CN103037912B - 包衣有抗再狭窄剂和运输促进性分子分散剂的导管气球 - Google Patents

包衣有抗再狭窄剂和运输促进性分子分散剂的导管气球 Download PDF

Info

Publication number
CN103037912B
CN103037912B CN201180034774.0A CN201180034774A CN103037912B CN 103037912 B CN103037912 B CN 103037912B CN 201180034774 A CN201180034774 A CN 201180034774A CN 103037912 B CN103037912 B CN 103037912B
Authority
CN
China
Prior art keywords
catheter balloon
represent
coating
compound
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180034774.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103037912A (zh
Inventor
E·霍夫曼
M·霍夫曼
R·霍利斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hemoteq AG
Original Assignee
Hemoteq AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hemoteq AG filed Critical Hemoteq AG
Publication of CN103037912A publication Critical patent/CN103037912A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103037912B publication Critical patent/CN103037912B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Abstract

本发明涉及具有或不具有置放支架的气球导管，其表面包衣有至少一种抗再狭窄剂和至少一种运输促进性分子分散剂，以及用于制备这些医学装置的方法。

Description

包衣有抗再狭窄剂和运输促进性分子分散剂的导管气球
本发明涉及与有机体短期接触的医学装置，例如具有或不具有置放支架的气球导管，其表面包衣有至少一种抗再狭窄剂和运输促进性分子分散剂，并且涉及用于制备这些医学装置的方法和它们在预防或减少有关体管腔中的再狭窄中的用途。
现有技术
在将短期以及长期植入物(支架或导管气球)引入血管之后，血管的再闭塞作为并发症频繁发生，其称为再狭窄。根据有关技术文献，再狭窄能够定义为血管直径缩小至小于50％，其是由经验确定的。
植入用于治疗狭窄和预防或减少再狭窄的支架，或用于膨胀血管的导管气球诱发炎性反应，其在治愈过程的前7天起决定性作用。发生的过程尤其与生长因子类的分布相互有关，由此引发增加的平滑肌细胞增殖，并且由于不受控的生长短期引起血管的再狭窄和新的再闭塞。
药物洗脱型导管气球提供包衣有试剂的常规支架的替代选择(CardioNews Letter 4.21.2006)。然而，包衣试剂和可能的聚合物基质的常规导管气球的问题是，在***导管气球期间试剂与气球表面充分紧地结合，以预防在血流中的过早洗脱并且确保试剂在膨胀期间于数分钟或仅一分钟内从气球表面适当递送至血管壁，从而有效预防再狭窄或将其减少。然而，在现有技术实施方式中的主要问题是，在最多1分钟的膨胀时间期间和在可能数次重复膨胀期间，能够传播至受影响的血管部分的抗再狭窄剂不充足，从而甚至经过不具有置放支架的导管气球进行膨胀的情况下也无法有效预防再狭窄。由于在扩展膨胀的情况下，特别是在用于冠状动脉血管中时，心脏病发作风险升高，一共仅余留很少的时间来将一种或多种试剂转移至血管壁。现有技术的其它问题一种或多种试剂进入血管壁的低传递量，无法控制剂量，气球物质的问题等。又一问题是试剂向靶标位置的运输，原因是在***并将气球导管在血流中引导至靶标位置期间一部分包衣可以脱除，从而能够到达受影响区域的试剂的量未知。从而，上述包衣导管气球用于抗再狭窄治疗的效率是个体且不受控的。
本发明的目的是提供包衣***，其有效地减少试剂从导管气球表面的过早释放并且确保药物以比分钟更短的时间段以最高有效形式从气球表面递送至血管壁上。
该目的通过本发明独立权利要求的技术教导得以解决。本发明的更有利的实施方式基于从属权利要求、说明书和实施例。
发明详述
令人惊讶地发现，抗再狭窄剂和并非聚合物的运输促进性分子分散剂的组合最有可能实现上述目的。
从而，本发明涉及具有或不具有置放支架的导管气球，其中所述导管气球的表面至少部分包衣有至少一种抗再狭窄剂和至少一种运输促进性分子分散剂。
从而，本发明涉及具有或不具有置放支架的导管气球，其具有抗再狭窄剂和运输促进性分子分散剂的包衣，其中所述包衣组合确保活性剂的充分粘着和分解稳定性并显示高释放动力学。
本发明是有利的，原因是试剂不损失或很少量地损失于血流中，由此能够精确地决定靶标位置的试剂量。此外，即使在将导管气球与血管壁接触的短时间中，也确保从导管气球表面至血管壁的可控且最佳的试剂递送。此外，运输促进性分子分散剂中的试剂的形式预防形成颗粒或晶体、尤其是较大的颗粒或晶体，原因是颗粒和晶体、尤其是较大颗粒和晶体显示不再具有抗再狭窄效果并且仅仅增加所用试剂的量而不实现可测量的治疗效果。从而，在运输促进性分子分散剂中细分散或分子分散的试剂是优选的，因为这样一来在膨胀时仅活性剂分子被递送至血管壁，此外运输促进性分子分散剂提供试剂在约1分钟的很短膨胀时间期间向血管壁上的良好转移。
从而，本发明涉及具有试剂洗脱包衣的导管气球。本申请中所用的术语导管气球或常规导管气球是指导管气球、分岔气球、折叠气球、血管成形术气球、PTCA气球以及特殊气球比如狭槽气球或针气球。
文中，术语″常规导管气球″表示通过膨胀和任选同时设置支架用来膨胀导管特别是血管的可膨胀导管气球。用于支架的不可膨胀的导管气球也属于该术语，其适用于自扩展式支架并且具有支架上的可移除式保护性鞘以预防支架的过早扩展。
然而，具有保护性鞘的可扩展的和可再压缩的导管气球，例如在用于自扩展支架的不可膨胀气球导管的情况下，一般不加支架地施用以便保护导管气球的包衣免于过早脱除。
分岔气球是指用于治疗导管分支尤其是血管的导管气球。这种气球能够具有两个臂，或由两个连接的或两个分隔的气球组成，其同时或依次施用用于治疗血管分岔或用于将一个支架或两个支架放置于血管分岔中或于血管分岔附近。
称为”折叠气球″的气球描述于例如EP 1189553 B1，EP 0519063B1，WO 03/059430 A1和WO 94/23787 A1，并且其在气球压缩状态具有在气球扩展期间至少部分打开的″折叠″。
具孔气球称为特殊气球，尤其是在扩展或在施用压力时具有允许通过液体和溶液的微孔。具有微开口的上述气球公开于EP 0383429 A。此外，术语″特殊气球″是指具有专门设计的表面的气球比如描述于WO02/043796 A2的具有微针的导管气球或公开于WO 03/026718 A1具有微米级粗糙或纳米级粗糙表面的用于贮藏含或不含载体的试剂的导管气球。
术语″气球″或″导管气球″原则上是指任意的可扩展的和可再压缩的以及暂时可植入的医学装置，其通常与导管一起使用。
根据本发明的包衣气球能够不加支架地以及具有置放支架地使用。它们在文中的用途不限于狭窄血管的初始治疗，而是在本发明范围内特别扩展至成功地抗击发生的再狭窄(例如支架中再狭窄)和预防重复缩窄(Verengung)。
导管气球能够由一般物质特别是下文进一步的聚合物组成，尤其是聚酰胺，比如PA 12、聚酯、聚氨酯、聚丙烯酸类、聚醚等。
支架还能够由一般物质组成，比如外科用不锈钢，钛，铬，钒，钨，钼，金，镍钛诺(Nitinol)，镁，铁，前述金属的合金以及聚合物物质，优选可吸收性聚合物物质比如脱乙酰壳多糖，类肝素，聚羟基丁酸酯(PHB)，聚甘油酯，聚丙交酯和前述物质的共聚物。
优选，根据本发明的包衣式导管气球不加置放支架地使用；然而，加上置放支架使用也是可能和优选的。如果除包衣气球之外还使用置放支架，那么支架可以是未经包衣的(裸支架)或还可以是包衣的，其中所述支架能够具有与导管气球的包衣所不同的包衣和不同的试剂。
术语″包衣″应不仅包括导管气球表面的包衣，而是还包括折叠、空洞、孔、微型针或气球物质之上、之间和之内的其它可填充区域的填充物或包衣。
试剂是指具有药理学活性的物质。抗再狭窄剂包括抑制平滑肌细胞增殖的物质，否则其会导致经扩展血管的再闭塞。根据本发明的优选抗再狭窄剂包括紫杉醇，多西他赛，雷帕霉素(西罗莫司)，Biolimus A9，唑罗莫司，依维莫司，Myolimus，Novolimus，吡美莫司，他克莫司，Ridaforolimus和坦罗莫司。由此，使用紫杉醇是特别优选的。更优选的是使用西罗莫司或西罗莫司与紫杉醇的组合。
