JPH0482885A - ６―アシル―７―デアセチルフォルスコリン誘導体の新規な製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬として期待される６−アシル−７デアセチ
ルフオルスコリン誘導体の新規な製造法に関する。

〔従来の技術〕

６−アシル−７−ジアセチルフォルスコリンの製法とし
ては例えば７−アシル−７−ジアセチルフォルスコリン
にプロトン性溶媒中水酸化ナトリウムを作用させ室温で
７−アシル基を６位に転位させる方法（特開昭６３−１
０７８３号）が知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし上記の方法は出発物質の加水分解により７−ジア
セチルフォルスコリンを副生成物として与え、収量、精
製法に問題があり精製にクロマトグラフィーを用いねば
ならない等大量合成に適さないという欠点がある。

〔課題を解決するための手段〕

そこで本発明者らは、種々検討した結果、ォルスコリン
誘導体に、非プロトン性溶媒中、メチルリチウム等の強
塩基を作用させるだけで加水分解生成物を与えることな
く７位のアシル基が６位に転位し、 Ｈ （式中Ｒ１はエステル化、エーテル化、又はシリル化さ
れていてもよい水酸基であり、Ｒ２はアシル基であり、
Ｒ３は０２〜Ｃ３の炭化水素基を示す）で表わされる７
−アシル−７−ゾアセチルフ（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は
前記と同じ）で表わされる転位生成物６−アシル−７−
ジアセチルフォルスコリン誘導体が得られることを見い
出した。

また、本製造法はＲ２が立体的にかさ高いベンゾイル基
等の場合でも好収率で転位生成物を与えることを見い出
した。本発明は上記知見に基づき完成されたものである
。

上記−形式（１）、（ＩＩ）において、Ｒ’　としては
、エステル化、エーテル化、又はシリル化していてもよ
い水酸基であり、例えば水酸基あるいはフォルミロキシ
基、アセトキシ基、プロピオニロキシ基、ブチリロキシ
基、ベンゾイロキシ基、４−メトキシベンゾイロキシ基
、ジメチルアミノアセトキシ基、ピペリジノアセトキシ
基、ジエチルアミノアセトキシ基、モルフォリノアセト
キシ基、（４−ヒドロキシピペリジノ）アセトキシ基、
ジプロピルアミノアセトキシ基、２−エチルアミノプロ
ピオニロキシ基、チオモルフォリノアセトキシ基、２−
モルフォリノプロピオニロキシ基、イソプロピルアミノ
アセトキシ基、２−ジメチルアミノプロピオニロキシ基
、ｔ−ブチルアミノアセトキシ基、３−ジメチルアミノ
プロピオニロキシ基、（４−メチルピペラジノ）アセト
キシ基、２−ジメチルアミノブチリロキシ基、３−ジメ
チルアミノブチリロキシ基、４−ジメチルアミノブチリ
ロキシ基、グリコロイロキシ基、２．３−ジヒドロキシ
プロピオニロキシ基、チオグリコロイロキシ基、ヘミサ
クシニロキシ基、ヘミグルタリロキシ基、グリシロキシ
基、２−アミノプロピオニロキシ基、３−アミノプロピ
オニロキシ基、２−メチルアミノブチリロキシ基、ニコ
チノイロキシ基、フロイロキシ基、ヒスチジロキシ基、
リシロキシ基等のアシロキシ基あるいはトリメチルシリ
ロキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ基、ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ基等のシリロキシ基、あるいは
２−メトキシエトキシメトキシ基、メトキシ基、メチル
チオメトキシ基、メトキシメトキシ基、ベンジロキシ基
等の置換アルコキシ基、ベンジロキシカルボニロキシ基
、ｔ−ブトキシカルボニロキシ基等の置換アルコキシカ
ルボニロキシ基などがあげられる。

