙酰基、吗啉基乙酰基、哌啶子基乙酰基、N-环己基-N-甲氨基乙酰基、（4-甲基哌嗪基）乙酰基、二丙氨基乙酰基、（4-羟基哌啶子基）乙酰基、硫代吗啉基乙酰基、异丙氨基乙酰基、叔丁氨基乙酰基、甘氨酰、苄氧碳酰氨基乙酰基、2-氨基丙酰基、3-氨基丙酰基、2-二甲氨基丙酰基、3-二甲氨基丙酰基、2-吡咯烷基丙酰基、3-哌嗪基丙酰基、2-丁氨基丙酰基、3-二乙氨基丙酰基、2-吗啉丙酰基、3-哌啶子基丙酰基、3-（叔丁氧碳酰氨基）丙酰基、2-氨基丁酰基、3-氨基丁酰基、4-二甲氨基丁酰基，4-氨基丁酰基、2-二甲氨基丁酰基、3-二乙氨基丁酰基、4-异丙氨基丁酰基、2-丁氨基丁酰基、3-吡咯烷基丁酰基、4-吗啉基丁酰基、2-哌嗪基丁酰基、3-哌啶子基丁酰基、4-硫代吗啉基丁酰基、2-氨基戊酰基、3-二甲氨基戊酰基、4-二乙氨基戊酰基、5-吡咯烷基戊酰基、2-哌啶子基己酰基、3-吗啉基己酰基、4-（4-甲基哌嗪基）己酰基、5-（6-丁氨基）己酰基、6-甲氨基己酰基、3-二甲氨基-2-甲基丙酰基、3-吡咯烷基-2-甲基丙酰基，3-二甲氨基-2-乙基丙酰基、4-二甲氨基-2-甲基丁酰基、4-氨基-2-丙基丁酰基、半琥珀酰基、半戊二酰基、巯基乙酰基、噻吩酰基、异烟酰基、脯氨酰、组氨酰、赖氨酰、酪氨酰、甲二磺酰、鸟氨酰、乙醇酰、乳酰和2，3-二羟基丙酰基。
C2-3脂族基团R3的实例包括乙烯基、乙基和环丙基。
通式（2）所示的化合物实例有7-脱乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林，7-脱乙酰-7-甘氨酰福斯克林，7-脱乙酰-7-哌啶子基乙酰福斯克林，7-脱乙酰-7-（2-二甲氨基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-7-（2-吗啉基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-7-丙氨酰福斯克林，7-脱乙酰-7-（2-氨基丁酰）福斯克林，7-脱乙酰-7-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林，7-脱乙酰-7-（2，3-二羟基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-7-半琥珀酰福斯克林，7-脱乙酰-7-组氨酰福斯克林，7-脱乙酰-7-丙酰福斯克林，7-脱乙酰-7-赖氨酰福斯克林，7-脱乙酰-7-乙醇酰福斯克林，7-脱乙酰-14，15-二氢-7-二甲氨基乙酰福斯克林，7-脱乙酰-14，15-二氢-7-（3-二甲氨基丙酰）-福斯克林，7-脱乙酰-14，15-二氢-7-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林，13-环丙基-7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二降福斯克林，13-环丙基-7-脱乙酰-7-（4-二甲氨基丁酰）-14，15-二降福斯克林，7-脱乙酰-14，15-二氢-7-吡咯烷基乙酰福斯克林，7-脱乙酰-14，15-二氢-7-（2-吗啉基丙酰）福斯克林，1-乙酰福斯克林，1-叔丁基二甲基甲硅烷基福斯克林，1-苯甲酰福斯克林，1-苄基福斯克林，1-甲基福斯克林，1-三甲基甲硅烷基福斯克林，1-叔丁基二苯甲硅烷基福斯克林，1-（2-甲氧基乙氧基甲基）福斯克林，1-甲基硫代甲基福斯克林，1-甲氧甲基福斯克林，1-苄氧羰基福斯克林，1-（叔丁氧羰基）福斯克林，1-乙酰基-7-脱乙酰-7-丙酰福斯克林，1-叔丁基二甲甲硅烷基-7-丁酰-7-脱乙酰福斯克林，1-苄基-7-脱乙酰-7-戊酰福斯克林，7-脱乙酰-7-己酰基-1-（2-甲氧基乙氧基甲基）福斯克林，1-苯甲酰基-14，15-二氢福斯克林，14，15-二氢-1-三甲硅烷基福斯克林，1-甲氧基-14，15-二氢-7-脱乙酰-7-丙酰福斯克林，1-叔丁基二苯甲硅烷基-13-环丙基-14，15-二降-7-脱乙酰-7-丁酰福斯克林，1-苄基-13-环丙基-14，15-二降-7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林，1-（叔丁氧羰基）-13-环丙基-14，15-二降-7-脱乙酰-7-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林，1-甲基硫代甲基-13-环丙基-14，15-二降-7-脱乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林，14，15-二氢福斯克林，13-环丙基-14，15-二降福斯克林，7-脱乙酰福斯克林-7-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羰基），7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基-2-甲基丙酰）福斯克林，14，15-二氢-7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基-2-甲基丙酰）福斯克林，7-脱乙酰-7-（4-二甲氨基-2-甲基丁酰）福斯克林和14，15-二氢-7-脱乙酰-7-（4-二甲氨基-2-二甲基丁酰）福斯克林。
根据本发明，若不使用溶剂，则在加热通式（2）化合物的过程中，温度至少要达到100℃，以130～300℃为佳，更好的是150～250℃。若使用溶剂的话，反应温度至少为约50℃，以约70℃至溶剂沸点为佳。
虽然加热时间长短取决于温度，但是在不使用溶剂的条件下通常至少为1分钟，以5分钟至10小时为佳，更好的是15～60分钟，而在使用溶剂的情况下为3～8小时。