原则上，能够使用任意试剂和试剂组合。然而，紫杉醇或西罗莫司与其它试剂的组合是优选的。
作为溶剂使用的是挥发性有机化合物比如二氯甲烷，氯仿，乙醇，丙酮，庚烷，正己烷，DMF，DMSO，甲醇，丙醇，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷，乙酸甲酯，乙酸乙酯，醚，石油醚，乙腈，乙酸乙基酯和甲基酯，环己烷，和相应混合物。取决于包衣材料(例如水凝胶或水可溶的试剂)，水的存在还可以是希望的。特别优选的是丙酮，乙醇和乙酸乙酯。取决于试剂和运输促进性分子分散剂，也能够使用极性溶剂比如甘油、乙二醇或水。
本发明含义中的分子分散剂是与至少一种抗再狭窄剂形成混合物而不相互发生化学反应的物质。另外，抗再狭窄剂应分子量级地细分散存在于运输促进性分子分散剂中，并且具有＜1nm的颗粒尺寸。本发明包衣是有利的，因为一种或多种试剂与运输促进性分子分散剂细且优选均匀地分散，并且不过早地从导管气球释放入血流中。从而，在本发明的优选实施方式中，至少一种试剂包埋在至少一种运输促进性分子分散剂中，或者优选以分子形式或以平均颗粒尺寸小于1nm的颗粒形式储存。
根据本发明称为运输促进的物质表示，与不加运输促进剂的相同试剂转移相比，其增加至少一种试剂从导管气球表面达到或进入导管壁细胞和/或组织的转移。从而，运输促进性是这样的物质，其加速和促进试剂进入导管壁中的吸收或试剂向导管壁上的转移，从而现有的一种或多种试剂组合能够在短期接触期间得以控制并以规定剂量传递至导管壁。
与现有技术相比，至少一种试剂在数分、优选1分、更优选50秒、甚至更优选40秒和特别优选30秒的时间跨度以内从气球表面转移至细胞壁。同样出于该原因，在短时间内将最大部分的至少一种试剂转移至导管壁的特征是有利的，原因是心脏病发作的风险通过将导管气球与血管壁短期接触得以降低，特别是在冠状动脉血管中仅短期阻塞血管。短膨胀时间还降低导管发生微裂纹的风险。
根据本发明，运输促进性分子分散剂在导入导管气球期间将至少一种试剂保持在其表面上，并且确保至少一种试剂在导管气球膨胀期间于靶标位置的最佳转移。
根据本发明，特别优选的是至少一种抗再狭窄剂和至少一种运输促进性分子分散剂的用量比是95重量％抗再狭窄剂比5重量％运输促进性分子分散剂至5重量％抗再狭窄剂比95重量％运输促进性分子分散剂。在优选的实施方式中，至少一种抗再狭窄剂和至少一种运输促进性分子分散剂的用量比是90重量％抗再狭窄剂比10重量％运输促进性分子分散剂至10重量％抗再狭窄剂比90重量％运输促进性分子分散剂。更优选的是，一种抗再狭窄剂和一种运输促进性分子分散剂的用量比是95重量％抗再狭窄剂比5重量％运输促进性分子分散剂至70重量％抗再狭窄剂比30重量％运输促进性分子分散剂。
根据本发明，通式(I)的化合物用作运输促进性分子分散剂：
其中
X1代表下述残基之一
-L1-R18，-C(R3)(R4)-L1-R18，-L1-C(R3)(R4)-R18，-C(R3)(R4)-L1-C(R5)(R6)-R18，-L1-Y-R18，-Y-L1-R18，-Y-C(R3)(R4)-L1-R18，-C(R3)(R4)-Y-L1-R18，-C(R3)(R4)-L1-Y-R18，-Y-L1-C(R3)(R4)-R18，-L1-Y-C(R3)(R4)-R18，-L1-C(R3)(R4)-Y-R18，-Y-C(R3)(R4)-L1-C(R5)(R6)-R18，-C(R3)(R4)-Y-L1-C(R5)(R6)-R18，-C(R3)(R4)-L1-Y-C(R5)(R6)-R18，-C(R3)(R4)-L1-C(R5)(R6)-Y-R18；
X2代表下述残基之一-R7，(-CH2-)p-R7，(-O-CH2-)p-R7；
X3代表下述残基之一
-M1-R26，-M1-M2-R26，-M1-(M2)r-M3-R26，-M1-(M2)r-M3-(M4)s-R26；
X4代表下述残基之一
-L2-R19，-C(R10)(R11)-L2-R19，-L2-C(R10)(R11)-R19，-C(R10)(R11)-C(R12)(R13)-L2-R19，-C(R10)(R11)-L2-C(R12)(R13)-R19，-L2-C(R10)(R11)-C(R12)(R13)-R19；
L1代表下述基团之一
L2代表下述基团之一
-O-CO-，-NH-CO-，-CO-，-O-，-NH-，-CO-O-，-CO-NH-，-NH-CO-O-，-O-CO-NH-，-O-CO-O-，-NH-CO-NH-；
M1代表下述基团之一
M2代表下述基团之一
-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-，-O-CO-，-O-CO-CH2-，-O-CO-CH2-CH2-，-O-CO-CH2-CH2-CH2-，-O-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CO-，-CO-CH2-，-CO-CH2-CH2-，-CO-CH2-CH2-CH2-，-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-；
M3代表下述基团之一
键，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-，-NH-CS-，-NH-CS-NH-，-NH-C(NH)-NH-；
M4代表下述基团之一
(-CH2-O-CH2-)t，(-O-CH2-CH2-)t,(-CH2-CH2-O-)t；
Y代表(-CH2-)m，(-CH2-O-)m，(-O-CH2-)m，(-CH2-CH2-O-)m或(-CH2-CH2-CH2-O-)m；
R1至R13相互独立地代表下述残基：
-R14至-R30，-OH，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-O-环-C3H5，-OCH(CH3)2，-OC(CH3)3，-OC4H9，-OPh，-OCH2-Ph，-OCPh3，-SH，-SCH3，-SC2H5，-SC3H7，-S-环-C3H5，-SCH(CH3)2，-SC(CH3)3，-NO2，-F，-Cl，-Br，-I，-P(O)(OH)2，-P(O)(OCH3)2，-P(O)(OC2H5)2，-P(O)(OCH(CH3)2)2，-C(OH)[P(O)(OH)2]2，-Si(CH3)2(C(CH3)3)，-Si(C2H5)3，-Si(CH3)3，-N3，-CN，-OCN，-NCO，-SCN，-NCS，-CHO，-COCH3，-COC2H5，-COC3H7，-CO-环-C3H5，-COCH(CH3)2，-COC(CH3)3，-COOH，-COCN，-COOCH3，-COOC2H5，-COOC3H7，-COO-环-C3H5，-COOCH(CH3)2，-COOC(CH3)3，-O-CO-R14，-CONH2，-CONHCH3，-CONHC2H5，-CONHC3H7，-CONH-环-C3H5，-CONH[CH(CH3)2]，-CONH[C(CH3)3]，-CON(CH3)2，-CON(C2H5)2，-CON(C3H7)2，-CON(环-C3H5)2，-CON[CH(CH3)2]2，-CON[C(CH3)3]2，-NHCOCH3，-NHCOC2H5，-NHCOC3H7，-NHCO-环-C3H5，-NHCO-CH(CH3)2，-NHCO-C(CH3)3，-NHCO-OCH3，-NHCO-OC2H5，-NHCO-OC3H7，-NHCO-O-环-C3H5，-NHCO-OCH(CH3)2，-NHCO-OC(CH3)3，-NH2，-NHCH3，-NHC2H5，-NHC3H7，-NH-环-C3H5，-NHCH(CH3)2，-NHC(CH3)3，-N(CH3)2，-N(C2H5)2，-N(C3H7)2，-N(环-C3H5)2，-N[CH(CH3)2]2，-N[C(CH3)3]2，-SOCH3，-SOC2H5，-SOC3H7，-SO-环-C3H5，-SOCH(CH3)2，-SOC(CH3)3，-SO2CH3，-SO2C2H5，-SO2C3H7，-SO2-环-C3H5，-SO2CH(CH3)2，-SO2C(CH3)3，-SO3H，-SO3CH3，-SO3C2H5，-SO3C3H7，-SO3-环-C3H5，-SO3CH(CH3)2，-SO3C(CH3)3，-SO2NH2，-OCF3，-OC2F5，-O-COOCH3，-O-COOC2H5，-O-COOC3H7，-O-COO-环-C3H5，-O-COOCH(CH3)2，-O-COOC(CH3)3，-NH-CO-NH2，-NH-CO-NHCH3，-NH-CO-NHC2