Ｒ２としては、アシル基であり例えばフォルミル基、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ジメチルアミ
ノアセチル基、ブチルアミノアセチル基、ジエチルアミ
ノアセチル基、ピロリジノアセチル基、ピペラジノアセ
チル基、モルフォリノアセチル基、ピペリジノアセチル
基、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノアセチル基
、（４−メチルピペラジノ）アセチル基、ジプロピルア
ミノアセチル基、（４−ヒドロキシピペリジノ）アセチ
ル基、チオモルフォリノアセチル基、イソプロピルアミ
ノアセチル基、ｔ−ブチルアミノアセチル基、グリシル
基、ベンジロキシカルボニルアミノアセチル基、２−ア
ミノプロピオニル基、３アミノプロピオニル基、２−ジ
メチルアミノプロピオニル基、３−ジメチルアミノプロ
ピオニル基、２−ピロリジノプロビオニル基、３−ピペ
ラジノプロピオニル基、２−ブチルアミノプロピオニル
基、３−ジエチルアミノプロビオニル基、２モルフォリ
ノプロピオニル基、３−ピペリジノプロビオニル基、３
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル基、
２−アミノブチリル基、３−アミノブチリル基、４−ジ
メチルアミノブチリル基、４−アミノブチリル基、２−
ジメチルアミノブチリル基、３−ジエチルアミノブチリ
ル基、４−イソプロピルアミノブチリル基、２−ブチル
アミノブチリル基、３−ピロリジノブチリル基、４−モ
ルフォリノブチリル基、２−ピペラジノブチリル基、３
−ピペリジノブチリル基、４−チオモルフォリノブチリ
ル基、２−アミノペンタノイル基、３−ジメチルアミノ
ペンタノイル基、４−ジエチルアミノペンタノイル基、
５−ピロリジノペンタノイル基、２−ピペリジノヘキサ
ノイル基、３−モルフォリノへキサノイル基、４−（４
−メチルピペラジノ）ヘキサノイル基、５−（ｔ−ブチ
ルアミノ）ヘキサノイル基、６−メチルアミノヘキサノ
イル基、３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピオニル
基、３−ピロリジノ−２−メチルプロピオニル基、３−
ジメチルアミノ−２−エチルプロピオニル基、４−ジメ
チルアミノ−２−メチルブチリル基、４−アミノ−２−
プロピルブチリル基、ヘミサクシニル基、ヘミグルタリ
ル基、チオグリコロイル基、チエノイル基、イソニコチ
ノイル基、プロリル基、ヒスチジル基、リシル基、チロ
シル基、メチオニル基、オルエチル基、グリコロイル基
、ラクトイル基、２．３−ジヒドロキシプロピオニル基
、およびベンゼン環上に置換基がついていてもよいベン
ゾイル基、例えばベンゾイル基、ｐ−ブロモベンゾイル
基、Ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−ヨードベンゾイル基
、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−ジメチルアミノベン
ゾイル基、ｍ−７’ロモベンゾイル基、０−クロロベン
ゾイル基、ｍ−ヨードベンゾイル基、０−メトキシベン
ゾイル基、ｍ−ジメチルアミノベンゾイル基、などがあ
げられる。

