CN1564818A - 2-羟甲基-苯并二氢吡喃的立体选择性合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种立体选择性合成式(II)的2-羟甲基-苯并二氢吡喃的方法,其中R、R1、R2和R3如这里定义。使用式(I)的光学活性的苯化合物制备式(II)的化合物,其中R0如这里定义。式(II)的2-羟甲基-苯并二氢吡喃用作制备各种药物的中间体。
Description
发明领域
本发明涉及一种立体选择性制备2-羟甲基-苯并二氢吡喃的方法。
发明背景
在合成各种试剂例如药物的过程中,各种2-基苯并二氢吡喃衍生物已经被用作中间体化合物。例如,US 5,371,094公开了2-基甲基苯并二氢吡喃衍生物在制备一系列可用于控制中枢神经***疾病的氮杂杂环基甲基-苯并二氢吡喃中的应用。此外,例如,US 5,318,988公开了下式的2-基苯并二氢吡喃衍生物:
或
用于制备下式的化合物
其中M表示典型的离去基团,例如氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或者三氟甲磺酸酯,E表示直接连接的键或在所有情况下具有多至10个碳原子的亚烷基或亚链烯基,其中亚烷基或亚链烯基任选被苯基取代,G表示任选取代的包含一个或多个环的环状或杂环部分。这些化合物已经公开用于抵抗中枢神经***疾病。
在这些专利中公开的方法是用来制备非立体选择性苯并二氢吡喃衍生物,因此需要通过常规方法将非对映体分离为它们单一的立体异构组分。本发明将有利地提供一种有效生产立体选择性的2-基苯并二氢吡喃的方法。
以非立体选择性方式制备2-基苯并二氢吡喃衍生物的方法是已知的。例如,Ellis,G.P.,在杂环化合物,Vol.31,章名为″苯并吡喃、苯并吡喃酮和苯并-γ-吡喃酮″,JohnWiley & Sons,NY(1977),公开了这样的非立体选择性方法的例子。
因此,提供一种制备2-基苯并二氢吡喃衍生物的立体选择性方法将是有利的。
发明概述
本发明提供一种立体选择性合成2-羟甲基-苯并二氢吡喃的方法,该方法包括:
(a)提供一种式(I)的光学活性的苯化合物,
其中
R0是氢或氧保护基,
R是氧保护基或氢,或OR部分是离去基团,和
R1、R2和R3独立地选自氢、卤原子、氰基、叠氮基、硝基、羟基、羧基、酰基或酰胺基、C1-C6烷基、任选具有多至两个独立地选自O、N或S的杂原子作为环原子的5-至7-元芳基、C5-C7元芳氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7链烯基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷氧羰基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷酰胺基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷酰氧基、全卤代C1-C6烷基、全卤代C1-C6烷氧基、氨基、每个烷基链具有1-6个碳原子的单或二烷基氨基,或者R1、R2或R3中的两个连在一起形成5-至7-元饱和、部分饱和、不饱和或芳族的碳环或桥连碳环,其中该环可以i)任选具有多至两个选自S、N、或O的环原子,ii)任选具有至多两个羰基作为环原子,或者iii)任选被1-2个R5取代基取代,其中每个R5取代基独立地选自卤原子、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、任选具有1-2个选自N、O或S的环原子的5-至7-元芳基、或具有5-7个碳原子的螺碳环,或任何i)、ii)或iii)的组合;
(b)如果R0不是氢,对式(I)的OR0部分进行脱保护,制备式(IA)的苯酚化合物
和
(c)式(IA)的苯酚进行一个或多个反应,以制备式(II)的2-羟甲基-苯并二氢吡喃
其中至少一个反应是立体有择环化反应。
在一种实施方案中,当式(I)和(IA)的R是氢时,通过一个或多个反应制备2-羟甲基-苯并二氢吡喃,包括:用溴化氢和乙酸处理式(IA)的苯酚,制备式(2b)的溴化物
其中Ac是酰基;和在立体有择环化反应中,用碱处理式(2b)的溴化物。
在另一个实施方案中,当式(I)和(IA)的R是氧保护基或者式(I)和(IA)的OR部分是离去基团时,通过立体有择环化反应制备2-羟甲基-苯并二氢吡喃,包括:用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯处理式(IA)的苯酚。
在本发明的又一个实施方案中,式(I)的化合物通过一种反应制备,包括:式(1e)的丁烯化合物进行锇催化的不对称二羟基化反应,
以制备式(IB)的化合物
其中R0、R1、R2和R3如上所定义。
发明的详细说明
本发明涉及一种制备下式(II)的2-羟甲基-苯并二氢吡喃的立体选择性方法:
其中:
R是氧保护基或氢,或者OR部分是离去基团;和
R1、R2和R3独立地选自氢、卤原子、氰基、叠氮基、硝基、羟基、羧基、酰基或酰胺基、C1-C6烷基、任选具有多至两个独立地选自O、N或S的杂原子作为环原子的5-至7-元芳基、C5-C7元芳氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7链烯基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷氧羰基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷酰胺基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷酰氧基、全卤代C1-C6烷基、全卤代C1-C6烷氧基如三氟甲基或三氟甲氧基、氨基、每个烷基链具有1-6个碳原子的单或二烷基氨基,或者
R1、R2或R3中的两个连在一起形成5-至7-元饱和、部分饱和、不饱和或芳族的碳环或桥连碳环,其中该环可以i)任选具有至多两个选自S、N、或O的环原子,ii)任选具有至多两个羰基作为环原子,或者iii)任选被1-2个R5取代基取代,其中每个R5取代基独立地选自卤原子、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、任选具有1-2个选自N、O或S的环原子的5-至7-元芳基、或具有5-7个碳原子的螺碳环,或任何i)、ii)或iii)的组合;