H5，-NH-CO-NHC3H7，-NH-CO-NH-环-C3H5，-NH-CO-NH[CH(CH3)2]，-NH-CO-NH[C(CH3)3]，-NH-CO-N(CH3)2，-NH-CO-N(C2H5)2，-NH-CO-N(C3H7)2，-NH-CO-N(环-C3H5)2，-NH-CO-N[CH(CH3)2]2，-NH-CO-N[C(CH3)3]2，-NH-CS-NH2，-NH-CS-NHCH3，-NH-CS-NHC2H5，-NH-CS-NHC3H7，-NH-CS-NH-环-C3H5，-NH-CS-NH[CH(CH3)2]，-NH-CS-NH[C(CH3)3]，-NH-CS-N(CH3)2，-NH-CS-N(C2H5)2，-NH-CS-N(C3H7)2，-NH-CS-N(环-C3H5)2，-NH-CS-N[CH(CH3)2]2，-NH-CS-N[C(CH3)3]2，-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NHCH3，-NH-C(＝NH)-NHC2H5，-NH-C(＝NH)-NHC3H7，-NH-C(＝NH)-NH-环-C3H5，-NH-C(＝NH)-NH[CH(CH3)2]，-NH-C(＝NH)-NH[C(CH3)3]，-NH-C(＝NH)-N(CH3)2，-NH-C(＝NH)-N(C2H5)2，-NH-C(＝NH)-N(C3H7)2，-NH-C(＝NH)-N(环-C3H5)2，-NH-C(＝NH)-N[CH(CH3)2]2，-NH-C(＝NH)-N[C(CH3)3]2，-O-CO-NH2，-O-CO-NHCH3，-O-CO-NHC2H5，-O-CO-NHC3H7，-O-CO-NH-环-C3H5，-O-CO-NH[CH(CH3)2]，-O-CO-NH[C(CH3)3]，-O-CO-N(CH3)2，-O-CO-N(C2H5)2，-O-CO-N(C3H7)2，-O-CO-N(环-C3H5)2，-O-CO-N[CH(CH3)2]2，-O-CO-N[C(CH3)3]2，-O-CO-OCH3，-O-CO-OC2H5，-O-CO-OC3H7，-O-CO-O-环-C3H5，-O-CO-OCH(CH3)2，-O-CO-OC(CH3)3；
R14至R30相互独立地代表下述残基：
-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CH2-CH2F，-CH2-CHF2，-CH2-CF3，-CH2-CH2Cl，-CH2-CH2Br，-CH2-CH2I，环-C3H5，环-C4H7，环-C5H9，环-C6H11，环-C7H13，环-C8H15，-Ph，-CH2-Ph，-CPh3，-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-CH(C2H5)2，-C2H4-CH(CH3)2，-C6H13，-C7H15，-C8H17，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C2H4-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝CH2，-CH(CH3)-CH＝CH，-CH＝C(CH3)2，-C(CH3)＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C3H6-CH＝CH2，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH＝CH-C3H7，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-C2H4-C(CH3)＝CH2，-CH2-CH(CH3)-CH＝CH2，-CH(CH3)-CH2-CH＝CH2，-CH2-CH＝C(CH3)2，-CH2-C(CH3)＝CH-CH3，-CH(CH3)-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH(CH3)2，-CH＝C(CH3)-C2H5，-C(CH3)＝CH-C2H5，-C(CH3)＝C(CH3)2，-C(CH3)2-CH＝CH2，-CH(CH3)-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-C4H8-CH＝CH2，-C3H6-CH＝CH-CH3，-C2H4-CH＝CH-C2H5，-CH2-CH＝CH-C3H7，-CH＝CH-C4H9，-C3H6-C(CH3)＝CH2，-C2H4-CH(CH3)-CH＝CH2，-CH2-CH(CH3)-CH2-CH＝CH2，-CH(CH3)-C2H4-CH＝CH2，-C2H4-CH＝C(CH3)2，-C2H4-C(CH3)＝CH-CH3，-CH2-CH(CH3)-CH＝CH-CH3，-CH(CH3)-CH2-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-CH(CH3)2，-CH2-CH＝C(CH3)-C2H5，-CH2-C(CH3)＝CH-C2H5，-CH(CH3)-CH＝CH-C2H5，-CH＝CH-CH2-CH(CH3)2，-CH＝CH-CH(CH3)-C2H5，-CH＝C(CH3)-C3H7，-C(CH3)＝CH-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C(CH3)＝CH2，-CH(CH3)-CH2-C(CH3)＝CH2，-CH(CH3)-CH(CH3)-CH＝CH2，-CH2-C(CH3)2-CH＝CH2，-C(CH3)2-CH2-CH＝CH2，-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2，-CH(CH3)-CH＝C(CH3)2，-C(CH3)2-CH＝CH-CH3，-CH(CH3)-C(CH3)＝CH-CH3，-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2，-C(CH3)＝C(CH3)-C2H5，-CH＝CH-C(CH3)3，-C(CH3)2-C(CH3)＝CH2，-CH(C2H5)-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)(C2H5)-CH＝CH2，-CH(CH3)-C(C2H5)＝CH2，-CH2-C(C3H7)＝CH2，-CH2-C(C2H5)＝CH-CH3，-CH(C2H5)-CH＝CH-CH3，-C(C4H9)＝CH2，-C(C3H7)＝CH-CH3，-C(C2H5)＝CH-C2H5，-C(C2H5)＝C(CH3)2，-C[C(CH3)3]＝CH2，-C[CH(CH3)(C2H5)]＝CH2，-C[CH2-CH(CH3)2]＝CH2，-C2H4-CH＝CH-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-C2H4-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH-C2H5，-CH2-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-CH2-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH2-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH(CH3)-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH2-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH(CH3)-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝C(CH3)2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH-CH3，-CH＝C(CH3)-CH＝CH-CH3，-C(CH3)＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝C(CH3)-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CH-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH2，-C≡CH，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C2H4-C≡CH，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-C2H5，-C3H6-C≡CH，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-C≡C-C3H7，-CH(CH3)-C≡CH，-CH2-CH(CH3)-C≡CH，-CH(CH3)-CH2-C≡CH，-CH(CH3)-C≡C-CH3，-C4H8-C≡CH，-C3H6-C≡C-CH3，-C2H4-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-C3H7，-C≡C-C4H9，-C2H4-CH(CH3)-C≡CH  ，-CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH，-CH(CH3)-C2H4-C≡CH，-CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3，-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3，-CH(CH3)-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH(CH3)2，-C≡C-CH(CH3)-C2H5，-C≡C-CH2-CH(CH3)2，-C≡C-C(CH3)3，-CH(C2H5)-C≡C-CH3，-C(CH3)2-C≡C-CH3，-CH(C2H5)-CH2-C≡CH，-CH2-CH(C2H5)-C≡CH，-C(CH3)2-CH2-C≡CH，-CH2-C(CH3)2-C≡CH，-CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH，-CH(C3H7)-C≡CH，-C(CH3)(C2H5)-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-C≡C-CH3，-CH(C≡CH)2，-C2H4-C≡C-C≡CH，-CH2-C≡C-CH2-C≡CH，-C≡C-C2H4-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡C-CH3，-C≡C-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-C≡C-C2H5，-C≡C-CH(CH3)-C≡CH，-CH(CH3)-C≡C-C≡CH，-CH(C≡CH)-CH2-C≡CH，-C(C≡CH)2-CH3，-CH2-CH(C≡CH)2，-CH(C≡CH)-C≡C-CH3；
m是1至10的整数；
n是0至5的整数；
p是0至3的整数；
q是0至4的整数；
r代表0或1；
s代表0或1；
t是1至10的整数。
由此，通过具体物理特性限定用于包埋至少一种抗再狭窄剂的运输促进性分子分散剂。
运输促进性分子分散剂是含有碳、氢和氧和任选氮的有机化合物。如果运输促进性分子分散剂含有氮，则氮优选以酰胺键或胺基团形式存在。所述化合物含有优选1至5个酰胺键，更优选2至3个酰胺键和/或具有1至5个胺基，其中氮原子总数的范围是1至10个，优选2至7个，更优选3至5个。含氮运输促进性分子分散剂具有高于-20℃，优选高于0℃，更优选高于20℃和特别优选高于40℃的熔点，和至少470℃，优选至少490℃，更优选至少510℃，更优选至少530℃，更优选至少550℃，更优选至少570℃，更优选至少590℃，更优选至少610℃和特别优选至少630℃的沸点。此外，沸点不应超过650℃。沸点对应于海平面的普通压力，也即760mm Hg。运输促进性分子分散剂的优选子组不含氮，其由碳、氢和氧组成且不作为盐存在，并且不带电且不带酸性质子。根据通式(I)的运输促进性分子分散剂优选具有至少400℃，更优选至少420℃，还更优选至少440℃，还更优选至少460℃，还更优选至少470℃，还更优选至少480℃，还更优选至少490℃，和还更优选至少500℃的沸点。此外，沸点不应超过550℃。沸点对应于海平面的普通压力(1.013hPa)，也即760mm Hg。运输促进性分子分散剂含有1至15个氧原子，更优选2至14个，还更优选3至13个，还更优选4至12个，还更优选5至11个，还更优选6至10个，和特别优选7至9个氧原子。氧原子优选以酯键或醚键形式存在。另外优选的是，在存在醚键的情况下存在4至12个，更优选5至11个，还更优选6至10个醚键，或者在存在酯键的情况下存在2至6个，优选3至5个酯键。通式(I)的不含氮的运输促进性分子分散剂必须具有至少400g/mol，更优选至少420g/mol，还更优选至少440g/mol，还更优选至少460g/mol，还更优选至少470g/mol，还更优选至少480g/mol，还更优选至少490g/mol和特别优选至少500g/mol的摩尔质量(分子量)。通式(I)的含氮运输促进性分子分散剂必须具有至少450g/mol，更优选至少460g/mol，还更优选至少470g/mol，还更优选至少480g/mol，还更优选至少490g/mol，还更优选至少500g/mol，还更优选至少510g/mol和特别优选至少520g/mol的摩尔质量(分子量)。此外，具有至少一种氨基或酰胺基的运输促进性分子分散剂具有25至50个碳原子，优选27至48个碳原子，更优选29至46个碳原子，还优选31至44个碳原子和特别优选33至42个碳原子，其中所述不含氮的运输促进性分子分散剂具有20至40个碳原子，优选22至38个碳原子，更优选24至36个碳原子，更优选26至34个碳原子和特别优选28至32个碳原子。不含氮的运输促进性分子分散剂的优选组优选具有大于-80℃，更优选大于-75℃，更优选大于-70℃，更优选大于-65℃和特别优选大于-60℃的熔点。这些熔点特别得自线性烷基残基。此外，已发现通式(I)的运输促进性分子分散剂还应具有0.80g/cm3至1.20g/cm3，更优选0.85g/cm3至1.15g/cm3；更优选0.90g/cm3至1.10g/cm3，更优选0.93g/cm3至1.12g/cm3，和特别优选0.95g/cm3至1.05g/cm3的密度。另外发现，优选的通式(I)运输促进性分子分散剂具有高于50℃，更优选高于60℃，还更优选高于70℃，还更优选高于80℃，还更优选高于85℃，还更优选高于90℃，还更优选高于95℃和特别优选高于100℃的闪点。优选的通式(I)运输促进性分子分散剂的测量折光率为高于1.40且低于1.50，从而1.400至1.500的折光率n20/D是优选的，并且更优选1.410至1.490，还更优选1.420至1.480，还更优选1.430至1.470，还更优选1.435至1.465的折光率n20/D，和特别优选的是1.440至1.460的折光率n20/D。应指出更多前述化学和物理参数落入优选范围，则运输促进性分子分散剂更优选。因此，最适合的是全部前述参数为最优选范围的运输促进性分子分散剂。因此，具有1.49的折光率n20/D和480℃的沸点和1.18g/cm3的密度的含氮运输促进性分子分散剂较具有1.44的折光率n20/D和510℃的沸点和1.00g/cm3的密度的不含氮的运输促进性分子分散剂更不优选，只要两种化合物的全部其它参数都不属于优选范围。此外可以提及的是，对折光率、沸点、熔点、闪点和密度的确定通过技术人员熟知的标准方法进行。
描述于表1的这19种运输促进性分子分散剂作为用于导管气球的包衣材料与抗再狭窄剂一起进行测试。这19种化合物是可商购的或可通过简单合成和标准反应比如酯化或酰胺键的制备来制备的。
表1
对于具有或不具有置放支架的导管气球的完整或部分包衣，将由至
少一种抗再狭窄剂和至少一种运输促进性分子分散剂和溶剂或溶剂混合
物包括可能的添加剂组成的溶液通过喷雾、浸渍、刷涂、注射、拖动、
滚动或移取方法或电纺丝施用于导管气球表面上。导管气球能够以扩展
或以折叠状态或与置放支架一起部分或完全地包衣。这些包衣方法是现
有技术并且详细公开于国际专利申请WO2008086794。磷脂酰肌醇，磷
脂酰丝氨酸，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸或其它磷脂酰化合物
能够用作任选添加剂，其量按包衣全部组分计多至50重量％。
术语″包衣″期望不仅包含导管气球表面的包衣，还包含折叠、空
洞、孔、微针或气球物质之上、之间或之内的其它可填充空间的填充物
或包衣。
本发明包衣在气球表面上的干燥能够这样完成：例如暴露于空气
(蒸发溶剂)或加热和/或减压(真空)或旋转式干燥，其详细描述于国际专
利申请公开号WO2008086794。溶剂由此得以除去，从而包衣由至少一
种试剂和至少一种运输促进性分子分散剂组成。
从而，包衣溶液含有至少一种试剂，至少一种运输促进性分子分散
剂，和至少一种溶剂。
下述实施例描述本发明，而不是将其限制为特定的实施方式。
实施例