对加热通式（2）化合物的方法没有特殊的限制，也就是说，该化合物的加热既可以直接进行也可以在溶剂中进行。在直接加热的情况下，重排最好是在熔融态条件下进行。另外，若采用溶剂加热，虽然既可以采用可溶解式（2）化合物的溶剂又可以采用不溶解式（2）化合物的溶剂，不过最好选用非水溶剂，以免因水解而产生的该化合物的脱乙酰反应。非水溶剂的较好实例包括N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢噻吩砜，1-甲基-2-吡咯烷酮，1，1，2，2-四氯乙烷，硝基苯，氯苯，液体石蜡，1，1，2，2-四氯乙烯、乙酸辛酯，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，乙酸，吡啶，乙腈，三乙胺和丁腈。
反应完毕，将反应混合物冷却至室温，重结晶处理后得到6-酰基-7-脱乙酰福斯克林。
若R2为β位上含有氨取代基的丙酰基，例如，3-二甲氨基丙酰基，则最好在重排反应完成后，于0℃至室温下用与上述氨取代基相对应的胺处理反应混合物1分钟至12小时，以便抑制副产物的生成。用于该处理步骤的溶剂实例包括苯，四氯化碳，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，醚，异丙醚，乙酸乙酯，乙腈，丁腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢噻吩砜，1-甲基-2-吡咯烷酮，吡啶和丙酮。上述胺的用量相对于每摩尔式（2）化合物为0.1～3摩尔。
按照本发明方法及欧洲专利第222413A号方法获得的目的化合物的产率（以纯产物计）和纯度示于表2，表2中同时示出了副产物（7-脱乙酰福斯克林）的产率。
由表2所示结果可以看出，采用本发明方法可以高产率地制备高纯度的6-酰基-7-脱乙酰福斯克林，且不会产生副产物。
上述欧洲专利第222413A的方法包括于乙腈/水（45∶55）混合物中用氢氧化钠处理7-脱乙酰-7-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林或7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林。
实施例2-1
7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林
将29.05g 7-脱乙酰-7-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林加热至160℃，于熔融态下搅拌10分钟，然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷/甲乙酮混合物进行重结晶处理可得到14.71g 7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林，浓缩重结晶母液，用异丙醚对残渣再次进行重结晶处理，得到9.64g 7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林（总产率：84%）
IR（KBr）ν：3150，1730，1710cm-1
实施例2-2
7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林
将49mg 7-脱乙酰-7-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林加热至140℃。虽然该化合物的熔点高于140℃。但在短时间加热条件下便会呈熔熔态。一小时后，停止加热，得到35mg 7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林（产率：71%）。
实施例2-3
7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林
于150℃下加热搅拌由1.00g 7-脱乙酰-7-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林和15ml N，N-二甲基甲酰胺组成的混合物。一小时后，终止反应得到720mg 7-脱乙酰-6-（4-二甲氨基丁酰）福斯克林（产率：72%）。
实施例2-4
7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林
将40.10g 7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林加热至150℃，并于熔融态下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至室温并溶于500ml二氯甲烷中。在冰冷却下，将气态二甲胺加至溶液中。反应完毕，浓缩反应混合物得到的固体残渣经异丙醚洗涤后得到19.8g 7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林（产率：49%）。
洗涤后的母液经浓缩得到23.41g残渣。经过上述重排处理另外得到9.71g 7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林（总产率：74%）。
实施例2-5
7-脱乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林
将145mg 7-脱乙酰-7-哌啶子基乙酰福斯克林加热至180℃并于熔融态下放置30分钟。将反应混合物冷却并用己烷/乙酸乙酯混合物重结晶处理，得到83mg 7-脱乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林（产率：57%）。
实施例2-6
7-脱乙酰-6-（2，3-二羟基丙酰）福斯克林
将190mg 7-脱乙酰-7-（2，3-二羟基丙酰）福斯克林非对映异构体混合物加热至210℃并于熔融态下放置10分钟，之后，终止反应，得到7-脱乙酰-6-（2，3-二羟基丙酰）福斯克林非对映异构体混合物。
实施例2-7
6-乙酰-7-脱乙酰福斯克林
将120mg福斯克林加热至240℃并于熔融态下放置5分钟，冷却反应混合物，用己烷/氯仿混合物进行重结晶处理得到56mg 6-乙酰-7-脱乙酰福斯克林（产率：47%）。
实施例2-8
7-脱乙酰-1，6-二乙酰福斯克林