本发明的方法将式(I)的光学活性的苯化合物作为起始物料:
其中R0是氢或者氧保护基,和R、R1、R2和R3如前面定义。在一种立体有择环化反应中,将式(I)的苯化合物或者该化合物的衍生物进行反应,其中式(I)的苯化合物或其衍生物将在下文中进行详细描述,以制备式(II)的2-羟甲基苯并二氢吡喃。
在此使用的″立体选择性″是指这样一种反应,其中一个立体异构体比在另一个立体异构体优选制备。本发明的方法优选制备地是具有至少约30%对映体过量的2-羟甲基-苯并二氢吡喃,更优选制备的是具有至少约40%对映体过量的2-羟甲基-苯并二氢吡喃,最优选制备的是具有至少约50%对映体过量的2-羟甲基-苯并二氢吡喃,其中对映体过量是单个对映体在外消旋体中的摩尔百分比过量。
在此使用的″立体有择″是指这样一种反应,其中起始原料仅仅在它们的空间结构上不同于产物,并且转化为立体异构的产物。例如,在立体有择反应中,如果起始物料是对映体纯的(100%对映体过量″ee″),那么最终产物也将是对映体纯的。类似地,如果起始物料具有50%的对映体过量,那么最终产物也将具有50%的对映体过量。
在此使用的″光学活性的″是指手性分子的非外消旋混合物,在化学式中使用的″*″是指提供光学活性的手性碳。
除非另有陈述,在此使用的包含烷基或者链烯基的任何部分,例如烷基、烷烃、链烯基、烷氧基、烷氧羰基或者烷酰胺基,可以分枝或者直链,并且在烷基/链烯基链中包含多至7个碳原子。除非另有说明,链烯基可以是单不饱和的、多不饱和的或者全部不饱和的。环烷基是指具有3-8个碳原子的碳环。芳族和芳基是指芳族的5-至7-元碳环例如苯基。杂芳族和杂芳基表示具有一个或两个杂原子的芳族5-至7-元环,其中杂原子可以独立地是N、O或S。酰基表示具有2至7个碳原子的链烷醇基。包含烷基、链烯基、环烷基、环烷基芳族、杂芳族、芳基或杂芳基的任何部分可以任选地被以下定义所取代。例如,烷基部分可以被卤代,例如单-或二氟甲基、或单-或二氟甲氧基。卤素是指氟、氯、溴或碘。
在此使用的术语″取代的″是指这样的一个部分,例如具有1至约5个取代基的芳基或烷基部分,更优选具有1至约3个独立地选自卤素原子、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、任选具有1-2个选自N、O或S的环原子的5-至7-元芳基、或具有5到7个碳原子的螺碳环的取代基。优选的取代基是卤原子、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在此使用的术语″氧保护基″是指用于保护-OH部分的任何部分。在反应条件下相对惰性的任何部分都可以使用,在该反应条件下,例如在Mitsunobu反应条件下,醇通常进行反应。本发明中使用的优选氧保护基的例子包括烷基;芳基例如苄基或2-硝基苄基;或甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基,以制备作为被保护的氧基团的相应醚。例如,氧保护基还可以,是例如芳基或烷基羰基部分,以制备作为被保护的氧基团的芳基或烷基酯,例如乙酸酯或新戊酸酯。本领域熟练技术人员能够确定合适的氧保护基,例如描述在T.W.Green和P.G.M.Wuts:有机合成中的保护基,第二版(Wiley,NY,1991)中的那些,该文献在此整个引入作为参考。
在此使用的术语″离去基团″是指易受亲核取代或消除的任何部分或原子。典型地,当通过亲核取代或消除除去时,那些原子或部分通常以阴离子形式稳定存在。在本发明中使用的离去基团的例子包括烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基,例如甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、甲磺酸酯或nosylate、或卤化物例如氯化物、溴化物或碘化物。在离去基团是卤化物的情况中,整个″OR″部分用卤化物替换。在本发明的实践中,甲苯磺酸酯或者4-甲基苯磺酸酯是一种特别优选的离去基团。
术语″离去基团试剂″或者″氧保护基团试剂″是指一种用于保护或代替羟基部分的试剂。例如,对甲苯磺酰氯可以用甲苯磺酸酯部分代替羟基部分。例如,溴化苄可以用来提供一种二苄醚保护基。
只要所得化合物是光学活性的,式(I)的起始光学活性的苯化合物可以通过本领域熟练技术人员已知的任何方法制备。优选地,本发明方法中提供的式(I)的光学活性的苯化合物优选具有至少约30%的对映体过量,更优选具有至少约40%的对映体过量,和最优选具有至少约50%的对映体过量。
制备式(I)的苯化合物的一种优选方法列于下面的方案I中。
方案I
关于方案I,可以使用本领域熟练技术人员已知的任何氧保护试剂对水杨醛(1a)中的苯酚进行保护。在一种优选实施方案中,在碱存在下例如碳酸钾存在下,水杨醛用氧保护试剂溴化苄处理,以制备相应的二苄醚(1b)。然后,二苄醚(1b)上的醛部分使用本领域熟练技术人员已知的任何技术,在一个或多个反应中将其转化为丁烯基部分,以制备式(1e)的2-丁烯基苯酚衍生物,其中至少一个反应是分子内烯丙基化反应。在一种优选实施方案中,列于方案I中,使用本领域熟练技术人员已知的任何技术,还原二苄醚(1b)的醛部分,以制备式(1c)的苄醇。在一种优选实施方案中,使用硼氢化钠进行还原反应。然后,使用本领域熟练技术人员已知的技术,将苄醇(1c)转变为苄基溴(1d)。优选使用四溴化碳和三苯基膦进行该转化反应。然后,苄基溴(1d)与烯丙基溴化镁进行加成反应,以制备式(1e)的2-丁烯基苯酚衍生物。做为选择,例如,烯丙基化反应(没有列出)可以直接在化合物(1b)的醛部分上进行,接着还原所得的醇,以制备式(1e)的2-丁烯基苯酚衍生物。在下面论述的不对称二羟基化反应步骤中,苯酚衍生物(1e)上的丁烯基作为底物使用。
如上所述,在催化不对称二羟基化反应中,式(1e)的2-丁烯基苯酚衍生物进行反应,以制备式(IB)的光学活性的丁二醇。本领域熟练技术人员将认识到:在非外消旋方式中,可以有许多方法引入邻位二醇。在一种优选实施方案中,使用沙普尔斯催化不对称二羟基化反应。沙普尔斯催化不对称二羟基化反应在本领域是已知的。以一种可预测的、非外消旋方式,在配备其它必需的反应后,可以将烯烃转化为邻二醇。例如,可以在合适的反应条件下,将烯烃、手性配体、有机溶剂、水、锇催化剂和氧化剂混合,进行反应,以立体选择性方式制备二醇。在该反应中使用的手性配体、锇催化剂和氧化剂可以作为混合物从商业上获得。在一种优选实施方案中,使用AD-混合-α,其包含二氢奎宁配体,或者AD-混合-β,其包含二氢奎宁配体,由位于St.LouisMO的Sigma-Aldrich提供。本领域熟练技术人员将会认识到,也可以使用其它手性配体,手性配体的选择将取决于所需的对映体选择性。进行沙普尔斯催化不对称反应的其它合适的反应条件,例如描述在PCTWO 91/16322和文献Kolb等人,催化不对称二羟基化,Chem.Rev.94,p.2483-2547(1994)中。这些文献的内容在此整个引入作为参考。