实施例1：用紫杉醇和化合物1包衣导管气球
将未扩展的导管气球可旋转地装载于水平棒上。将90重量％乙醇中的紫杉醇和10重量％的化合物1的溶液通过喷雾装置施用至导管气球表面上。随后，在室温下缓慢旋转(20rpm)干燥导管气球过夜。
实施例2：用紫杉醇和化合物2包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上并且通过移取方法用85重量％甲醇中的紫杉醇和15重量％化合物2的溶液包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球数小时。
实施例3：用紫杉醇和化合物3包衣导管气球
将导管气球浸入80重量％丙酮中的紫杉醇和20重量％化合物3的溶液，随后在室温下缓慢围绕纵轴旋转干燥溶液。再重复浸渍程序2次。
实施例4：用紫杉醇和化合物4包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上并且通过移取方法用90重量％乙醇中的紫杉醇和10重量％化合物4的溶液包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例5：用紫杉醇和化合物5包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上并且通过移取方法用83重量％乙醇中的紫杉醇和17重量％化合物5的溶液包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例6：用紫杉醇和化合物6包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上并且通过喷雾方法用95重量％丙酮中的紫杉醇和5重量％化合物6的溶液包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例7：用紫杉醇和化合物7包衣导管气球
将放气状态的折叠气球可旋转地装载于水平棒上，将气球的折叠通过移取方法用90重量％乙醇中的紫杉醇和10重量％化合物7的溶液包衣。随后，在真空下于室温下缓慢旋转干燥气球。
实施例8：用紫杉醇和化合物8包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，并且通过喷雾方法用90重量％丙酮中的紫杉醇和10重量％运输促进性分子分散剂化合物8的溶液包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例9：用紫杉醇和化合物9包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，通过喷雾方法用86重量％丙酮中的紫杉醇和14重量％化合物9的溶液完全包衣。随后，在室温下在真空下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例10：用紫杉醇和化合物10包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，通过拖动方法用60重量％丙酮中的紫杉醇和40重量％化合物10的溶液完全包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例11：用紫杉醇和化合物11包衣导管气球
将导管气球浸入40重量％DMSO中的紫杉醇和60重量％化合物11的溶液。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球在真空下。
实施例12：用紫杉醇和化合物12包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，通过拖动方法用80重量％丙酮中的紫杉醇和20重量％化合物12的溶液完全包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例13：用紫杉醇和化合物13包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，通过喷雾方法用90重量％丙酮中的紫杉醇和10重量％化合物13的溶液完全包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例14：用紫杉醇和化合物14包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，通过移取方法用91重量％丙酮中的紫杉醇和9重量％化合物14的溶液完全包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例15：用紫杉醇和化合物15包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，通过铺展方法用89重量％丙酮中的紫杉醇和11重量％化合物15的溶液完全包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例16：用紫杉醇和化合物16包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，通过喷雾方法用90重量％丙酮中的紫杉醇和10重量％化合物16的溶液完全包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例17：用紫杉醇和化合物17包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，通过铺展方法用90重量％丙酮中的紫杉醇和10重量％化合物17的溶液完全包衣。再重复包衣程序2次。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例18：用紫杉醇和化合物18包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，通过喷雾方法用90重量％丙酮中的紫杉醇和10重量％化合物18的溶液完全包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例19：用紫杉醇和化合物19包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，通过刷涂程序用90重量％丙酮中的紫杉醇和10重量％化合物19的溶液完全包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例20：用雷帕霉素和化合物1包衣导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，通过喷雾方法用90重量％乙酸乙酯中的雷帕霉素和10重量％化合物1的溶液完全包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例21：用雷帕霉素和化合物2和3的混合物包衣导管气球
将导管气球在90重量％乙酸乙酯中的雷帕霉素和5重量％运输促进性分子分散剂化合物2和5重量％化合物3的溶液完全包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。
实施例22：用紫杉醇、雷帕霉素和化合物4的混合物包衣导管气球
将导管气球用45重量％紫杉醇，45重量％乙酸乙酯中的雷帕霉素和10重量％化合物4的溶液完全包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球在真空下。
实施例23：用紫杉醇和化合物5包衣具有置放支架的导管气球
将导管气球可旋转地装载于水平棒上，并且通过喷雾方法用90重量％乙醇中的紫杉醇和10重量％化合物5的溶液包衣。随后，在室温下缓慢旋转干燥导管气球。然后，在该包衣的导管气球上置放聚丙交酯制成的支架，将其类似地用90重量％乙醇中的紫杉醇和10重量％化合物5的溶液包衣。
实施例24：导管气球在猪的狭窄血管中的应用
在用猪的动物实验中测试具有90重量％紫杉醇和10重量％化合物1-19的包衣的导管气球在过度伸展的冠状动脉血管中的有效性。
每只猪膨胀多至3根冠状动脉血管(左旋支动脉、左前降动脉，右冠状动脉)。每研究组处理10根冠状动脉血管，对全部血管取平均结果。结果概括于表2中。术语″后期管腔损失″是指膨胀之后与28天之后记录的随访血管造影片之间的血管片段的直径差异。此外，分析应用组织病理学检查的成功。
表2
在28天之后，相比不具有本发明包衣的导管气球的那些，用化合物1-19包衣的导管气球进行的实验的再狭窄数据显示低得多的值。相比对照，本发明包衣清楚地增强紫杉醇在导管壁中的吸收并且显著降低再狭窄速率。
实施例25：用运输促进性分子分散剂和试剂制备储备溶液
将试剂和运输促进性分子分散剂以90重量％至10重量％的比率溶于丙酮，搅拌混合溶液。