将145 1-乙酰福斯克林加热至240℃并置于熔融态下。5分钟后，终止反应，得到7-脱乙酰-1，6-二乙酰福斯克林。
实施例3-1
7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林
混合297mg 7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林和20ml乙腈，并将其加热回流（81.6℃）。4小时后，减压浓缩反应溶液，用20ml二氯甲烷稀释残渣。加入2ml 50%二甲胺水溶液，于室温下搅拌3小时，得到7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林。
实施例3-2
将1.12g 7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林与30ml乙酸混合在一起，在搅拌条件下回流加热（118℃）1小时，得到7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林。
实施例3-3
混合1.02g 7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林和20ml吡啶并于搅拌下回流加热（115℃）30小时，得到7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林。
实施例3-4
混合394mg 7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林和10ml 1，1，2，2-四氯乙烷并于130℃下搅拌22小时，得到7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林。
实施例3-5
7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二氢福斯克林
将由101mg 7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二氢福斯克林和10ml乙腈组成的混合物回流加热6小时。冷却后，加入0.20ml 50%含水二甲胺，于室温下搅拌2.5小时，得到7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二氢福斯克林。
参考实施例2
7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二氢福斯克林盐酸盐
于氢气氛及室温下搅拌由1.00g 7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）福斯克林、26mg 5%的钯/碳催化剂和20ml甲醇组成的混合物，2小时后滤除反应混合物中的催化剂，浓缩滤液得到油状残渣。用5ml二氯甲烷稀释残渣，加入0.6ml 4N盐酸（于二恶烷中）。浓缩该混合物并用甲醇对残渣进行重结晶处理，得到339mg 7-脱乙酰-7-（3-二甲氨基丙酰）-14，15-二氢福斯克林盐酸盐（产率：31%）。
熔点：260～261℃（分解）
IR（医药用润滑油）7：3230，2720，1735，1710cm-1，
MS m/z（相对强度）：469（游离碱的M+，6），
159（11），118（41），116（12），86（16），84（25），
71（11），69（11），58（100），57（16），55（16）.
Claims (11)
1、一种制备通式(Ⅰ)所示的6，7-二酰基-7-脱乙酰福斯克林(forskolin)衍生物的方法，其中包括经溶剂分解脱除通式(Ⅲ)所示1，6，7-三酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物中1位上的酰基
式中R1和R2各自代表酰基，而R3代表C2-3脂基，
其中R1，R2和R3如上所定义。
2、按照权利要求1所述方法，其中溶剂分解为水解。
3、按照权利要求2所述方法，其中水解是在水解剂存在下于溶剂中进行。
4、按照权利要求3所述方法，其中溶剂为含水量高达约50v/v%的水溶性溶剂。
5、按照权利要求3所述方法，其中水解剂为碱或酸。
6、按照权利要求5所述的方法，其中溶剂中碱或酸的浓度约为0.01～50%。
7、按照权利要求3所述的方法，其中溶剂为含有约0.5～20v/v%水的C醇，水解剂为碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，氨水或胺，溶剂中含有约0.05～10w/v%的水解剂。
8、按照权利要求1所述的方法，其中R1为乙酰基，R2为3-二甲氨基丙酰基而R3为乙烯基或乙基。
9、一种制备通式（Ⅰ）所示6，7-二酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物的方法，其中包括使通式（Ⅱ）所示-6-酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物与酰化剂反应从而使1位和7位上的羟基被酰化，然后经溶剂分解脱除1位上的酰基，
式中R1和R2各自代表酰基而R3代表C2-3脂族基，
其中R2和R3如上所定义。
10、通式（Ⅲ）所示的1，6，7-三酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物：
式中R1和R2各自代表酰基而R3代表C2-3脂族基。
11、一种指标通式（1）所示6-酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物的方法，其中包括加热通式（2）所示的7-酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物，
式中R10代表可被酯化的羟基，R2代表酰基而R3代表C2-3脂族基，
式中R10、R2和R3如上所定义。
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