Ｒ３としては例えばビニル基、エチル基、シクロプロピ
ル基などの０２〜Ｃ３の炭化水素基があげられる。

一般式（ｎ）の化合物としては例えば、７−ジアセチル
−ツージメチルアミノアセチルフォルスコリン、７−ジ
アセチル−ツーグリシルフォルスコリン、７−ゾアセチ
ルー７−ピベリジノアセチルフオルスコリン、７−ゾア
セチルー７−（２ジメチルアミノプロピオニル）フォル
スコリン、７−ゾアセチルー７−（３−ジメチルアミノ
プロピオニル）フォルスコリン、７−ジアセチル−７（
２−モルフォリノプロピオニル）フォルスコリン、７−
ジアセチル−ツーアラニルフォルスコリン、７−ゾアセ
チルー７−（２−アミノブチリル）フォルスコリン、７
−ゾアセチルー７−（４ジメチルアミノブチリル）フォ
ルスコリン、７デアセチルー７−（２，３−ジヒドロキ
シプロピオニル）フォルスコリン、７−ジアセチル−７
へミザクシニルフォルスコリン、７−ジアセチル−ツー
ヒスチジルフォルスコリン、７−ジアセチル−ツープロ
リルフォルスコリン、７−ジアセチル−ツーリシルフォ
ルスコリン、７−ジアセチル−ツーグリコロイルフォル
スコリン、７−ゾアセチルー１４．１５−ジヒドロ−７
−シメチルアミノアセチルフオルスコリン、７−ジアセ
チル−１４，１５−ジヒドロ−７−（３−ジメチルアミ
ノプロピオニル）フォルスコリン、７−ゾアセチルー１
４．１５−ジヒドロ〜７−（４−ジメチルアミノブチリ
ル）フォルスコリン、１３−シクロプロピル−７−デア
セチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−１
４，１５−ジノルフォルスコリン、１３−シクロプロピ
ル−７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミノブチリ
ル）−１４１５−ジノルフォルスコリン、７−デアセチ
ル１４．１５−ジヒドロ−７−ピロリジノアセチルフォ
ルスコリン、７−ゾアセチルー１４．１５ジヒドロ−７
−（２−モルフォリノプロピオニル）フォルスコリン、
１−アセチルフォルスコリン、１−ｔ−ブチルジメチル
シリルフォルスコリン、１−ベンゾイルフォルスコリン
、１−ベンジルフォルスコリン、ｌ−メトキシフォルス
コリン、１−トリメチルシリルフォルスコリン、１−ｔ
−ブチルジフェニルシリルフォルスコリン、１−（２−
メトキシエトキシメチル）フォルスコリン、■＝メチル
チオメチルフォルスコリン、１−メトキシメチルフォル
スコリン、１−ベンジロキシカルボニルフォルスコリン
、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）フォルスコリン、１
−アセチル−７−ジアセチル−ツープロビオニルフォル
スコリン、１−１−ブチルジメチルシリル−７−ブチリ
ル−７デアセチルフオルスコリン、１−ベンジル−７−
ジアセチル−ツーペンタノイルフォルスコリン、１−（
２−メトキシエトキシメチル）フォルスコリン、１−ベ
ンゾイル−１４，１５−ジヒドロフォルスコリン、１４
．１５−ジヒドロ−１−トリメチルシリルフォルスコリ
ン、１−メトキシ−１４゜１５−ジヒドロ−７−ジアセ
チル−ツープロピオニルフォルスコリン、１−Ｌ−ブチ
ルジフェニルシリル−１３−シクロプロピル−１４，１
５−ジノル−７−ジアセチル−フープチリルフォルスコ
リン、■−ベンジロキシー１３−シクロプロピル１４．
１５−ジノル−７−ジアセチル−７（３−ジメチルプロ
ピオニル）フォルスコリン、１−（Ｌ−ブトキシカルボ
ニル）−１３−シクロプロピル−１４，１５−ジノル−
７−ゾアセチル７−（４−ジメチルブチリル）フォルス
コリン、１−メチルチオメチル−１３−シクロプロピル
１４．１５−ジノル−７−ジアセチル−ツージメチルア
ミノアセチルフォルスコリン、１４．１５＝ジヒドロフ
オルスコリン、１３−シクロプロピル−１４，１５−ジ
ノルフォルスコリン、７−ゾアセチルフオルスコリンー
７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
カルボキシラード）、７−ゾアセチルー７−（３−ジメ
チルアミノ−２−メチルプロピオニル）フォルスコリン
、１４．１５−ジヒドロ−７−ジアセチル−７（３−ジ
メチルアミノ−２−メチルプロピオニル）フォルスコリ
ン、７−ゾアセチルー７−（４−ジメチルアミノ−２−
メチルブチリル）フォルスコリン、１４．１５−ジヒド
ロ−７−ゾアセチルー７−（４−ジメチルアミノ−２−
メチルブチリル）フォルスコリン、７−ペンジイル−ツ
ーデアセチルフォルスコリン、７−（ｐ−ブロモベンゾ
イル）７−シアセチルフォルスコリン、７−（ｐ−クロ
ロベンゾイル）−７−シアセチルフォルスコリン、７−
（ｐ−ヨードベンゾイル）−７−シアセチルフォルスコ
リン、７−（ｐ−メトキシベンゾイル）−７−シアセチ
ルフォルスコリン、７（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル
）−７−シアセチルフォルスコリン、７−（ｍ−ブロモ
ベンゾイル）−７−シアセチルフォルスコリン、７−（
。

クロロベンゾイル）−７−シアセチルフォルスコリン、
７−（ｍ−ヨードベンゾイル）−７−シアセチルフォル
スコリン、７−（ｏ−メトキシベンゾイル）−７−シア
セチルフォルスコリン、７（ｍ−ジメチルアミノベンゾ
イル）−７−シアセチルフォルスコリンなどがあげられ
る。

本発明において温度は−８０“Ｃから溶媒の沸点、好ま
しくは一８０°Ｃから０°Ｃ１更に好ましくは５０”Ｃ
〜−７０°Ｃである。

反応時間は温度により異なるが通常１分以上好ましくは
３０分〜１２時間程度である。

非プロトン性溶媒としてはヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、
トリグライムなどが好ましい。