Claims (14)

1.具有或不具有置放支架的导管气球，其中所述导管气球的表面至少部分包衣有至少一种抗再狭窄剂和至少一种运输促进性分子分散剂，其中所述至少一种运输促进性分子分散剂是至少一种通式(I)化合物：
其中
X1代表下述残基之一
-L1-R18，-C(R3)(R4)-L1-R18，-L1-C(R3)(R4)-R18，-C(R3)(R4)-L1-C(R5)(R6)-R18，-L1-Y-R18，-Y-L1-R18，-Y-C(R3)(R4)-L1-R18，-C(R3)(R4)-L1-Y-R18，-L1-Y-C(R3)(R4)-R18，-C(R3)(R4)-Y-L1-C(R5)(R6)-R18，-C(R3)(R4)-L1-C(R5)(R6)-Y-R18；
X2代表下述残基之一
-R7，(-CH2-)p-R7；
X3代表下述残基之一
-M1-R26，-M1-M2-R26，-M1-(M2)r-M3-R26，-M1-(M2)r-M3-(M4)s-R26；
X4代表下述残基之一
-L2-R19，-C(R10)(R11)-L2-R19，-L2-C(R10)(R11)-R19，-C(R10)(R11)-C(R12)(R13)-L2-R19，-L2-C(R10)(R11)-C(R12)(R13)-R19；
L1代表下述基团之一
L2代表下述基团之一
-O-CO-，-NH-CO-，-CO-，-CO-O-，-CO-NH-，-NH-CO-O-，-O-CO-NH-，-O-CO-O-；
M1代表下述基团之一
M2代表下述基团之一
-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-CO-CH2-，-O-CO-CH2-CH2-CH2-，-CO-，-CO-CH2-CH2-；
M3代表下述基团之一
键，-NH-，-NH-CO-；
M4代表下述基团之一
(-O-CH2-CH2-)t，(-CH2-CH2-O-)t；
Y代表(-CH2-)m，(-CH2-O-)m，(-O-CH2-)m或(-CH2-CH2-O-)m；
R1至R13相互独立地代表下述残基：-R14至-R30，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-O-环-C3H5，-OCH(CH3)2，-OC(CH3)3，-OC4H9，-COOH，-COOCH3，-COOC2H5，-COOC3H7，-COO-环-C3H5，-O-CO-R14，-NHCH3，-NHC2H5，-N(CH3)2，-N(C2H5)2，-O-CO-OC2H5；
R14至R30相互独立地代表下述残基：
环-C3H5，环-C4H7，环-C5H9，环-C6H11，环-C7H13，环-C8H15，-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-CH(C2H5)2，-C2H4-CH(CH3)2，-C6H13；
m是1至4的整数；
n是0至3的整数；
p是1；
q代表0或1；
r代表0或1；
s代表0或1；
t是1或4。
2.根据权利要求1的导管气球，其中所述至少一种抗再狭窄剂包埋或存储在至少一种运输促进性分子分散剂中。
3.根据权利要求1的导管气球，其中所述抗再狭窄剂与所述至少一种运输促进性分子分散剂的用量比是90重量％抗再狭窄剂比10重量％运输促进性分子分散剂至10重量％抗再狭窄剂比90重量％运输促进性分子分散剂。
4.根据权利要求1的导管气球，其中所述至少一种抗再狭窄剂选自包含下述或由下述组成的组：紫杉醇，多西他赛，西罗莫司，BiolimusA9，唑罗莫司，依维莫司，Myolimus，Novolimus，吡美莫司，他克莫司，Ridaforolimus和坦罗莫司。
5.根据权利要求4的导管气球，其中所述至少一种抗再狭窄剂是紫杉醇。
6.根据权利要求4的导管气球，其中所述至少一种抗再狭窄剂是西罗莫司。
7.根据权利要求1-6中任一项的导管气球，其中所述通式(I)化合物具有在大气压下至少500℃的沸点。
8.根据权利要求1-6中任一项的导管气球，其中所述通式(I)化合物含有7至9个氧原子。
9.根据权利要求1-6中任一项的导管气球，其中所述通式(I)化合物具有至少500g/mol的摩尔质量。
10.根据权利要求1-6中任一项的导管气球，其中所述通式(I)化合物具有大于-60℃的熔点。
11.根据权利要求1-6中任一项的导管气球，其中所述通式(I)化合物具有0.95g/cm3至1.05g/cm3的密度。
12.根据权利要求1-6中任一项的导管气球，其中所述通式(I)化合物具有高于100℃的闪点。
13.根据权利要求1-6中任一项的导管气球，其中所述通式(I)化合物具有1.440至1.460的折光率n20/D。
14.制备根据权利要求1-13中任一项的导管气球的方法，包括下述步骤：
a)提供气球导管的导管气球，
b)提供所述至少一种抗再狭窄剂和所述至少一种运输促进性分子分散剂在溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，
c)用包衣溶液通过浸渍、铺展、喷雾、刷涂或移取程序将导管气球包衣，
d)干燥所施用的包衣。
CN201180034774.0A 2010-05-27 2011-05-27 包衣有抗再狭窄剂和运输促进性分子分散剂的导管气球 Active CN103037912B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010022588A DE102010022588A1 (de) 2010-05-27 2010-05-27 Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung
DE102010022588.6 2010-05-27
PCT/DE2011/001150 WO2011147407A2 (de) 2010-05-27 2011-05-27 Katheterballon beschichtet mit einem antirestenotischen wirkstoff und einem transportfördernden molekulardispersionsmittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103037912A CN103037912A (zh) 2013-04-10
CN103037912B true CN103037912B (zh) 2015-02-18