然后,式(IB)的光学活性的丁烷二醇可以任选进一步与一种合适的离去基团试剂或氧保护基团试剂反应,以替换或保护丁烷二醇的最初的-OH,以制备式(I)的苯化合物,其中R可以是氢或氧保护基,或者″OR″部分可以是离去基团。
然后,式(I)的光学活性的苯化合物按照下面的方式进一步反应,以制备式(II)的2-羟甲基苯并二氢吡喃。在进行环化反应以前,其中环化反应将在下面进一步详细讨论,如果R0不是氢,苯化合物的-OR0部分必须根据传统方法进行脱保护,以制备-OH。脱保护后,所得的式(IA)的苯酚:
在一种或多种反应中进一步反应,以制备式(II)的光学活性的2-羟甲基-苯并二氢吡喃,其中至少一种反应是立体有择环化反应。因此,通过立体有择环化反应,在二羟基化步骤中建立的不对称性(例如,%对映体过量)将保留在2-羟甲基-苯并二氢吡喃产物中。优选地,本发明的方法提供式(II)的光学活性的2-羟甲基-苯并二氢吡喃,其优选具有至少约30%的对映体过量,更优选具有至少约40%的对映体过量,和最优选具有至少约50%的对映体过量。
本领域熟练技术人员将会认识到:用式(IA)的苯酚作为初始原料进行立体有择环化反应可以有多种方法。例如,如果R是氧保护基团或者-OR是离去基团,环化反应可以使用立体有择分子内脱水反应进行,例如在Mitsunobu反应条件下进行环化反应。如果R是氢,环化反应可以首先用卤化氢例如溴化氢和羧酸例如乙酸处理式(IA)的苯酚,然后用碱环化所得的化合物。
方案II说明了环化反应方案的一种优选实施方案,方案II将在下面给出。所得到的是式(II)的化合物,其中R是氢。
方案II
在方案II所示的实施方案中,如果式(IB)的R0是氧保护基,那么使用传统方法对OR0进行脱保护。例如,如果R0是苄基,可以用10wt.%的钯/活性碳进行氢解,从而进行脱保护,以制备式(2a)的三醇。然后,三醇可以用30%溴化氢在乙酸中的溶液处理,以制备乙酰氧基溴化物的区域异构混合物,进而制备式(2b)的伯溴化物。式(2b)的溴化物的环化反应以得到2-羟甲基-苯并二氢吡喃可以在合适碱存在下进行,其中碱优选无机碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物或者碳酸盐例如氢氧化钠或氢氧化钾或者碳酸钾。该环化反应可以在任何合适的溶剂中进行,其中该环化反应优选在极性溶剂中进行,例如一种醇溶剂(甲醇或乙醇)、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。在一种优选实施方案中,环化反应用氢氧化钠水溶液在甲醇中于0℃下进行。所得的2-羟甲基-苯并二氢吡喃(2c)由对映体的混合物组成,其考虑使用二羟基化反应的最初立体选择性以制备式(IB)的丁二醇化合物。
环化反应方案的另一个实施方案在下面的方案III中说明。
方案III
在此实施方案中,可以通过用一种合适的氧保护基或离去基团对邻二醇进行化学选择性保护,以制备式(II)的2-羟甲基-苯并二氢吡喃化合物。例如,式(IB)的丁二醇化合物,其中R0是氧保护基,在本领域熟练技术人员已知的那些反应条件下,用任何氧保护基试剂或离去基团试剂处理,以制备式(3a)的化合物,其中R4是氧保护基或OR4是离去基团。然后,OR0使用传统方法进行脱保护。例如,如果R0是苄基,可以用10wt.%的钯/活性碳进行氢解,从而进行脱保护,以制备式(3b)的苯酚。然后,式(3b)的苯酚进行立体有择分子内脱水反应以制备式(3c)的光学活性的2-羟甲基-苯并二氢吡喃。在一种优选实施方案中,脱水反应在Mitsunobu反应条件下进行,例如脱水反应在三苯基膦和氮杂二羧酸二乙酯存在下进行。本领域熟练技术人员能够确定用于立体有择脱水反应的其它合适的反应条件。例如,Mitsunobu的文章,在天然产物的合成和转变中,使用二乙基氮杂二羧酸酯和三苯基膦,Synthesis,1至28页,(1981);和J.Dodge,等人,用于位阻仲醇的立体化学转化的改进的Mitsunobu反应,有机化学中的最新研究和开发(1)273-283页(1997)提供了许多其它合适的反应条件。这两篇文献的内容在此整个引入作为参考。
在最后的步骤中,式(3c)的化合物可以在本领域熟练技术人员已知的那些反应条件下,任选地被转化,以获得式(II)的化合物,其中R是氢。也可能省略该最后步骤,以获得式(II)的化合物,其中R是氧保护基或″OR″是离去基团。
下面的方案IV说明了一种在方案III中已经说明的类型,其中R4是甲苯磺酸酯;产物是其中R是甲苯磺酸酯式(II)的化合物。在一种优选实施方案中,丁二醇在反应溶剂例如吡啶中,用对甲苯磺酰氯进行处理,以进行单甲苯磺酸酯化反应。剩下的反应步骤如方案(III)中描述的那样进行。
方案IV
本领域熟练技术人员在阅读上述内容后,将很容易地知道,在本发明方法的反应步骤中,可以包括催化剂或溶剂。虽然没有在此提及,但是可以预见,也可以使用本领域已知的其它催化剂或溶剂。另外,本领域熟练技术人员将认识到:可以在各种反应条件下,使用在此教导的和本领域熟练技术人员已知的那些知识,进行反应。例如,本发明的方法可以使用各种反应温度、压力、溶剂、催化剂、和设备。例如,也可以考虑,尽管在实施例中描述的方法是分批进行的,但是他们可以适合于半连续的或连续运行。
如上所述,使用本发明的方法可以立体选择性地合成2-羟甲基-苯并二氢吡喃。反应步骤的简单化,以及起始物料水杨醛的易得性,使得本发明的方法成为制备光学活性的2-羟甲基-苯并二氢吡喃的一种可行的方法。使用本发明的方法的好处已经在前面公开,包括:1)有效的合成2-羟甲基-苯并二氢吡喃的路线,其中2-羟甲基-苯并二氢吡喃用于制备2-氨甲基-和2-氮杂杂环基甲基-苯并二氢吡喃,后者用于治疗中枢神经***疾病;2)一种不需要拆分和/或纯化步骤的制备单个对映体的方法。
正如前面提到的那样,2-羟甲基-苯并二氢吡喃可以进一步反应,以制备各种有用的药物。例如,2-羟甲基-苯并二氢吡喃可以进一步反应,以制备2-氨甲基-或2-氮杂杂环基甲基苯并二氢吡喃化合物,其用于治疗中枢神经***疾病。合成苯并二氢吡喃的方法例如公开在前面已经提及的US 5,371,094、5,318,988和Ellis″苯并吡喃、苯并吡喃酮和苯并-γ-吡喃酮″中,这些文献的内容在此整个引入作为参考。
下面的非限制实施例用来描述和说明本发明的方法,以及本发明的其它方面,以及由此获得的产物。如果合适,将描述本发明各个方面的解释和实际步骤。这些实施例仅仅是为了说明本发明,而不是将本发明限制到公开的化合物和步骤。对本领域熟练技术人员来说是明显的变化和改变都在本发明的范围和性质之内。
实施例1
步骤1:2-(苄氧基)-1-(3-丁烯基)-3-茴香醚
在0℃下,将四溴化碳(26.16g,78.9mmol)加入到[2-(苄氧基)-3-甲氧苯基]甲醇(14.82g,60.7mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中,接着分批加入三苯膦(19.09g,72.8mmol),将反应混合物搅拌15min。然后,加入水(500毫升)骤停反应混合物。并反应混合物用二氯甲烷(400mL)进行萃取。合并的有机层用水(400mL)和氯化钠水溶液(500mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种粗制固体。用快速色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷1∶9)提纯得到18.46g的无色油,溶于四氢呋喃(500mL)中。将溶液冷却至0℃,向其中滴加烯丙基溴化镁(1.0M,在***中,121.4mL,121.4mmol),并将反应混合物在室温下搅拌12小时。加入氯化铵水溶液(200mL)和水(300mL)猝灭反应,然后用***(3×250mL)进行萃取。合并的有机层萃取物用水(400mL)和氯化钠水溶液(500mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种油。用快速色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为1∶20)进行纯化,得到13.84g(85%)的2-(苄氧基)-1-(3-丁烯基)-3-茴香醚,无色油。Rf=0.62(硅胶,乙酸乙酯∶己烷3∶2);C18H20O2·0.25H2O的元素分析,理论值:C,79.23;H,7.57。实测值:C,79.02;H,7.47。
步骤2:(2S)-4-[2-(苄氧基)-3-甲氧苯基]-1,2-丁二醇
将AD-混合-α(63.28g)在水∶叔丁醇(1∶1,300mL)中的悬浮液冷却至0℃,然后通过加液漏斗慢慢地将其加入到2-(苄氧基)-1-(3-丁烯基)-3-茴香醚(12.13g,45.2mmol)在水∶叔丁醇(1∶1,300mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌12h。加入亚硫酸钠猝灭反应混合物。用水(500mL)和乙酸乙酯(500mL)稀释反应混合物。分离水相,用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机层萃取物用氯化钠水溶液(400mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种粗油。用快速色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为4∶1)进行纯化,得到12.57g(92%,40%ee)的(2S)-4-[2-(苄氧基)-3-甲氧苯基]-1,2-丁二醇,无色油。[α]25 D=-3.04(c 10.2在甲醇,40%ee);Rf=0.72(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为4∶1);C18H22O4·0.1H2O元素分析:理论值:C,71.08;H,7.36。实测值:C,70.95;H,7.33。
步骤3:2-((3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-羟丁基)-6-甲氧基苯酚
将(2S)-4-[2-(苄氧基)-3-甲氧苯基]-1,2-丁二醇(8.00g,26.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液冷却至0℃,然后向其中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.39g,29.1mmol),接着向其中加入咪唑(2.16g,31.8mmol),反应混合物在室温下搅拌4h。用水(500mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物。分离水相,用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物用氯化氢水溶液(400mL)、水(4×200mL)、氯化钠水溶液(300mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种粗油。将残余物溶于乙醇(300mL)中,加入钯/碳(10wt.%,1.00g),反应混合物在H2氛下(50psi)摇动6h。过滤(硅藻土)反应混合物,并在真空中除去溶剂,得到一种粗油。用快速柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为1∶4)进行纯化,得到7.33g(85%,40%ee)的2-((3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-羟丁基)-6-甲氧基苯酚,一种无色油,在静置下结晶。Rf=0.53(硅胶,乙酸乙酯∶己烷1∶4);mp 44-46℃;C17H30O4Si元素分析,理论值:C,62.54;H,9.26。实测值:C,62.41;H,9.19。
步骤4:叔丁基(二甲基)甲硅烷基[(2R)-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲醚
将2-((3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-羟丁基)-6-甲氧基苯酚(6.90g,21.1mmol)在甲苯(250mL)中的溶液冷却至0℃,然后向其中加入三苯基膦(6.10g,23.2mmol),接着向其中滴加偶氮二羧酸二乙酯(4.05g,23.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后,加入水(300毫升)猝灭反应混合物。分离水层,并用***(2×150mL)萃取。合并的有机萃取物用水(200mL)和氯化钠水溶液(300mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种粗油。用快速柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为1∶4)进行纯化,得到4.94g(76%,40%ee)的叔丁基(二甲基)甲硅烷基[(2R)-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲醚,一种无色油。[α]25 D=-25.84(c 10.82在氯仿,40%ee);Rf=0.68(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为1∶4);C17H28O3Si·0.1H2O元素分析,理论值:C,65.8;H,9.16。实测值:C,65.75;H,8.88。
实施例2
[(2R)-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲醇
方法A:从(2S)-4-[2-(苄氧基)-3-甲氧苯基]-1,2-丁二醇制备
将钯/碳(10wt.%,1.2g)加入到(2S)-4-[2-(苄氧基)-3-甲氧苯基]-1,2-丁二醇(12.00g,39.7mmol)在乙醇(400mL)中的溶液中,反应混合物在H2氛下(50psi)摇动12h。过滤(硅藻土)反应混合物,并在真空中除去溶剂,得到一种粗油。将残余物溶于溴化氢(30wt.%在乙酸中,200mL),反应混合物在0℃下搅拌2h。然后,加入水(500毫升)猝灭反应混合物。并反应混合物用乙酸乙酯(3×200mL)进行萃取。合并的有机萃取物用水(3×200mL)和氯化钠水溶液(300mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种粗油。将残余物溶于甲醇(100mL)中,将所得溶液慢慢地加入到氢氧化钠(2.5M,150mL)在水(350mL)的溶液中,反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后,加入氯化氢水溶液(1.0M,500毫升)猝灭反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯(3×200mL)进行萃取。合并的有机萃取物用水(2×200mL)和氯化钠水溶液(300mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种粗油。用快速柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为1∶1)进行纯化,得到5.38g(70%,40%ee)的[(2R)-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲醇,白色晶体。[α]25 D=-60.51(c 9.62在氯仿,40%ee);Rf=0.52(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为1∶1);mp 65-69℃,C11H14O3元素分析,理论值:C,68.02;H,7.27。实测值:C,67.92;H,7.30。
方法B:从叔丁基(二甲基)甲硅烷基[(2R)-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲醚
在0℃下,向叔丁基(二甲基)甲硅烷基[(2R)-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲醚(4.50g,14.6mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液中加入过量的四丁基氟化铵(1.0M,在四氢呋喃中),反应混合物在22℃下搅拌30分钟。在真空中除去溶剂,残余物用快速柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为1∶1)进行纯化,得到2.49g(88%,40%ee)的[(2R)-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲醇,白色晶体。
实施例3
[(2R)-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基4-甲苯磺酸酯
将对甲苯磺酰氯(9.82g,51.5mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(0.62g,5.15mmol)和N,N-二异丙基-乙胺(8.32g,64.4mmol)加入到[(2R)-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲醇(5.00g,25.7mmol)在二氯甲烷(250mL)的溶液中,反应混合物在50℃加热12h。然后,加入水(500毫升)猝灭反应混合物。水层分离,并用二氯甲烷(200mL)萃取。合并的有机萃取物用氯化氢水溶液(1.0M,200mL)、水(200mL)、氯化钠水溶液(200mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种粗固体。用快速柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为2∶3)进行纯化,得到6.45g(72%,40%ee)的[(2R)-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基4-甲苯磺酸酯,白色晶体。[α]25 D=-20.30(c13.1,在氯仿,40%ee);Rf=0.71(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为2∶3);mp115-117℃,C18H20O5S元素分析,理论值:C,62.05;H,5.79。实测值:C,61.99;H,5.81。
实施例4
步骤1:[1-(苄氧基)-2-萘基]甲醇
在0℃下,向1-(苄氧基)-2-萘醛(7.00g,26.7mmol)在甲醇(250mL)的溶液中加入硼氢化钠(1.51g,40.0mmol),反应混合物在室温下搅拌24h。在真空中除去溶剂,得到一种粗固体,然后将该粗固体在乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)进行分配。分离有机层,用水(300mL)、氯化钠水溶液(300mL)洗涤,干燥(硫酸镁),通过硅胶塞(10cm×5cm)进行过滤。在真空中除去溶剂,得到6.98g(99%)[1-(苄氧基)-2-萘基]甲醇,白色晶体。Rf=0.36(硅胶,二氯甲烷∶己烷3∶2);mp 85-87℃。C18H16O2元素分析,理论值:C,81.24;H,6.14。实测值:C,81.03;H,5.98。
步骤2:(2S)-4-[1-(苄氧基)-2-萘基]-1,2-丁二醇
在0℃下,向[1-(苄氧基)-2-萘基]甲醇(7.22g,27.3mmol)在二氯甲烷(300mL)的溶液中加入四溴化碳(9.95g,30.0mmol),接着分批加入三苯膦(7.52g,28.7mmol),将反应混合物搅拌15分钟。然后,加入水(300毫升)猝灭反应混合物,并用二氯甲烷(200mL)进行萃取。合并的有机层用水(200mL)和氯化钠水溶液(200mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种粗制固体。用快速色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷1∶9)得到8.57g(96%)溶于四氢呋喃(300mL)中的无色油。将溶液冷却至0℃,向其中滴加烯丙基溴化镁(1.0M,在***中,39.3mL,39.3mmol),并将反应混合物在室温下搅拌12h。加入氯化铵水溶液(100mL)和水(200mL)猝灭反应,然后用***(2×150mL)进行萃取。合并的有机层萃取物用水(400mL)和氯化钠水溶液(200mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种油。通过快速柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为1∶20)进行纯化,得到5.74g(76%)的无色油,溶于水∶叔丁醇(1∶1,100mL)中,然后将其通过加液漏斗加入到AD-混合-α(27.87 g)在水∶叔丁醇(1∶1,200mL)的悬浮液中,让反应混合物在0℃下搅拌12h。加入亚硫酸钠猝灭反应混合物。用水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物。分离水相,用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机层萃取物用氯化钠水溶液(250mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种粗油。用快速柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为4∶1)进行纯化,得到5.39g(84%,50%ee)的(2S)-4-[1-(苄氧基)-2-萘基]-1,2-丁二醇,无色油。[α]25 D=-3.94(c 19.31,在甲醇,50%ee);Rf=0.56(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为4∶1);C21H22O3·0.25CH3CO2C2H5元素分析,理论值:C,76.72;H,7.02。实测值:C,76.31;H,7.00。
步骤3:(2S)-4-(1-羟基-2-萘基)-1,2-丁二醇
将钯/碳(10wt.%,0.56g)加入到(2S)-4-[1-(苄氧基)-2-萘基]-1,2-丁二醇(5.63g,17.5mmol)在乙醇(150mL)的溶液中,反应混合物在H2氛下(50psi)摇动6h。过滤(硅藻土)反应混合物,并在真空中除去溶剂,得到一种粗油。用快速柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为4∶1)进行纯化,得到3.81g(94%,50%ee)的(2S)-4-(1-羟基-2-萘基)-1,2-丁二醇,无色油,其在静置下结晶。[α]25 D=+11.93(c10.06,在氯仿,50%ee);Rf=0.50(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为4∶1);mp 105-108℃;C14H16O3元素分析,理论值:C,72.39;H,6.94。实测值:C,72.20;H,7.18。
步骤4:(2R)-3,4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-2-基甲醇
将(2S)-4-(1-羟基-2-萘基)-1,2-丁二醇(3.50g,15.1mmol)溶于溴化氢(30wt.%,在乙酸中,100mL),反应混合物在0℃下搅拌2h。然后,加入水(500毫升)猝灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×200mL)进行萃取。合并的有机萃取物用水(3×200mL)、氯化钠水溶液(300mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种粗油。将残余物溶于甲醇(100mL)中,将所得溶液慢慢地加入到氢氧化钠(2.5M,150mL)在水(350mL)的溶液中,让反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后,加入氯化氢水溶液(1.0M,500毫升)猝灭反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯(3×200mL)进行萃取。合并的有机萃取物用水(2×200mL)和氯化钠水溶液(300mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种粗油。用快速柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为1∶1)进行纯化,得到5.38g(70%,50%ee)的(2R)-3,4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-2-基甲醇,无色油。[α]25 D=-51.23(c 11.58,在氯仿,50%ee);Rf=0.52(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为1∶1);C14H14O2O.25H2O元素分析,理论值:C,76.86;H,6.68,实测值:C,76.47;H,6.38。
实施例5
(2R)-3,4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯
将对甲苯磺酰氯(1.61g,8.44mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(0.10g,0.84mmol)和N,N-二异丙基-乙胺(1.20g,9.28mmol)加入到(2R)-3,4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-2-基甲醇(0.90g,4.22mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液中,反应混合物在50℃加热12h。然后,加入水(100毫升)猝灭反应混合物。水层分离并用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有机萃取物用氯化氢水溶液(1.0M,100mL)、水(100mL)、氯化钠水溶液(100mL)洗涤,干燥(硫酸镁),在真空中除去溶剂,得到一种粗固体。用快速柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为2∶3)进行纯化,得到1.20g(77%,50%ee)的(2R)-3,4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯,白色固体。[α]25 D=-10.23(c10.16,在氯仿中,50%ee);Rf=0.68(硅胶,乙酸乙酯∶己烷为2∶3);mp 107-111℃;C21H20O4S元素分析,理论值:C,68.46;H,5.47。实测值:C,68.10;H,5.27。
实施例6
步骤1:6-烯丙基-5-(苄氧基)喹啉
在N,N-二甲基甲酰胺中,用碳酸钾和苄基溴处理6-烯丙基喹啉-5-醇,接着进行含水后处理,用乙酸乙酯萃取,得到6-烯丙基-5-(苄氧基)喹啉。
步骤2:5-(苄氧基)-6-1-[(1E)-丙-1-烯基]喹啉
用二(乙腈)二氯化钯(II)处理6-烯丙基-5-(苄氧基)喹啉在二氯甲烷中的回流溶液,接着除去溶剂,随后通过快速柱色谱法进行纯化,得到5-(苄氧基)-6-1-[(1E)-丙-1-烯基]喹啉。
步骤3:5-(苄氧基)喹啉-6-甲醛
在二氯甲烷中,用过量的臭氧在-78℃下处理5-(苄氧基)-6-[(1E)-丙-1-烯基]喹啉,接着加入二异丙基乙胺,进行含水后处理,随后通过快速柱色谱法进行纯化,得到5-(苄氧基)喹啉-6-甲醛。
步骤4:[5-(苄氧基)喹啉-6-基]甲醇
在甲醇中,按照实施例4,步骤1中描述的方法,用硼氢化钠处理5-(苄氧基)喹啉-6-甲醛,得到[5-(苄氧基)喹啉-6-基]甲醇。
步骤5:5-(苄氧基)-6-丁-3-烯基喹啉
在二氯甲烷中,用四溴化碳、三苯基膦处理[5-(苄氧基)喹啉-6-基]甲醇,随后在四氢呋喃中,按照实施例1,步骤1中描述的方法,用烯丙基溴化镁处理,得到5-(苄氧基)-6-丁-3-烯基喹啉。
步骤6:(2S)-4-[5-(苄氧基)喹啉-6-基]丁烷-1,2-二醇
按照实施例1,步骤2中描述的方法,将5-(苄氧基)-6-丁-3-烯基喹啉加入到AD-混合-α在水-叔丁醇的悬浮液中,得到(2S)-4-[5-(苄氧基)喹啉-6-基]丁烷-1,2-二醇。
步骤7:(2S)-4-[5-(苄氧基)喹啉-6-基]-2-羟丁基4-甲基苯磺酸酯
在吡啶中,用对甲苯磺酰氯处理(2S)-4-[5-(苄氧基)喹啉-6-基]丁烷-1,2-二醇,接着进行含水后处理,用乙酸乙酯进行萃取,随后通过快速柱色谱法纯化,得到(2S)-4-[5-(苄氧基)喹啉-6-基]-2-羟丁基4-甲基苯磺酸酯。
步骤8:(2S)-2-羟基-4-(5-羟基喹啉-6-基)丁基4-甲基苯磺酸酯
在乙醇中,按照实施例9中描述的方法,用钯/碳(10wt%)处理(2S)-4-[5-(苄氧基)喹啉-6-基]-2-羟丁基4-甲基苯磺酸酯,得到(2S)-2-羟基-4-(5-羟基喹啉-6-基)丁基4-甲基苯磺酸酯。
步骤9:(2R)-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-f]喹啉-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯
在甲苯中,按照实施例4的方法,用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯处理(2S)-2-羟基-4-5-羟基喹啉-6-基)丁基4-甲基苯磺酸酯,得到(2R)-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-f]喹啉-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯。
Claims (16)
1.一种立体选择性合成2-羟甲基-苯并二氢吡喃的方法,包括:
(a)提供一种式(I)的光学活性的苯化合物,
其中
R0是氢或氧保护基,
R是氧保护基或氢,或OR部分是离去基团,和
R1、R2和R3独立地选自氢、卤原子、氰基、叠氮基、硝基、羟基、羧基、酰基或酰胺基、C1-C6烷基、任选具有多至两个独立地选自O、N或S的杂原子作为环原子的5-至7-元芳基、C5-C7元芳氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7链烯基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷氧羰基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷酰胺基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷酰氧基、全卤代C1-C6烷基、全卤代C1-C6烷氧基、氨基、每个烷基链具有1-6个碳原子的单或二烷基氨基,或者R1、R2或R3中的两个连在一起形成5-至7-元饱和、部分饱和、不饱和或芳族的碳环或桥连碳环,其中该环可以i)任选具有至多两个选自S、N、或O的环原子,ii)任选具有至多两个羰基作为环原子,或者iii)任选被1-2个R5取代基取代,其中每个R5取代基独立地选自卤原子、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、任选具有1-2个选自N、O或S的环原子的5-至7-元芳基、或具有5-7个碳原子的螺碳环,或任何i)、ii)或iii)的组合;
(b)如果R0不是氢,对式(I)的OR0部分进行脱保护,制备式(IA)的苯酚化合物
和
(c)式(IA)的苯酚进行一个或多个反应,以制备式(II)的2-羟甲基-苯并二氢吡喃
其中至少一个反应是立体有择环化反应。
2.权利要求1的方法,其中式(I)和(IA)的R是氢;其中在立体有择环化反应前用溴化氢和乙酸处理式(IA)的苯酚,制备式(2b)的溴化物
其中Ac是酰基;和在立体有择环化反应中,用碱处理式(2b)的溴化物。
3.权利要求1的方法,其中式(I)和(IA)的R是氧保护基或者式(I)和(IA)的OR部分是离去基团,其中立体有择环化反应包括:用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯处理式(IA)的苯酚以制备式(II)的2-羟甲基-苯并二氢吡喃。
4.权利要求3的方法,其中OR是甲苯磺酸酯。
6.权利要求5的方法,其中式(1e)的丁烯化合物由式(1b)的化合物
在一个或多个反应中制备,其中至少一个反应是分子内烯丙基化反应。
7.权利要求1-6任一项的方法,其中式(I)的苯化合物具有至少约30%的对映体过量。
8.权利要求1-6任一项的方法,其中式(II)的2-羟甲基-苯并二氢吡喃有至少约30%的对映体过量。
9.权利要求1-8任一项的方法,其中式(II)的2-羟甲基-苯并二氢吡喃进一步反应以制备2-氨甲基-苯并二氢吡喃化合物或氮杂杂环基甲基苯并二氢吡喃化合物。
10.一种合成2-羟甲基-苯并二氢吡喃的方法,包括
a)用溴化氢和乙酸处理式(2a)的光学活性的三醇化合物
以制备式(2b)的光学活性的化合物,其中Ac是酰基,
和
b)用碱处理式(2b)的化合物,以光学有择地制备式(2c)的光学活性的化合物
其中
R1、R2和R3独立地选自氢、卤原子、氰基、叠氮基、硝基、羟基、羧基、酰基或酰胺基、C1-C6烷基、任选具有多至两个独立地选自O、N或S的杂原子作为环原子的5-至7-元芳基、C5-C7元芳氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7链烯基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷氧羰基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷酰胺基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷酰氧基、全卤代C1-C6烷基、全卤代C1-C6烷氧基、氨基、每个烷基链具有1-6个碳原子的单或二烷基氨基,或者R1、R2或R3中的两个连在一起形成5-至7-元饱和、部分饱和、不饱和或芳族的碳环或桥连碳环,其中该环可以i)任选具有至多两个选自S、N、或O的环原子,ii)任选具有至多两个羰基作为环原子,或者iii)任选被1-2个R5取代基取代,其中每个R5取代基独立地选自卤原子、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、任选具有1-2个选自N、O或S的环原子的5-至7-元芳基、或具有5-7个碳原子的螺碳环,或任何i)、ii)或iii)的组合。
12.一种合成2-羟甲基-苯并二氢吡喃的方法,包括:
a)对式(3a)的光学活性化合物进行脱保护
用氢代替R0,以制备式(3b)的苯酚化合物,
其中
R0是氧保护基;
R4是氧保护或OR4部分是离去基团;
R1、R2和R3独立地选自氢、卤原子、氰基、叠氮基、硝基、羟基、羧基、酰基或酰胺基、C1-C6烷基、任选具有多至两个独立地选自O、N或S的杂原子作为环原子的5-至7-元芳基、C5-C7元芳氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7链烯基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷氧羰基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷酰胺基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、在烷基链中具有1-6个碳原子的烷酰氧基、全卤代C1-C6烷基、全卤代C1-C6烷氧基、氨基、每个烷基链具有1-6个碳原子的单或二烷基氨基,或者R1、R2或R3中的两个连在一起形成5-至7-元饱和、部分饱和、不饱和或芳族的碳环或桥连碳环,其中该环可以i)任选具有至多两个选自S、N、或O的环原子,ii)任选具有至多两个羰基作为环原子,或者iii)任选被1-2个R5取代基取代,其中每个R5取代基独立地选自卤原子、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、任选具有1-2个选自N、O或S的环原子的5-至7-元芳基、或具有5-7个碳原子的螺碳环,或任何i)、ii)或iii)的组合;和
b)用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯处理式(3b)的苯酚化合物,以立体有择地制备式(3c)的光学活性的苯并二氢吡喃化合物,
其中R1、R2、R3和R4如上定义。
14.权利要求13的方法,其中OR4是甲苯磺酸酯,试剂是对甲苯磺酰氯。
15.权利要求12-14任一项的方法,还包括处理式(3c)的苯并二氢吡喃化合物,用氢代替R4,或者用OH代替OR4。
16.权利要求10-15任一项的方法,其中式(II)的2-羟甲基-苯并二氢吡喃进一步反应以制备2-氨甲基-苯并二氢吡喃化合物或氮杂杂环基甲基苯并二氢吡喃化合物。
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