強塩基としては有機金属、金属水素化物又は金属アミド
が好ましく金属としてはアルカリ金属、アルカリ土類金
属が好ましい。使用する塩基としては例えばメチルリチ
ウム、エチルリチウム、ブチルリチウム、フェニシレリ
チウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リ
チウムアミド、ソジウムアミド、ポタシウムアミド、水
素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、メ
チルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシラムブ
ロマイド、フェニルマグネシウムブロマイド、フェニル
マグネシウムアイオダイド、リチウムジシクロへキシル
アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが好ましい
。使用する塩基はモル比で０．１〜１０倍程度である。

〔発明の効果〕

本発明により、フォルスコリン類の７位アシル基を簡易
に収率よく６位に転位させることができ、純度の良好な
フォルスコリン類の６−位アシル体を得ることができる
。

〔実施例〕

災施尉土 ７−ゾアセチルー６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フォルスコリン ７−ゾアセチルー７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フォルスコリン（２００■）　ヲ無水テトラヒドロ
フランに溶解し、０．９８　Ｍメチルリチウムジエチル
エーテル溶液５戚を窒素気流下で７８°Ｃ１窒素雰囲気
下に加える。窒素雰囲気下７８°Ｃで攪拌を更に６時間
続ける。反応終了後。

１０％塩化アンモニウム水溶液を加える。飽和食塩水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し硫酸マ
グネシウムで乾燥、乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮する。

濃縮液（２１６，５■）をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（３０ｇ）にかけ、ジクロロメタン−メタノー
ル（３０：１）で溶出することにより７−ゾアセチルー
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリ
ン（１１２■、収率５６％）を得る。未反応の７−ゾア
セチルー７−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォ
ルスコリン（７５■）を同様の反応にかけクロマトグラ
フィーで精製することにより７−ゾアセチルー６−（３
−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンを更に
４３■得る。合計の収率７８％。

実衡尉１ ６−（ｐ−ブロモベンゾイル）−７−ジアセチルフォル
スコリン ７−デアセチルー７−（ｐ−ブロモベンゾイル）フォル
スコリン（３２０■）、テトラヒドロフラン（１０ｍｆ
ｆ）の混合液を一７８°Ｃに冷却下、メチルリチウム溶
液（１，４Ｍ、エチルエーテル溶液）１　ｍｌを加え、
３０分間撹拌する。反応終了後、反応液を塩化アンモニ
ウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過す
る。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をエチルエーテル−石
油エーテルから再結晶し、６−（ｐ−ブロモベンゾイル
）７−ジアセチルフォルスコリン（２９０■）を得る。

ＩＩ？ （ＫＢｒ）ｖ　　：　３５７３，３２５９，２９４４，
１７２６．１７０？、１５８９゜１３９８．１２７０，
１１０１，１０１２．７５４ｃ＋ｎ　’’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２）　　δ：０．９４　（３Ｈ，ｓ）　、　１
．１１　（３Ｈ，ｓ）　、　１．４０（３Ｈ，ｓ）、１
．５５（３Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｓ）。

２．４５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）　、２．５２（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）　、　３．２３　（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝１７Ｈｚ）　、　４．４１（ＩＨ＋ｄ、Ｊ＝４
．８Ｈｚ）、４．６５〜４．８０（ＩＩ（１ｍ）＋５．
０（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．６．１．１１（ｚ）　、
　５．１９（ＩＬｄｄ、Ｊ＝１７，１．ＩＨｚ）、６．
１４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７．４．Ｉｏ、５Ｈｚ）、６
．１７（１）１．ｄｄ、Ｊ＝４．８゜３．１Ｈｚ）＋７
．５〜７．７（２Ｈ１ｍ）、７．８〜ｓ、。

（２Ｈ，ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１はエステル化、エーテル化、シリル化され
   ていてもよい水酸基であり、Ｒ＾２はアシル基でありＲ
   ＾３はＣ＿２〜Ｃ＿３の炭化水素基を示す）で表わされ
   る７−アシル−７−デアセチルフォルスコリン誘導体に
   、非プロトン性溶媒中、強塩基を作用させることを特徴
   とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記と同じ）で表わさ
   れる６−アシル−７−デアセチルフォルスコリン誘導体
   の製造法。