Family

ID=44583883

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180034774.0A Active CN103037912B (zh) 2010-05-27 2011-05-27 包衣有抗再狭窄剂和运输促进性分子分散剂的导管气球
CN201180026328.5A Active CN102905735B (zh) 2010-05-27 2011-05-27 释放活性物质的带有无颗粒涂层的医疗产品

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180026328.5A Active CN102905735B (zh) 2010-05-27 2011-05-27 释放活性物质的带有无颗粒涂层的医疗产品

Country Status (17)

Country Link
US (2) US11185614B2 (zh)
EP (2) EP2477669B1 (zh)
JP (2) JP5705308B2 (zh)
KR (2) KR20130055618A (zh)
CN (2) CN103037912B (zh)
AU (2) AU2011257662B2 (zh)
BR (2) BR112012030017B1 (zh)
CA (2) CA2786763C (zh)
DE (3) DE102010022588A1 (zh)
ES (2) ES2459144T3 (zh)
IL (2) IL220883A (zh)
MX (2) MX2012013752A (zh)
PL (2) PL2477669T3 (zh)
RU (2) RU2543330C2 (zh)
SG (2) SG185506A1 (zh)
WO (2) WO2011147408A2 (zh)
ZA (1) ZA201208531B (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011072398A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Interface Biologics, Inc. Local delivery of drugs from self assembled coatings
US10898700B2 (en) 2012-10-26 2021-01-26 Urotronic, Inc. Balloon catheters for body lumens
US10806830B2 (en) 2012-10-26 2020-10-20 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US10850076B2 (en) 2012-10-26 2020-12-01 Urotronic, Inc. Balloon catheters for body lumens
JP2015536709A (ja) 2012-10-26 2015-12-24 ウロトロニック・インコーポレイテッドＵｒｏｔｒｏｎｉｃ， Ｉｎｃ． 非血管狭窄のための薬物被覆バルーンカテーテル
US10881839B2 (en) 2012-10-26 2021-01-05 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US11504450B2 (en) 2012-10-26 2022-11-22 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US11938287B2 (en) 2012-10-26 2024-03-26 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
DE102013110294B4 (de) 2013-09-18 2016-07-07 Innora Gmbh Limus-Depot-Formulierung auf Ballonkathetern
US11839698B2 (en) 2014-03-13 2023-12-12 W. L. Gore & Associates, Inc. Drug composition and coating
US11406742B2 (en) 2014-07-18 2022-08-09 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
US9492594B2 (en) * 2014-07-18 2016-11-15 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
US10888640B2 (en) 2015-04-24 2021-01-12 Urotronic, Inc. Drug coated balloon catheters for nonvascular strictures
US11904072B2 (en) 2015-04-24 2024-02-20 Urotronic, Inc. Drug coated balloon catheters for nonvascular strictures
US10561766B2 (en) 2015-09-15 2020-02-18 W. L. Gore & Associates, Inc. Drug composition and coating
CN108366866A (zh) 2015-10-12 2018-08-03 瑞弗罗医疗公司 具有突出的药物递送特征部的支架以及相关的***和方法
CN105386042B (zh) * 2015-11-20 2019-07-09 广西中医药大学 一种制备具有抗菌抗癌性能的不锈钢的方法
US10792477B2 (en) 2016-02-08 2020-10-06 Orbusneich Medical Pte. Ltd. Drug eluting balloon
DE102016110815B4 (de) * 2016-06-13 2018-05-17 Dot Gmbh Beschichteter Ballonkatheter und Zusammensetzung zur Beschichtung des Ballonkatheters
WO2018050916A1 (en) * 2016-09-19 2018-03-22 Biotronik Ag Polymer-free drug eluting vascular stents
DE102017111486A1 (de) * 2017-05-17 2018-11-22 Phenox Gmbh Beschichtung für Medizinprodukte
EP3796948A4 (en) 2018-05-22 2022-03-02 Interface Biologics Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADMINISTRATION OF MEDICATIONS TO A VESSEL WALL
CN109091748A (zh) * 2018-08-15 2018-12-28 山东吉威医疗制品有限公司 一种药物涂层球囊及其制备方法
JP2022508647A (ja) 2018-10-08 2022-01-19 リフロー メディカル インコーポレイテッド 突出する機構を備えるステントの送達システム
EP3927410A1 (en) 2019-02-22 2021-12-29 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
CN109700895A (zh) * 2019-03-05 2019-05-03 江苏长寿棒科技有限公司 一种用于医用导管的中药组合物
DE102020101197A1 (de) * 2020-01-20 2021-07-22 Charité - Universitätsmedizin Berlin Medizinprodukt zur Arzneimittelabgabe mit verstärkter Wirkung
EP4199983A1 (de) 2020-11-16 2023-06-28 Hemoteq AG Beschichtetes medizinprodukt
MX2023005717A (es) 2020-11-16 2023-05-30 Hemoteq Ag Producto medico recubierto.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610798A (zh) * 2007-10-19 2009-12-23 美国乐通公司 医疗器械的药物释放涂层
CN101687066A (zh) * 2007-01-21 2010-03-31 汉莫提克股份有限公司 治疗体通道狭窄和预防危险的再狭窄的医学产品

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110470A (en) * 1965-10-07 1978-08-29 Horst Kummer Pharmaceutical composition comprising d,l-α-methyl-thyroxine ethyl ester and the salts thereof and the control of cholesterol and triglyceride blood level therewith
US4186745A (en) 1976-07-30 1980-02-05 Kauzlarich James J Porous catheters
EP0383429B1 (en) 1989-01-31 1995-11-08 C.R. Bard, Inc. Catheter and method for locally applying medication to the wall of a blood vessel or other body lumen
US5087244A (en) 1989-01-31 1992-02-11 C. R. Bard, Inc. Catheter and method for locally applying medication to the wall of a blood vessel or other body lumen
US4994033A (en) 1989-05-25 1991-02-19 Schneider (Usa) Inc. Intravascular drug delivery dilatation catheter
US5102402A (en) 1991-01-04 1992-04-07 Medtronic, Inc. Releasable coatings on balloon catheters
AU4406793A (en) 1992-06-04 1993-12-30 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
WO1994023787A1 (en) 1993-04-22 1994-10-27 Rammler David H Sampling balloon catheter
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
JP3737518B2 (ja) 1996-03-12 2006-01-18 ピージー−ティーエックスエル カンパニー， エル．ピー． 水溶性パクリタキセルプロドラッグ
US6890546B2 (en) * 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
DE69906797T2 (de) * 1998-12-31 2004-02-12 Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver Stent-transplantate mit bioaktiven beschichtungen
US7572245B2 (en) * 2003-09-15 2009-08-11 Atrium Medical Corporation Application of a therapeutic substance to a tissue location using an expandable medical device
DE60009493T2 (de) 1999-06-24 2005-03-17 Abbott Vascular Devices Ltd. Mittels eines ballons expandierbarer stent
ATE367836T1 (de) 2000-10-31 2007-08-15 Cook Inc Beschichtete, implantierbare medizinische geräte
US6638246B1 (en) 2000-11-28 2003-10-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical device for delivery of a biologically active material to a lumen
US7160317B2 (en) 2002-01-04 2007-01-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Multiple-wing balloon catheter to reduce damage to coated expandable medical implants
US6761731B2 (en) * 2002-06-28 2004-07-13 Cordis Corporation Balloon-stent interaction to help reduce foreshortening
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
US20050095267A1 (en) * 2002-12-04 2005-05-05 Todd Campbell Nanoparticle-based controlled release polymer coatings for medical implants
US20040167610A1 (en) * 2003-02-26 2004-08-26 Fleming James A. Locking stent
US20060088596A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-27 Atrium Medical Corporation Solubilizing a drug for use in a coating
US20070128246A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Hossainy Syed F A Solventless method for forming a coating
EP1981559B1 (de) * 2006-02-09 2016-11-23 B. Braun Melsungen AG Faltenballonbeschichtungsverfahren
NZ574597A (en) * 2006-07-03 2011-11-25 Hemoteq Ag Stent coated with a biodegradable polymer and rapamycin
US20080276935A1 (en) * 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
WO2008063576A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
DE102007008479A1 (de) * 2007-02-21 2008-09-04 Orlowski, Michael, Dr. Beschichtetes Expandierbares System
DE102007036685A1 (de) * 2007-08-03 2009-02-05 Innora Gmbh Verbesserte arzneimittelbeschichtete Medizinprodukte deren Herstellung und Verwendung
WO2010024898A2 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
DE202009014776U1 (de) * 2009-11-02 2010-03-11 Sellin, Lothar Beschichtung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101687066A (zh) * 2007-01-21 2010-03-31 汉莫提克股份有限公司 治疗体通道狭窄和预防危险的再狭窄的医学产品
CN101610798A (zh) * 2007-10-19 2009-12-23 美国乐通公司 医疗器械的药物释放涂层

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012022440A2 (pt) 2016-08-30
WO2011147408A3 (de) 2012-04-12
SG185506A1 (en) 2012-12-28
PL2531229T3 (pl) 2015-05-29
RU2012157299A (ru) 2014-07-10
WO2011147408A2 (de) 2011-12-01
JP2013526945A (ja) 2013-06-27
US11185614B2 (en) 2021-11-30
AU2011257662A1 (en) 2012-09-13
JP2013539371A (ja) 2013-10-24
ES2533591T3 (es) 2015-04-13
CA2786763C (en) 2016-02-02
IL223103A0 (en) 2013-02-03
AU2011257662B2 (en) 2015-03-12
SG182375A1 (en) 2012-08-30
DE102010022588A1 (de) 2011-12-01
RU2543330C2 (ru) 2015-02-27
EP2531229A2 (de) 2012-12-12
AU2011257661B2 (en) 2014-04-17
PL2477669T3 (pl) 2014-07-31
JP5705308B2 (ja) 2015-04-22
JP5873076B2 (ja) 2016-03-01
US20130123695A1 (en) 2013-05-16
EP2531229B1 (de) 2014-12-31
WO2011147407A3 (de) 2012-04-12
CA2799979A1 (en) 2011-12-01
MX2012013752A (es) 2014-07-24
MX2012013754A (es) 2014-02-27
RU2012145087A (ru) 2014-07-10
KR20130084214A (ko) 2013-07-24
CN102905735A (zh) 2013-01-30
BR112012030017A2 (pt) 2016-08-02
CA2799979C (en) 2014-12-30
KR101858267B1 (ko) 2018-05-15
IL220883A0 (en) 2012-09-24
WO2011147407A4 (de) 2012-07-05
RU2578422C2 (ru) 2016-03-27
DE112011101798A5 (de) 2013-04-18
DE112011101815A5 (de) 2013-03-28
KR20130055618A (ko) 2013-05-28
CN103037912A (zh) 2013-04-10
ES2459144T3 (es) 2014-05-08
IL223103A (en) 2016-03-31
CA2786763A1 (en) 2011-12-01
WO2011147407A2 (de) 2011-12-01
BR112012022440B1 (pt) 2018-10-30
EP2477669A2 (de) 2012-07-25
EP2477669B1 (de) 2014-01-22
IL220883A (en) 2016-05-31
US20130245058A1 (en) 2013-09-19
CN102905735B (zh) 2014-12-03
ZA201208531B (en) 2014-01-29
BR112012030017B1 (pt) 2018-12-18
AU2011257661A1 (en) 2012-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103037912B (zh) 包衣有抗再狭窄剂和运输促进性分子分散剂的导管气球
EP2453938B1 (en) Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
US20200188560A1 (en) Compositions and methods for delivering drugs to a vessel wall
RU2458710C2 (ru) Медицинский продукт для лечения обтураций просветов организма и для предупреждения угрожающих повторных обтураций
AU2011202091B2 (en) Manufacture, method, and use of active substance-releasing medical products for permanently keeping blood vessels open
WO2010124098A2 (en) Use of drug polymorphs to achieve controlled drug delivery from a coated medical device
CN102573946A (zh) 涂布导管球囊的组合物的用途和经涂布导管球囊
EP2380605A1 (en) Improved formulations for drug-coated medical devices
WO2016015874A1 (en) Paclitaxel-eluting balloon and method for manufacturing the same
JP6307491B2 (ja) コーティング組成物および医療機器
CN117838935A (zh) 一种药物涂层球囊导管及其制备方法
WO2023079290A1 (en) Drug coated balloon

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant