CN102573946A - 涂布导管球囊的组合物的用途和经涂布导管球囊 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及与生物体有短期接触的可扩张医学产品,例如涂有至少一层至少一种抗增殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、消炎剂、杀真菌剂和/或抗血栓形成剂和运输介体或运输介体混合物的球囊导管;涂布这些经涂布的可扩张医学产品的方法,和用于此涂布的组合物的用途。
Description
本发明涉及与生物体短期接触的可扩张的医学产品,例如涂有至少一层至少一种抗增殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、消炎(anti-inflammatory)剂、杀真菌剂和/或抗血栓形成剂和运输介体(transport mediator)或运输介体混合物的球囊导管(balloon catheter),涂布这些经涂布的可扩张医学产品的方法和用于此涂布的组合物的用途。
从上世纪80年代末期以来,已开发出适应于体腔(corporal lumen)的金属管状支架移植物以便更多地用于预防再狭窄,即预防脉管再闭塞,这种移植物从内部植入时向血管壁施压。由于与未涂布的支架相比在使再狭窄速率最小化方面具有积极作用,所以目前深入寻求将这些称为支架的移植物进一步发展成为药物涂布的“药物洗脱支架(drug eluting stent)”。
这些长期植入物逐渐取代从60年代以来所进行的经皮冠状动脉腔内脉管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PCTA)且现今已用于大部分所执行的介入术,这是因为未涂布的支架的再闭塞速率在数种病例中都低于执行PCTA后复发的闭塞。
从早期使用球囊导管中的支架来预防冠状动脉再狭窄以来,已研究将混合型机械和化学预防的概念成功实现于药物洗脱支架且将其以不同种类用于临床研究中。
然而,负载药物的球囊导管无法胜过支架。原因很明显:
在PCTA中,闭塞部分借助于导管尖端的可膨胀球囊而在1到3分钟的短时间内扩张,必要时重复两次以上。因此,必须以去除闭塞的方式过度拉伸脉管。根据这一程序,微小损伤都将导致血管壁扩展到外膜。在去除导管后,仅留下受损脉管,以致愈合过程需要相当高的性能,而这依赖于由持续时间引起的受损伤等级、过度拉伸的重复次数和等级。这反映为PCTA后的较高再闭塞速率。
在支架植入中,使用球囊导管作为运输和植入辅助物,以致于此同样发生血管壁的过度拉伸,但在这一情况下,仅在支架扩张时需要过度拉伸。一旦支架已固定不动处于恰当位置,那么再将球囊紧缩并可去除球囊。因此,过度拉伸的持续时间缩短且施用一次。再狭窄速率的减小展示尽管向体内引入外源物质,但支架中所述减少的过度拉伸持续时间和同样减小的过度拉伸程度可使得后处理速率减小。
这一具有前景的进展并未给进一步优化PCTA留下很多空间,因为有信心认为作为永久植入物的支架为优选无再狭窄的新时代的有希望载体,时至今日,这些支架已得到优先使用。PTCA仅在不太严重的病例以及尤其严重的病例中在支架植入的前面执行用于使待治疗脉管部分预扩张。
支架历史的下一个目标是100%预防再狭窄。因此,已提出探索将理想药物和理想的优选生物可降解支架进行组合。在最初数天和数周期间,主要借助于优选抗增殖剂、免疫抑制剂和/或抗炎(antiphlogistic)剂和其活性相同的衍生物/类似物和代谢物来抑制细胞反应。活性剂和/或活性剂组合在本文中以切合实际的方式用于创口愈合或支持创口愈合过程。
球囊导管近来所经历的改进迄今主要与精确和安全地放置支架的能力相关。PCTA作为独立的方法已广泛被支架植入所替代,尤其是在冠状动脉领域中。
但当使用PCTA时,也存在优于支架的优点,相当重要的原因是在执行治疗后,生物体中从不存在外源物体作为后遗症(如再狭窄)的外加应力因素或引发剂。因此,仍在继续进行关于80年代后期进行的药物释放球囊导管的研究。
因此,例如描述球囊导管的不同实施例,其中与环境直接接触的外鞘具有开口,在扩张期间液体或溶解的活性剂在压力下通过这些开口向血管壁施压(例如描述于US 5,087,244、US 4,994,033、US 4,186745中)。
此时,仍然存在的大问题就是提供涂层,所述涂层一方面要在短暂扩张的几分钟(通常3到5分钟)时间内向脉管壁释放足够的活性剂,且另一方面要在导管***期间充分粘住活性剂且保护活性剂免于被过早地洗掉或去除。
举例来说,EP 0 383 429 A揭示一种具有细小开口的球囊导管,在扩张期间肝素溶液通过这些细小开口释放到血管壁上。
数个缺点导致选择无外源物治疗狭窄处于试验阶段,所述缺点例如血管壁中活性剂的吸收较慢、对剂量失去控制、球囊材料问题等。以具有或不具有聚合物基质的活性剂涂布类似于支架的球囊同样引起问题,一方面源于接触时间较短,因此从导管向其环境释放的物质更少,且另一方面源于在扩张之前和扩张期间将球囊上的涂层无损伤地送到其目的地相当困难。
就在最近,释放物质的球囊导管已变成支架的替代物(CardioNews Letter,04-21-2006)。其涉及浸入太平洋紫杉醇(paclitaxel)和放射造影剂(radiocontrast medium)溶液中的球囊导管,与未涂布的球囊导管相比,根据一年期临床研究的结果,其使再狭窄速率从40%降低到9%。举例来说,WO2004028582A1中揭示所述球囊导管。
虽然这些最初结果似乎很有前景,但所述治疗的典型问题尚未克服。
虽然通过涂布造影剂来实现光学示踪在任何情况下都是有利的,但执行PTCA后在作用部位处有效释放和溶解的活性剂量仍与个体有关且不受控制,这是因为将球囊导管引入从腹股沟开始直到心脏的血流中后,有难以估量的部分的涂层释放。另外,在球囊扩张期间,还有其它部分的涂层破碎且被血流从表面带走。因此,涂覆在球囊导管上的活性剂浓度的一部分不能到达感染部位,而可简单地将其视为无效静脉内投药。失去部分的量无法进行控制,因此不能在感染部位处以可控剂量提供最佳治疗。因此,留在球囊导管上的活性剂必须足以实现有前景的疗法,但同样地仍然存在不确定有多少活性剂实际上到达其靶点并实际上被血管壁吸收且是否此量足以实现所需成果的问题。
因此,由所述球囊导管展示的无支架再狭窄治疗的可能性将产生新颖有效且可控制的途径。
此外,导管球囊的常规浸渍以及喷涂方法具有重大缺点,即从未精确地确定实际上有多少物质涂覆到球囊表面上,其导致明显药物过量基本上会发生的情况。此外,在事务监管中且为获得上市许可,提供可精确确定物质量的明确球囊涂层变得尤为重要。在涂布溶液中浸渍导管球囊数次或将球囊暴露于涂布溶液的喷雾流或喷雾薄雾中的常规方法无法产生可重现的结果,因此不可能涂覆确定的物质量。因此,浸渍方法是涂布导管球囊的最差替代方案。
本发明的目的包括提供涂布导管球囊的组合物,其在引入导管球囊期间确保活性剂对球囊表面的足够粘着,且另一方面在扩张期间确保活性剂向血管壁的最佳转移。
此外,本发明的目的在于提供涂布导管球囊的涂布方法,其中可精确估计所涂覆涂层的量,并因此精确估计所涂覆活性剂的量。
本发明的另一个目的在于提供一种在身体中短期使用的释放药剂的球囊导管和类似医学产品,其确保即使在短期暴露期间药剂也受控地且最佳地转移到血管壁且进入血管壁中以使治愈过程积极地进行。
为此目的,一方面,必须确保活性剂在其到达靶点的途中不被体液从医学产品上洗掉或在扩展时最迟破碎,且因此仅有不确定或不充足量的活性剂到达靶。另一方面,极其有限的暴露时间必须足以将确定剂量的活性剂从球囊导管转移到血管壁上或进入其中。
本发明的独立权利要求的教示实现这一目标。本发明的其它有利的实施例由从属权利要求、说明书和实例产生。
根据本发明,一个目的是通过用确定量的药理学活性剂涂布导管球囊的特殊导管球囊涂布方法来实现,其中所述涂布方法使用具有体积测量设备的涂布装置,所述体积测量设备借助于释放装置将可测量量的涂布溶液特定释放到导管球囊表面上。
作为体积测量设备,可使用任何能够提供所测量量的涂布溶液或能够测量或显示所释放涂布溶液量的装置。体积测量设备在最简单的情况下为刻度尺、带刻度的移液管、带刻度的滴定管、带刻度的容器、带刻度的空腔以及能够提供、运输或释放所测量量的涂布溶液的泵、阀门、注射器或其它活塞形容器。因此,体积测量设备仅用于提供或释放一定量的涂布溶液或测量和/或显示所释放量的涂布溶液。因此,体积测量设备用于测定,更确切地说测量从释放装置转移到导管球囊表面的涂布溶液的量,因此药剂的量。
关于活性剂的足够粘着和扩张后活性剂的充足释放的目标是通过含有优选运输介体或优选运输介体混合物的特定涂布溶液来实现。在以下独立段落中进一步更详细地提及运输介体。使用术语“运输介体”在下文中代表单一运输介体以及运输介体混合物。
然而,涂布装置的关键组件是释放装置,所述释放装置可以喷嘴、多个喷嘴、线、线网、纺织品片、皮革带、海绵、球、注射器、针、插管或毛细管形式实现。取决于释放装置的实施例,得出经稍微修改的涂布方法,这些方法都基于以下原理:将可测量或预定的已知量活性剂转移到导管球囊表面上,从而产生具有确定的活性剂浓度或量的涂层且提供彼此具有少许偏差的可重现涂层,而常规浸渍或喷涂方法无法做到这一点。本文中使用不同术语来区分所述方法,即喷射法(squirting method)、移液法(pipetting method)、毛细管法、折叠喷雾法(fold spray method)、拖曳法(drag method)、线拖曳法(thread drag method)或滚压法(roll method),这些方法是本发明的优选实施例。
不但特定方法而且特定装置都是通过使用球作为释放装置而产生。相应的方法在本文中称为滚压法,且相应的装置具有球头部,所述球头部具有向球头部提供涂布溶液的供给源。借助于控制,优选光控制,将球头部放到导管球囊表面上。通过阀门或由于球囊表面对球头部的压力,涂布溶液从空腔或体积测量设备中流出到达球头部上。球头部在导管球囊表面上滚动,因此驱动离开导管球囊表面,其中添加到球头部上的涂布溶液从球头部转移到导管球囊表面。
借助于所述装置和使用这种滚压法,可完全或仅部分地涂布呈紧缩或扩张状态的导管球囊。举例来说,可特定地驱动导管球囊离开并在其扩张或部分扩张状态下在加宽的折叠区域中进行涂布,其中涂层在紧缩后仍位于折叠上(即,折叠起来),使得可以所述方式获得折叠的特定涂层。为避免球损坏球囊更确切地说球囊物质,这一物质优选由橡胶样物质制成,如(例如)天然橡胶或适用于这一目的的至少一种其它聚合物。
以下进一步详细地提及单一优选涂布方法。
本发明特定涉及具有药剂释放涂层的经涂布导管球囊。
作为导管球囊,可使用常规导管球囊、分叉球囊以及折叠球囊或特殊球囊。
术语“导管球囊(catheter balloon)”或“常规导管球囊(conventional catheterballoon)”是指所述通常用于借助于扩张来放置支架的可扩张的导管球囊。此外,其也是指用于支架放置的不可扩张导管球囊,所述导管球囊适于自扩展支架(self-expanding stent)且支架上携带可去除的外鞘以避免支架过早扩展。
然而,如在用于自扩展支架的不可扩张导管球囊中,具有外鞘的可扩张且可再压缩的导管球囊通常在无支架的情况下使用以保护导管球囊上的涂层免于过早去除。
分叉球囊(bifurcation balloon)是指用于治疗脉管分叉、尤其血管分叉的导管球囊。所述球囊可具有两个臂或由两个联合的球囊或两个分开的球囊组成,所述臂和球囊同时或相继地用于治疗脉管分叉,更确切地说用于在脉管分叉中或在脉管分叉紧邻处放置一个或两个支架。
“折叠球囊(fold balloon)”是指在(例如)EP 1189553 B1、EP 0519063 B1、WO 03/059430 A1和WO 94/23787 A1中所述的球囊,其在球囊的压缩状态下具有“折叠”,当扩展球囊时,所述“折叠”至少部分地打开。因为每种用于血管成形术的球囊在紧缩状态下都具有折叠,所以所有所述球囊通常都可称为折叠球囊。
特殊球囊(special balloon)是指具有允许液体和溶液在扩展期间或施压时穿过的小孔、尤其微孔的球囊。EP 0 383 429 A中揭示所述具有微孔的球囊。此外,术语“特殊球囊”是指具有特别设计表面的球囊,如(例如)WO 02/043796A2中描述的一种具有微针的导管球囊,或WO 03/026718 A1中揭示的一种具有用于包埋活性剂(含或不含载体物质)的微米级未加工表面或纳米级未加工表面的导管球囊。
术语“球囊”或“导管球囊”基本上是指每种可扩展且可再压缩的以及暂时可植入的医学装置,其通常与导管一起使用。
本发明经涂布球囊可在无支架的情况下使用或与卷曲支架(crimpedstent)一起使用。其用途不但限于狭窄脉管的初始治疗,而且其也尤其适用于成功对抗发生的再狭窄(例如支架内再狭窄(in-stent-restenosis))和预防复发性再闭塞。
导管球囊可由常见材料、尤其下文进一步描述的聚合物且具体来说聚酰胺组成,所述材料例如PA 12、聚酯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚醚等。
支架同样可由常见材料组成,例如医学不锈钢、钛、铬、钒、钨、钼、金、铁、镍钛合金(nitinol)、镁、铁、上述金属的合金以及聚合物材料且优选可吸附聚合物材料,例如壳聚糖和其衍生物、聚氨基酸、多肽、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚甘油、聚丙交酯(polylactide)和上述材料的嵌段共聚物和共聚物。
本发明经涂布球囊导管优选在无连接支架的情况下使用,但也可能与卷曲支架一起使用。如果除经涂布球囊以外,其上还使用卷曲支架,那么所述支架可为未经涂布(裸支架)或同样经涂布,其中支架可具有不同于导管球囊涂层的涂层以及不同活性剂。
术语“涂层”不但应包括导管球囊表面的涂层,而且应包括在球囊材料上或球囊材料之间或球囊材料内的折叠、空腔、小孔、微针或其它可填充空间的填充物或涂层。
涂层可以一个或若干个步骤进行涂覆,可具有一个或一个以上的层,其中涂布溶液含有适当溶剂或溶剂混合物、一种或若干种药理学活性剂和运输介体或运输介体混合物。涂布溶液中可包含其它组分,其中涂布溶液通常优选地仅由三种上述组分组成。适合的活性剂或活性剂组合是消炎物质、细胞抑制物质、细胞毒性物质、抗增殖物质、抗微管(anti-microtubuli)物质、抗血管生成物质、抗再狭窄(anti-restenotic或anti-restenosis)物质、杀真菌物质、抗赘生物质、抗迁移(antimigrative)物质、非血栓形成(athrombogenic)物质和抗血栓形成(antithrombogenic)物质。
作为消炎物质、细胞抑制物质、细胞毒性物质、抗增殖物质、抗微管物质、抗血管生成物质、抗再狭窄物质、杀真菌物质、抗赘生物质、抗迁移物质、非血栓形成物质和抗血栓形成物质,优选可使用:血管扩张剂(vasodilator)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、生长抑素(somatostatin)、他克莫司(tacrolimus)、罗红霉素(roxithromycin)、都奈霉素(dunaimycin)、子囊霉素(ascomycin)、巴佛洛霉素(bafilomycin)、红霉素(erythromycin)、麦迪加霉素(midecamycin)、交沙霉素(josamycin)、刀豆素(concanamycin)、克拉霉素(clarithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、多叶霉素(folimycin)、西立伐他汀(cerivastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、尼莫司汀(nimustine)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、4-羟基环磷酰胺(4-hydroxycyclophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、美法仑(melphalan)、异环磷酰胺(ifosfamide)、曲洛磷胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、苯达莫司汀(bendamustine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、白消安(busulfan)、丙卡巴肼(procarbazine)、曲奥舒凡(treosulfan)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、道诺霉素(daunorubicin)、小红莓(doxorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、表柔比星(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、依达比星(idarubicin)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、甲氨喋呤(methotrexate)、氟达拉滨(fludarabine)、氟达拉滨-5′-二氢磷酸盐(fludarabine-5′-dihydrogenephosphate)、克拉屈滨(cladribine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、多西紫杉醇(docetaxel)、卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、安吖啶(amsacrine)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、羟基脲(hydroxycarbamide)、米替福新(miltefosine)、喷司他丁(pentostatin)、阿地白介素(aldesleukin)、维甲酸(tretinoin)、天冬酰胺酶(asparaginase)、培门冬酶(pegaspargase)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、福美司坦(formestane)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿霉素(adriamycin)、阿奇霉素(azithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、千金藤碱(cepharantin)、8-α-麦角灵(8-α-ergoline)、二甲基麦角灵(dimethylergoline)、田麦角碱(agroclavin)、1-烯丙基麦角乙脲(1-allylisurid)、1-烯丙基特麦角脲(1-allyltergurid)、溴麦角脲(bromergurid)、溴隐亭(bromocriptin)((5′α)-2-溴-12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)-麦角胺-3′,6′,18-三酮)、野麦角碱(elymoclavin)、麦角克碱(ergocristin)((5′α)-12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(苯基甲基)-麦角胺-3′,6′,18-三酮)、麦角克碱(ergocristinin)、麦角柯宁碱(ergocornin)((5′α)-12′-羟基-2′,5′-双(1-甲基乙基)-麦角胺-3′,6′,18-三酮)、麦角异柯宁碱(ergocorninin)、麦角隐亭(ergocryptin)((5′α)-12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)-麦角胺-3′,6′,18-三酮(9CI))、麦角隐宁(ergocryptinin)、麦角新碱(ergometrin)、麦角诺文(ergonovin)(麦角巴辛(ergobasin),国际非专利药名(INN):麦角新碱,(8β(S))-9,10-二脱氢-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-6-甲基-麦角灵-8-甲酰胺)、麦角生碱(ergosin)、麦角异生碱(ergosinin)、麦角异新碱(ergotmetrinin)、麦角胺(ergotamin)((5′α)-12′-羟基-2′-甲基-5′-(苯基甲基)-麦角胺-3′,6′,18-三酮(9CI))、麦角异胺(ergotaminin)、麦角缬碱(ergovalin)((5′α)-12′-羟基-2′-甲基-5′-(1-甲基乙基)-麦角胺-3′,6′,18-三酮)、麦角腈(lergotril)、麦角乙脲(lisurid)(CAS编号:18016-80-3,3-(9,10-二脱氢-6-甲基麦角灵-8α-基)-1,1-二乙基脲)、麦角醇(lysergol)、麦角酸(lysergic acid)(D-麦角酸)、麦角酰胺(lysergic acid amide)(LSA,D-麦角酰胺)、麦角酰二乙胺(lysergic acid diethylamide)(LSD,D-麦角酰二乙胺,INN:麦角酰胺,(8β)-9,10-二脱氢-N,N-二乙基-6-甲基-麦角灵-8-甲酰胺)、异麦角酸(isolysergic acid)(D-异麦角酸)、异麦角酰胺(isolysergic acidamide)(D-异麦角酰胺)、异麦角酰二乙胺(isolysergic acid diethylamide)(D-异麦角酰二乙胺)、美舒麦角(mesulergin)、甲麦角林(metergolin)、甲麦角新碱(methergin)(INN:甲基麦角新碱(methylergometrin),(8β(S))-9,10-二脱氢-N-(1-(羟甲基)丙基)-6-甲基-麦角灵-8-甲酰胺)、甲基麦角新碱、美西麦角(methysergid)(INN:美西麦角,(8β)-9,10-二脱氢-N-(1-(羟甲基)丙基)-1,6-二甲基-麦角灵-8-甲酰胺)、硫丙麦角林(pergolid)((8β)-8-((甲硫基)甲基)-6-丙基-麦角灵)、丙麦角脲(protergurid)和特麦角脲(tergurid)、塞来昔布(celecoxip)、沙利度胺(thalidomid)、法舒地尔环孢素(ciclosporin)、平滑肌细胞增殖抑制剂-2ω(smc proliferationinhibitor-2ω)、埃博霉素(epothilone)A和B、米托蒽醌(mitoxantrone)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、霉酚酸酯(mycophenolatmofetil)、c-myc反义分子、b-myc反义分子、桦木酸(betulinic acid)、喜树碱(camptothecin)、PI-88(硫酸寡糖)、促黑素细胞激素(melanocyte-stimulating hormone)(α-MSH)、活化蛋白质C、ILl-β抑制剂、胸腺素α-1(thymosine α-1)、富马酸和其酯、卡泊三醇(calcipotriol)、他卡西醇(tacalcitol)、拉帕醇(lapachol)、β-拉帕酮(β-lapachone)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、桦木醇(betulin)、鬼臼酸2-乙酰肼(podophyllic acid 2-ethylhydrazide)、莫拉司亭(molgramostim)(rhuGM-CSF)、聚乙二醇化干扰素α-2b(peginterferon α-2b)、来格司亭(lanograstim)(r-HuG-CSF)、非格司亭(filgrastim)、聚乙二醇(macrogol)、达卡巴嗪(dacarbazin)、巴利昔单抗(basiliximab)、达利珠单抗(daclizumab)、选择素(selectin)(细胞因子拮抗剂)、CETP抑制剂、钙粘附蛋白(cadherine)、细胞***素抑制剂(cytokinin inhibitor)、COX-2抑制剂、NFκB、血管抑肽(angiopeptin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、喜树碱、氟巴拉司汀(fluroblastin)、抑制肌细胞增殖的单克隆抗体、bFGF拮抗剂、丙丁酚(probucol)、***素(prostaglandin)、1,11-二甲氧基铁屎米-6-酮(1,11-dimethoxycanthin-6-on)、1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮、东莨菪素(scopolectin)、秋水仙碱(colchicine)、NO供体(例如季戊四醇四硝酸酯和斯德酮亚胺(syndnoeimine))、S-亚硝基衍生物、他莫昔芬(tamoxifen)、星形孢菌素(staurosporine)、β-***、α-***、雌三醇(estriol)、雌酮(estrone)、炔雌醇(ethinylestradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、环戊丙酸***(estradiol cypionate)、苯甲酸***(estradiol benzoate)、曲尼司特(tranilast)、尾叶香茶菜丙素(kamebakaurin)和其它应用于癌症疗法中的类萜、维拉帕米(verapamil)、酪氨酸激酶抑制剂(替伏汀(tyrphostine))、环孢素(cyclosporine)A和B、太平洋紫杉醇和其衍生物(例如6-α-羟基-太平洋紫杉醇)、浆果赤霉素(baccatin)、克癌易(taxotere)、合成产生的二氧化三碳大环寡聚物(MCS)和其衍生物以及从天然来源获得的这类物质、莫非布宗(mofebutazone)、阿西美辛(acemetacin)、双氯芬酸(diclofenac)、氯那唑酸(lonazolac)、氨苯砜(dapsone)、邻卡巴芬乙酸(o-carbamoylphenoxyacetic acid)、利多卡因(lidocaine)、酮洛芬(ketoprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、磷酸氯喹(chloroquine phosphate)、青霉胺(penicillamine)、特姆司汀(tumstatin)、安维汀(avastin)、D-24851、SC-58125、羟氯喹(hydroxychloroquine)、金诺芬(auranofin)、金硫丁二钠(sodium aurothiomalate)、奥沙西罗(oxaceprol)、塞内昔布(celecoxib)、β-谷甾醇(β-sitosterin)、腺苷蛋氨酸(ademetionine)、麦替卡因(myrtecaine)、聚多卡醇(polidocanol)、诺香草胺(nonivamide)、左薄荷脑(levomenthol)、苯佐卡因(benzocaine)、七叶素(aescin)、玫瑰树碱(ellipticine)、D-24851(Calbiochem)、秋水仙胺(colcemid)、细胞松弛素(cytochalasin)A-E、印达诺因(indanocine)、诺考达唑(nocodazole)、S 100蛋白、杆菌肽(bacitracin)、玻连蛋白(vitronectin)受体拮抗剂、氮卓司汀(azelastine)、胍基环化酶刺激剂(guanidyl cyclase stimulator)、金属蛋白酶-1和金属蛋白酶-2的组织抑制剂、游离核酸、并入病毒递质中的核酸、DNA和RNA片段、纤溶酶原活化剂抑制剂-1、纤溶酶原活化剂抑制剂-2、反义寡核苷酸、VEGF抑制剂、IGF-1、来自抗生素群组的活性剂(例如头孢羟胺苄(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢替辛(cefotixin)、妥布霉素(tobramycin)、庆大霉素(gentamycin))、青霉素(penicillin)(例如双氯青霉素(dicloxacillin)、苯唑青霉素(oxacillin))、磺酰胺、甲硝唑(metronidazol)、抗血栓形成物质(例如阿加曲班(argatroban))、阿司匹林(aspirin)、阿昔单抗(abciximab)、合成抗凝血酶、比伐卢定(bivalirudin)、香豆定(coumadin)、依诺肝素(enoxaparin)、脱硫和N-再乙酰化肝素(desulfaedand N-reacetylated heparin)、组织型纤溶酶原活化剂、GpIIb/IIIa血小板膜受体、因子Xa抑制剂抗体、白细胞介素抑制剂(interleukin inhibitor)、肝素、水蛭素(hirudin)、r-水蛭素、PPACK、鱼精蛋白(protamine)、2-甲基噻唑啶-2,4-二甲酸的钠盐、尿激酶原(prourokinase)、链激酶(streptokinase)、华法林(warfarin)、尿激酶(urokinase)、血管扩张剂(例如双嘧达莫(dipyramidole)、曲匹地尔(trapidil)、硝普盐(nitroprusside))、PDGF拮抗剂(例如***并嘧啶和色拉敏(seramin))、ACE抑制剂(例如卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、赖诺普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、氯沙坦(losartan))、硫蛋白酶抑制剂、前列环素(prostacyclin)、伐哌前列素(vapiprost)、干扰素(interferon)α、β和γ、组胺拮抗剂、血清素阻断剂、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调节剂(例如p65、NF-κB或Bcl-xL反义寡核苷酸)、卤夫酮(halofuginone)、硝苯地平(nifedipine)、生育酚(tocopherol)、维生素B1、B2、B6和B12、叶酸、曲尼司特(tranilast)、吗多明(molsidomine)、茶多酚(tea polyphenol)、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、乳香酸(Boswellic acid)和其衍生物、来氟米特(leflunomide)、阿那白滞素(anakinra)、依那西普(etanercept)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、依托泊苷(etoposide)、双氯青霉素、四环素(tetracycline)、曲安西龙(triamcinolone)、突变霉素(mutamycin)、普鲁卡因胺(procainamid)、D24851、SC-58125、视黄酸(retinoic acid)、奎尼丁(quinidine)、丙吡胺(disopyramide)、氟卡尼(flecainide)、普罗帕酮(propafenone)、索他洛尔(sotalol)、胺碘酮(amidorone)、天然类固醇和合成制备的类固醇(例如环落地生根素(bryophyllin)A、引托二醇(inotodiol)、马奎罗德(maquirosid)A、格哈诺德(ghalakinosid)、曼松宁(mansonin)、斯屈洛德(streblosid)、氢化可的松(hydrocortisone)、倍他米松(betamethasone)、***(dexamethasone))、非类固醇物质(non-steroidal substance,NSAID)(例如非诺洛芬(fenoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、保泰松(phenylbutazone))和其它抗病毒剂(例如阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)和齐多夫定(zidovudine))、抗霉菌素(例如克霉唑(clotrimazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黄霉素(griseofulvin)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)、制霉菌素(nystatin)、特比萘芬(terbinafine))、抗原虫药剂(例如氯喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、奎宁(quinine)),此外天然类萜,例如海马钙蛋白(hippocaesculin)、玉蕊精醇-C21-当归酸酯(barringtogenol-C21-angelate)、14-脱氢大戟毒素(14-dehydroagrostistachin)、大戟素(agroskerin)、大戟毒素(agrostistachin)、17-羟基大戟毒素(17-hydroxyagrostistachin)、卵二醇脂(ovatodiolid)、4,7-氧基环防风草酸(4,7-oxycycloanisomelic acid)、类酒神菊素(baccharinoid)B1、B2、B3和B7、土贝母苷(tubeimoside)、鸦胆醇(bruceanol)A、B和C、抗痢鸦胆子苷(bruceantinoside)C、鸦胆子苷(yadanzioside)N和P、异脱氧地胆草素(isodeoxyelephantopin)、白花地胆草素(tomenphantopin)A和B、姜花素(coronarin)A、B、C和D、熊果酸(ursolic acid)、海普酸(hyptatic acid)A、泽渥萜(zeorin)、异鸢尾醛(iso-iridogermanal)、变叶美登木醇(maytenfoliol)、香茶菜宁(effusantin)A、香茶菜素(excisanin)A和B、长管贝壳杉素(longikaurin)B、黄花香茶菜素(sculponeatin)C、卡美巴宁(kamebaunin)、留卡美宁(leukamenin)A 和B、13,18-脱氢-6-α-异戊烯酰基氧基查巴因(13,18-dehydro-6-α-senecioyloxychaparrin)、红豆杉素(taxamairin)A和B、莱吉尼醇(regenilol)、雷公藤甲素(triptolide)、此外磁麻苷(cymarin)、毒毛旋花苷元(apocymarin)、马兜铃酸(aristolochic acid)、安诺普因(anopterin)、羟基安诺普因(hydroxyanopterin)、白头翁素(anemonin)、原白头翁素(protoanemonin)、小檗碱(berberine)、氯化车利布因(cheliburinchloride)、西西毒素(cictoxin)、青藤碱(sinococuline)、溴布莱司汀(bombrestatin)A和B、柏双黄酮(cudraisoflavone)A、姜黄素(curcumin)、二氢两面针碱(dihydronitidine)、氯化两面针碱(nitidine chloride)、12-β-羟基孕甾二烯-3,20-二酮、银杏酚(bilobol)、白果酚(ginkgol)、白果酸(ginkgolicacid)、土木香灵(helenalin)、印度天芥菜碱(indicine)、印度天芥菜碱-N-氧化物、毛果天芥菜碱(lasiocarpine)、桦褐孔菌醇(inotodiol)、葡萄糖苷1a(glycoside 1a)、鬼臼毒素、爵床素(justicidin)A和B、拉瑞汀(larreatin)、野桐碱(malloterin)、野桐色原烷醇(mallotochromanol)、异丁酰基野桐色原烷醇(isobutyrylmallotochromanol)、马奎桑苷(maquiroside)A、地钱(marchantin)A、美登素(maytansine)、利科瑞辛(lycoridicin)、石蒜西定(margetine)、水鬼蕉碱(pancratistatin)、鹅掌楸碱(liriodenine)、氧黄心树宁碱(oxoushinsunine)、马兜铃内酰胺-AII(aristolactam-AII)、双小白菊内酯碱(bisparthenolidine)、北五加皮苷(periplocoside)A、加拉基诺苷(ghalakinoside)、熊果酸、脱氧鳞精素(deoxypsorospermin)、心理霉素(psychorubin)、蓖麻毒素(ricin)A、血根碱(sanguinarine)、漫无小麦酸(manwu wheat acid)、甲基叶含珍珠梅苷(methylsorbifolin)、芸香色烯(sphatheliachromen)、百金菊叶绿素(stizophyllin)、曼松宁(mansonine)、鹊肾树苷(strebloside)、东非马钱碱(akagerine)、二氢乌撒巴辛(dihydrousambarensine)、羟基乌撒巴林(hydroxyusambarine)、石鼠素戊胺(strychnopentamine)、石鼠素叶绿素(strychnophylline)、乌撒巴林(usambarine)、乌撒巴辛(usambarensine)、小檗碱、鹅掌楸碱、氧黄心树宁碱、西瑞香素(daphnoretin)、落叶松脂醇(lariciresinol)、甲氧基落叶松脂醇(methoxylariciresinol)、丁香脂素(syringaresinol)、伞形花内酯(umbelliferon)、阿夫罗摩辛(afromoson)、乙酰基维明酮(acetylvismione)B、去乙酰基维明酮(desacetylvismione)A、维明酮(vismione)A和B以及例如半胱氨酸的含硫氨基酸,以及以上所提及活性剂的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、对映异构体混合物、非对映异构体混合物、代谢物、前药和混合物。
可使用基本上所有活性剂以及活性剂组合,然而其中优选太平洋紫杉醇和太平洋紫杉醇衍生物、紫杉烷、多西紫杉醇以及雷帕霉素和雷帕霉素衍生物(例如比欧莫司A9(biolimus A9))、吡美莫司(pimecrolimus)、依维莫司(everolimus)、左他莫司(zotarolimus)、他克莫司、法舒地尔和埃博霉素,且尤其优选太平洋紫杉醇和雷帕霉素。
已知太平洋紫杉醇的商标名称是紫杉醇且化学名称为[2aR-[2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-(苯甲酰氨基)-羟基苯甲酰丙酸-6,12b-双-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁-9-基酯。
雷帕霉素也称为雷帕鸣(Rapamun),或国际非专利名称(INN)西罗莫司,以及IUPAC名称[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六-氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]-氧氮杂环-二十三烯-1,7,20,21(4H,23H)-四酮一水合物。
“前药”是药理学活性化合物的前体,其在生理条件下转化为活性化合物。
这些活性剂或活性剂组合优选在短期植入物的有限暴露时间期间借助于运输介体或呈其自身的运输介体形式以足够浓度到达其靶点。
如已提及,目前技术水平实施例的主要问题包括在单次扩张持续时间至多1分钟且可能在某个暂停后数次重复扩张且优选至多45秒且尤其优选至多30秒的情况下,将足量活性剂转移到狭窄或再狭窄或血栓形成的脉管区段上,以致在未放置支架的情况下要防止扩张中的脉管区段再狭窄或再闭塞。因为随着暴露时间(即扩张持续时间)增加,心脏病发作的风险也增加,所以仅留出较短的时间将活性剂分别转移到血管壁上或转移到血管壁中。此外,在无支架的情况下重复扩展和再压缩导管球囊以确保暂时至少微量血流对于所谓“生物支架”也很关键,这是因为大部分活性剂在导管球囊的最初扩展期间释放且其它扩张无法再促进将大量物质转移到血管壁上。
因此,需要在相对较短时间内以受控方式将相对较高量的活性剂转移到血管壁上和/或转移到血管壁中的特殊涂层。
因此,为制备球囊表面上的这些涂层,使用含有活性剂以及至少一种存在于涂布后可去除的适当溶剂中的运输介体的涂布溶液。
运输介体
为增加活性剂转移,优选使用所谓运输介体或运输加速剂。
这些物质可另外具有活性剂自身性质或也可用作活性剂的适当载体物质。
特别关注的本发明实施例含有作为分别加速或促进将活性剂吸收到血管壁中的运输介体的化合物,以致本发明活性剂或活性剂组合可在短暴露时间期间以受控方式和预定剂量运输通过细胞膜进入内细胞中。
目前,运输介体自身的用途不是本发明的主题,而是选择尤其优选(其尤其充分有效)的运输介体,特别在与导管球囊和在短时活性剂释放时的特殊需要结合的情况下,即根据这些特殊需要,其分别促进活性剂转移到血管壁中以及促进活性剂吸收到组织(例如狭窄组织)中。
所有运输介体共同具有的能力为在理想情况中改变活性剂的热力学条件,以使浓度梯度增加并使进入细胞的扩散作用增强。
因此,运输加速剂也可充当载体。此处可能有以下数种选项:在活性剂与载体之间已存在键联且所述键联在进入细胞后裂解,或在穿过膜时在膜外部形成键联且所述键联此后会再次裂解,或载体与活性剂形成一个单元,这个单元在内细胞中也继续存在,但不会负面影响活性剂的功效。
所述性质如下显示:物质直接与细胞膜的脂质双层相互作用、与细胞膜上的受体相互作用,经由充当载体或通道(离子泵)的膜运输蛋白(membranetransport protein)进入内细胞,在所述过程中其改变膜电位且由此改变细胞膜渗透性。因此,分别促进或加速将活性剂吸收到细胞中。举例来说,油酸可影响与脂质双层的脂质的相互作用,而环单萜(例如D-柠檬烯(D-limonene)或薄荷醇)与脂质双层的烃相互作用。
首先,物质扩散通过膜进入细胞中的能力直接对应于物质大小。较小分子比较大分子容易穿过。具有较少氢键的分子也相应地比急于形成氢键的分子更快扩散。
脂质双层的极性头部基团的水合作用通过尿素或丙二醇来改变。同样,去除氢键使活性剂(例如二甲亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)的吸收加速。吸湿性物质(例如吡咯烷酮)引起的细胞壁中水分的增加同样使进入细胞的扩散作用增强。
分子的极性也很重要。此处极性和非极性基团可合并在一个类似于存在于所有细胞中作为膜的一部分的磷脂酰胆碱(phosphatidylcholin)的分子中。
另一种可能性是两种物质的混合物,其各贡献所述特征中的一者且以能够穿过膜的混合物形式联合起作用。
使用引起活性剂极性降低的离子对效应提供改良运输的另一种可能性。
因此,表面活性剂(例如其对药物吸收的效应从阴离子到阳离子到非离子降低)是重要且能胜任的运输介体。
考虑到这些事实,可使用许多合成、半合成和天然物质以使得活性剂最佳进入的方式改变细胞膜的渗透性。
例如,所述适用的化合物为血管扩张剂,包含如激肽(kinin)的内源性物质,所述激肽例如缓激肽(bradykinin)、胰激肽(kallidin)、组胺(histamine)和从L-精胺酸释放血管扩张活性NO的NO合酶(synthase)。草本起源的物质,例如可证实的血管扩张银杏(Gingko biloba)提取物、DMSO、氧杂蒽酮(xanthone)、类黄酮(flavonoid)、类萜、草本和动物着色剂、食用染料、NO供体(例如为季戊四醇四硝酸酯(PETN))、一氧化碳(CO)、造影剂和造影剂类似物同样属于这一类别。
因此,存在两种支持将一种或若干活性剂运输到细胞中的可能性,所述可能性也可联合:
1.运输加速剂或介体使得物质立即转移到细胞中受医学装置的暴露时间限制。
2.在去除医学装置后,运输加速剂或介体与活性剂和可能的粘附支撑载体(或储槽)组合粘附于细胞壁上。因此,活性剂扩散到细胞中可有所延迟且剂量受控。
运输介体、活性剂或活性剂组合分别以及可能的基质可以粘附方式和/或共价方式涂覆在医学装置上,其部分或完全覆盖:
1.运输介体和活性剂以粘附方式和/或以共价方式粘附在医学产品上或粘附在以粘附方式或共价方式涂覆在医学产品上的基质上。
2.运输介体和活性剂共价连接且以粘附方式粘附在医学产品上或粘附在以粘附方式或共价方式涂覆在医学装置上的基质上。
3.运输介体和活性剂共价连接且以共价方式粘附在医学产品上或粘附在以粘附方式或共价方式涂覆在医学产品上的基质上。
在许多情况下,所提及物质的效应不限于运输性质,而是其另外显示积极的促进治愈的效应。举例来说,细胞自身产生的一氧化氮不但具有血管扩张性,而且也具有抗增殖性质。因此,所有NO供体都同时是抗增殖剂和血管扩张剂。
本文中消炎物质以及抗血栓形成物质可与其它抗增殖物质、细胞毒性物质和细胞抑制物质组合用于增强或补充辅助效用。
本发明医学球囊导管(含有或不含有支架)用于预防或降低再狭窄,尤其支架内再狭窄。
临时短期植入物尤其适用于治疗和预防的由壁剪应力降低或潜在同时拉伸诱发的白细胞粘附和迁移增加所引起的脉管疾病。所述过程常发生在脉管分叉处。本发明的脉管植入物可引起壁剪应力增加和平滑肌细胞(smoothmuscle cell,SMC)或脉管内皮的强化或活化,从而将血流中所存在的血小板粘附和白细胞渗出(diapedesis ofleucocyte)减少或降低到生理程度。这可预防发炎过程,并避免例如慢性发炎性肠病(例如最值得注意的是克罗恩氏病(Crohn′s disease))以及动脉粥样硬化、狭窄或再狭窄。
跨膜运输介体与活性剂的组合可以不同实施例实现:
1.运输介体与活性剂相同;
2.运输介体与活性剂不同,但在其作用方面相互支持;
3.运输介体对所加入的活性剂的效应无影响且仅用作运输媒介。
基于物质与细胞膜之间相互作用的上述不同可能性,在增加膜渗透性的方面,存在可充当进入细胞的运输介体的多种完全不同的物质。
除限制进入细胞的能力的活性剂和运输介体的必要生物相容性和分子大小之外,物质的其它物理性质也很重要。因此,物质必须不是短期时间后物质不再存在于球囊上或仅以递减的方式存在于球囊上的挥发物。如果是那样的话,产品特征将以使得运输介体和活性物作用比无法确定且不再受控的方式改变,使得所述医学产品的使用将高度不可靠或变得不可能。相当重要的最短存储寿命是绝对必要的。根据这些条件,不再使用沸点低于100℃的物质,其原因在于不再能确保稳定确定的产品。因此,沸点高于150℃且因此具有适当温度稳定性的适当物质尤其优选作为运输介体。
因此,所用运输介体的选择由以下基本标准指导:
1.生物相容性;
2.沸点>150℃;
3.分子量(如果运输介体也扩散到细胞中);
4.存储寿命
还根据所添加活性剂考虑其它标准且限制关于最佳扩散的运输介体的选择:
1)在接触时间期间将到达细胞的针对靶的活性剂的必需量;
2)考虑与将运输到细胞中的活性剂的相互作用;
3)产品的稳定性;
4)确保活性剂可控的一致的释放。
如所述,许多化合物理论上可分别用作运输助剂或加速剂。取决于其与膜或活性剂相互作用的模式,可根据其极性、分子大小、其化学基团对其进行分类。此外,可能使用合并例如极性和非极性穿透增强剂以便获得显著增强的扩散的组合。其中,组合可通过混合两种物质或通过将不同特征合并在一个分子中来制得。
通常,非极性物质启动与脂质双层的相互作用。此处可使用所有疏水性分子或显著亲脂性的分子,例如具有亲水头部和脂肪酸长疏水尾部的磷脂。
因此,磷脂和鞘脂、西曲溴铵(cetrimide)和十六烷醇非常适合,原因在于其是膜组分,因此膜组分可被视为天然穿透增强剂,这是因为其趋于形成膜。
以上陈述展示所属领域的技术人员可选择和使用多种极不相同的化合物作为运输介体,原因在于许多物质种类理论上可充当运输介体;且由于所述多种可能的物质,技术人员无法识别哪些物质种类确实适用以及哪些物质基团优于其它基团,原因在于对于运输介体的要求明确地更特定针对球囊导管而不是例如针对任意经皮配方。因此,本发明涉及特定运输介体的选择且可称为选择发明,且因此也应根据此点评估其新颖性和创造性。
因此,根据本发明,组合物用于涂布导管球囊,其含有至少一种溶剂、至少一种药理学活性剂和运输介体或运输介体混合物,其中运输介体或运输介体混合物具有至少150℃的沸点,运输介体或运输介体混合物在20℃下具有油性或脂性稠度、不引起免疫反应,且运输介体或运输介体混合物用于涂布供脉管扩张用的导管球囊,其中运输介体或运输介体混合物不是造影剂。
如果组合物中含有1∶100到10∶1、优选1∶50到2∶1且尤其优选1∶10到1∶1摩尔比的运输介体或运输介体混合物与药理学活性剂,且因此本发明球囊涂层中运输介体与活性剂的摩尔比是1摩尔∶100摩尔、优选1摩尔∶50摩尔到2摩尔∶1摩尔且尤其优选1摩尔∶10摩尔到1摩尔∶1摩尔,那么更加优选。
运输介体或运输介体混合物应具有至少150℃、优选至少170℃、更优选至少190℃且更优选至少210℃且尤其优选至少230℃的沸点。
如果本文所述的物理或化学数据(如(例如)极性或沸点)与运输介体混合物有关,那么此相应地意指混合物自身应具有这些特征。此可意指作为此混合物一部分的所有单一运输介体各自具有此特征,然而其并非必须为所述情况。
举例来说,应提及当运输运输介体或运输介体混合物以pH中性形式进行反应(reacts pH neutrally)时为优选的。此陈述意指相对于运输介体混合物,混合物自身以pH中性形式进行反应。如果例如混合物的所有成分(即所有单一运输介体自身)是pH中性,或如果单一运输介体的pH值影响是彼此中和以使作为混合物一部分的单一运输介体不是pH中性但其混合物一起是pH中性,那么可实现上述情况。
如果运输介体不是聚合物且运输介体混合物不含有聚合物作为运输介体,那么更优选。
更优选是具有至少6个碳原子或至少2个氧原子或至少一个氮原子的运输介体以及所述运输介体的混合物。
如果运输介体或运输介体混合物在20℃下具有小于100帕斯卡、优选小于65帕、更优选小于25帕且尤其优选小于6帕的蒸气压,那么同样优选。为进行比较,以下展示一些蒸气压:
乙酸乙酯在20℃下9700帕;
DMSO在20℃下250帕;
樟脑在20℃下20帕;
乙二醇在20℃下5.3帕。
优选亲脂性且丁醇与水之间分配系数大于或等于0.5的运输介体。
更优选具有至少一个离子型或可离子化官能团的运输介体。
更优选能够穿过质膜的运输介体。
还优选分子量为100克/摩尔到1000克/摩尔、更优选200克/摩尔到900克/摩尔、更优选300克/摩尔到800克/摩尔、更优选400克/摩尔到700克/摩尔且尤其优选500克/摩尔到600克/摩尔的运输介体。
具有亲脂性且以使得运输介体在丁醇与水之间的分配系数小于或等于0.5的方式亲水性酯化的运输介体也可称作为优选。
还优选水溶液中pH值小于7且大于5的运输介体或运输介体混合物。
还优选能够增加细胞壁水分的运输介体或运输介体混合物。
同样重要的是形成微胞且尤其对于外部为亲水性的微胞的所述运输介体或所述运输介体混合物不为优选。
能够形成氢键的运输介体可称作为优选。
还优选可与脂质双层的脂质和/或与脂质双层的烃相互作用的运输介体和运输介体混合物。
还优选具有亲水性且以使得运输介体在丁醇与水之间的分配系数大于或等于0.5的方式亲脂性酯化的运输介体。
更优选水溶液中pH值小于9且大于7的运输介体或运输介体混合物。
还优选能够以使得细胞吸收活性剂加速或膜电位梯度引起活性剂加速吸收到细胞中的方式改变膜电位的运输介体或运输介体混合物。
还优选能够以使细胞吸收活性剂加速或活性剂扩散到细胞中加速的方式改变扩散电位的运输介体或运输介体混合物。
还优选能够裂解细胞壁中氢键的运输介体。
还优选在25℃下在2个月后将挥发至多50重量%、优选至多达40重量%、更优选至多30重量%、更优选至多20重量%且尤其至多15重量%的运输介体或运输介体混合物。
还优选以使得进入细胞的扩散作用增强的方式改变所添加活性剂的热力学条件的运输介体。
尤其优选与可能的运输介体的大群组相比突出之处在于特定适用于本发明用途的运输介体亚群。所述主要是:酰胺、酚、酚酯、酚醚、芳香醇、芳香酸、亚砜、有机硼化合物、具有2到6个碳原子的多元醇、脂肪酸与醇的单甘油酯、脂肪酸醚、萜烃(terpene hydrocarbon)、具有至少8个碳原子的醇、杂环化合物、生物碱、纳米粒子、酶及季铵盐。
作为实际实例,以下明确的代表物可指定用于以下运输介体亚群:
酰胺和胺,例如尿素、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、环磷酰胺、烷醇酰胺(例如1,2,3-丙三醇均聚物(Z)-9-十八烯酸酯)、癸氧基-聚-氧乙烯-聚氧丙烯和辛氧基-聚-氧乙烯-聚氧丙烯、2-羟乙基亚乙基二胺三乙酸、1,5-戊二醇、阿斯巴甜(aspartame);
酚、酚酯、酚醚,例如苯甲醚、反式茴香脑(t-anethole)、百里酚(thymol)、香芹酚(carvacrol)、氯甲酚(chlorocresol)、辛基酚乙氧化物;尤其是香草精(vanillin)、松柏醇(coniferyl alcohol)和松柏苷(coniferin);
芳香醇和芳香酸,例如水杨酸、水杨醇、苯乙醇、肉桂醇(cinnamylalcohol)、肾上腺素、多巴胺(dopamine)、苯异丙胺(amphetamine);尤其是阿魏酸(ferulic acid)、姜黄素和咖啡酸(caffeic acid);
亚砜,例如所有生物相容性亚砜、二乙亚砜和乙酰磺胺酸钾(acesulfamK);
有机硼化合物:所有生物相容性硼酸酯、苯基硼酸酯和偏硼酸酯;尤其是苯基硼酸;
具有2到6个碳原子的多元醇,例如乳糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇(dulcitol)、异麦芽糖醇(isomalt)、蔗糖、木糖醇、2-乙基-1,3-己二醇,尤其是阿力甜(alitame)、麦芽糖醇;
脂肪酸和醇的单甘油酯,例如甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单月桂酸酯、麦芽酚(maltol)、葡甲胺(meglumine),且通常是酰基甘油酯;
乙二醇醚,乙二醇单醚、乙二醇二醚、丙二醇单醚、尤其是丙二醇二醚;
具有至少8个碳原子的脂肪酸醚和羧酸醚,例如聚氧乙烯月桂醚、聚乙二醇单月桂基羧甲基醚,尤其是二乙二醇月桂醚;
具有至少8个碳原子的高沸点烃和其混合物,例如萜烃:
-单环萜:薄荷醇、柠檬烯、异戊二烯、α-松脂醇(α-terpineol)、β-松脂醇和γ-松脂醇、1,8-松油二醇(1,8-terpin)、驱蛔萜(ascaridole)、香芹酮(carvone)、长叶薄荷酮(pulegone)、尤其百里酚、1,8-桉油醇(1,8-cineol);
-双环萜(蒈烷(caran)、蒎烷(pinan)和莰烷(bornan)群组):α-蒎烯(α-pinen)、3-蒈烯(3-carene)、莰烯(camphene),尤其是龙脑(borneol)和樟脑(camphor);
-单环倍半萜(monocyclic sesquiterpene):红没药烯(bisabolene)和法尼醇(farnesol);
-无环萜:月桂烯(myrcene)、水芹烯(phellandrene)和罗勒烯(ocimene)、芳樟醇(linalool);
-三环倍半萜(tricyclic sesquiterpene):檀香烯(santalene);
-三萜(类角鲨烯(squalenoid)):角鲨烯(squalen);四环三萜酸(tetracyclictriterpene acid);
-四萜:类胡萝卜素(carotinoid)(例如胡萝卜素(carotene))、番茄红素(lycopine)、玉米黄素(zeaxanthin)、黄体素(lutein)和黄体素以及氧化锌、西红花酸(crocetin),通常为脂色素(lipochromes);
-聚戊二烯:雄性及雌性类固醇激素(雄激素、***和孕激素):睾酮、雄酮、雌三醇、***、雌酮、氯米芬(clomifene)(INN)、普鲁酮(prolutone)(INN:孕酮)、合成***,尤其是磷雌酚(fosfestrol)和替勃龙(tibolone);
-类皮质激素(corticoid):皮质醇(cortisol)(INN:可的松(cortisone))、醛固酮(aldosterone)(INN)、曲安西龙(triamcinolone)(INN);
具有至少8个碳原子的醇,例如烷醇类(alcanol)、肉豆蔻醇(myristylalcohol)、硬脂醇、固醇、烷基-2-(N,N-二取代氨基)-烷酸酯和烷基-2-(N,N-二取代氨基)-烷醇烷酸酯、1,2,3-丁三醇、1,2,4-丁三醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,2,3,4-丁四醇、甘油、乙二醇、羊毛脂醇(wool fat alcohol)(例如羊毛脂(lanolin));
杂环化合物,例如N-甲基吡咯烷酮、胆红素(bilirubin)、生物素(biotin)、磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole)(INN),尤其是抗坏血酸醚和疏水性酯化抗坏血酸(例如抗坏血酸棕榈酸酯);
生物碱和衍生物,例如1-经取代氮杂环烷-2-酮、月桂氮酮(laurocapram)(=1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)和衍生物、环糊精(cyclodextrin)、氮杂环烯烃、氯醇(chlorhydrin);
纳米粒子,例如富勒烯基肽;
酶,例如透明质酸酶(hyalourodinase)、链道酶(streptodornase)、胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin)、菠萝蛋白酶(bromelain)、木瓜蛋白酶(papain)、脱氧核糖核酸酶、胶原酶、丝氨酸蛋白酶;
季铵盐,例如2,3-环氧基丙基三甲基氯化铵(QUAB 151)、3-氯-2-羟基丙基三甲基氯化铵(QUAB 181)、十二烷基三甲基卤化铵、十六烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、甘油基三甲基卤化铵、3-氯-2-羟丙基三甲基卤化铵、苄索卤铵(benzethonium halide),其中卤化物是指:氟化物、氯化物、溴化物、碘化物;
富马酸盐,例如硬脂酰富马酸钠、富马酸、富马酸醚;
磷酸酯,例如烷基-(聚氧乙基)-磷酸酯;
多糖,例如角叉菜胶(carrageenan)、山梨糖醇、山梨糖醇醚蔗糖、疏水性酯化或醚化的木糖醇或葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、葡甲胺。
也尤其优选下式的酒石酸酯(tartrate/tartaric acid ester):
其中:
R1、R2、R3和R4彼此独立地表示氢、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11或直链或分支链、饱和或不饱和、经至少一个官能团取代或未经取代的烷基、芳基烷基或环烷基残基。
作为在烷基、芳基烷基或环烷基残基处取代的官能团,可能为以下部分:
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-SH、-SCH3、-SC2H5、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-环-C3H5、-COOCH(CH3)2、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-环-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONH-环-C3H5、-CONH[CH(CH3)2]、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(环-C3H5)2、-CON[CH(CH3)2]2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-环-C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-环-C3H5、-NHCO-OCH(CH3)2、-NHCO-OC(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-环-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(环-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-OCF3、-OC2F5、-NH-CO-NH2、-NH-C(=NH)-NH2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH2、-CH=C(CH3)2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH。
优选的是上述烷基、经取代烷基以及酒石酸的二酯、三酯且尤其是四酯。优选酒石酸酯是酒石酸四甲酯、酒石酸四乙酯、酒石酸四丙酯、酒石酸四丁酯。
还优选的是分子量为150克/摩尔到390克/摩尔、更优选170克/摩尔到370克/摩尔、更优选190克/摩尔到350克/摩尔、更优选200克/摩尔到330克/摩尔且尤其优选230克/摩尔到310克/摩尔的运输介体。
底涂层
聚合物涂层或底涂层可存在于导管球囊上,位于由运输介体和活性剂制成的本发明涂层下方。
对于底涂层,可使用生物相容性物质,作为最低要求,这些物质与未涂布的植入物相比并不负面影响植入物的性质和使用。
以下生物相容性生物可降解和/或生物稳定聚合物优选用于导管球囊涂层:
作为生物学稳定或仅缓慢可降解聚合物,可提及:聚丙烯酸和聚丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯)、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚乙烯胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚氨酯、聚乙烯酮、聚乙烯卤化物(polyvinylhalogenide)、聚偏乙二烯卤化物(polyvinylidenhalogenide)、聚乙烯醚、聚乙烯芳香族化合物(polyvinylaromate)、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚烯烃弹性体、聚异丁烯、EPDM胶、氟硅酮、羧甲基壳聚糖、聚对苯二甲酸乙二酯(polyethylenterephthalate)、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、纤维素、人造丝(rayon)、三乙酸人造丝、硝酸纤维素、乙酸纤维素、羟乙基纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(ethylvinyl acetate copolymer)、聚砜、聚醚砜、环氧树脂、ABS树脂、EPDM胶、硅预聚物;硅酮(例如聚硅氧烷)、聚乙烯卤(polyvinylhalogen)和共聚物、纤维素醚、三乙酸纤维素、壳聚糖、壳聚糖衍生物、可聚合油(例如亚麻子油)以及其共聚物和/或混合物。
作为生物可降解或可吸收性聚合物,可使用例如:聚戊内酯、聚-ε-癸内酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共-戊酸酯、聚(1,4-二氧杂环己烷-2,3-二酮)、聚(1,3-二氧杂环己烷-2-酮)、聚对二氧杂环己烷酮、聚酸酐(例如聚马来酸酐)、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤维蛋白(firin)、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯丙烯酸二甲酯、聚-β-马来酸、聚己内酯丙烯酸丁酯、例如由寡己内酯二醇和寡二氧杂环己烷酮二醇形成的多嵌段聚合物、聚醚酯多嵌段聚合物(例如PEG和聚对苯二甲酸丁二酯)、聚新戊内酯、聚羟基乙酸碳酸三甲酯、聚己内酯-乙交酯、聚(g-谷氨酸乙酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE-共-DT-碳酸酯)、聚(双酚-A-亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚羟基乙酸碳酸三甲酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、羟基乙酸化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[对羧基苯氧基)丙烷]、对羟基戊酸、聚酸酐、聚氧化乙烯-氧化丙烯、软质聚氨酯、主链中具有氨基酸残基的聚氨酯、聚醚酯(例如聚氧化乙烯)、聚烯烃草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物、角叉菜胶、纤维蛋白原(firinogen)、淀粉、胶原蛋白、蛋白质基聚合物、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米蛋白(zein)、改性玉米蛋白、聚羟基烷酸酯、果胶酸、阿替尼克酸(actinic acid)、改性和未改性纤维蛋白和酪蛋白、硫酸羧甲酯、白蛋白、此外透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、β-环糊精、PEG与聚丙二醇的共聚物、***胶(gumarabic)、瓜尔胶(guar)、明胶、胶原蛋白、胶原蛋白-N-羟基琥珀酰亚胺、以上所提及的物质的改性物和共聚物和/或混合物。
尤其优选的聚合物是聚砜、聚醚砜、硅酮、壳聚糖、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚醚酰胺、聚氨酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共戊酸酯、聚(1,4-二氧杂环己烷-2,3-二酮)、聚(1,3-二氧杂环己烷-2-酮)、聚对二氧杂环己烷酮、聚酸酐、聚酯、PEG、透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖和β-环糊精。
具有卷曲支架的球囊
本发明的另一优选实施例包括具有卷曲支架的本发明导管球囊。
在这一实施例中,具体来说存在四种视需要治疗的脉管狭窄而选择和使用的变体。
变体[A]提供具有卷曲的不可吸收且未涂布支架的导管球囊。
在变体[B]中,不可吸收性支架涂有释放物质的载体***。
变体[C]包括可吸收的未涂布的支架且变体[D]是具有可吸收释放物质支架的导管球囊。
变体[A]:
由于并不总是需要支架上的物质释放***,通常物质释放涂层,且在一些可能情况下可能会出现晚期血栓形成的问题,变体[A]提供用无涂层的永久性支架使严重闭塞的体腔(例如胆管、食道、尿道、胰脏、肾管、肺气管、气管、小肠和大肠以及尤其血管)保持开放的理想***,尽管其中并不禁止涂覆活性剂。
根据变体[A]的导管球囊涂有纯活性剂层或含有活性剂的载体,且在扩张期间,一方面放置支架,且另一方面至少沿支架的整个长度且有利地超出支架的整个长度涂覆活性剂,这使得能够进行受控并入(incorporation)且防止主要平滑肌细胞在支架上过度生长。作为活性剂或活性剂的混合物,可应用上述活性剂且尤其太平洋紫杉醇和/或雷帕霉素。
导管球囊优选以使得球囊涂层向支架两端延伸,优选延伸超出支架末端为总支架长度的10%至20%的方式涂有活性剂(具有或不具有载体***)。因此,活性剂在扩张期间也被转移到支架所未到达的支架两端的脉管区段,且活性剂完全被转移到位于分别正在扩展或已扩展的支架支柱之间的血管壁上。
这一实施例的优点在于,支架表面不具有抑制或杀死直接接触支架表面的细胞(尤其平滑肌细胞)的活性剂。相反,在支架支柱之间的凹槽中涂覆有足量活性剂,以致支架的快速过度生长(从凹槽开始且延伸到支架内部,最终导致支架内再狭窄)从而受到牵制或降低到可容许的程度。
作为经物质涂布的支架,仅从其表面释放活性剂,而不从支架支柱的凹槽或不从支架末端或支架的延伸区域释放活性剂,且此外因此将活性剂释放到不应受抑制或杀死的相邻组织中,根据变体[A],将活性剂精确涂覆在需要之处,覆盖几乎整个区域。当导管球囊在其远端和近端超出支架末端数毫米经涂布,以致用活性剂覆盖血管壁使得支架末端延伸数毫米从而使得位于脉管中的支架末端区段也具有足量活性剂时,进一步优选。
当导管球囊在其远端和近端超出支架末端数毫米经涂布,以致用活性剂覆盖血管壁使得支架末端延伸数毫米从而使得位于脉管中的支架末端区段也具有足量活性剂时,进一步优选。
因此,优选根据本发明涂布导管球囊随后将未涂布的支架卷曲在球囊上。
当在球囊上卷曲变体[A]中的不可吸收性支架且接着用根据本发明的活性剂涂布支架和球囊时,可实现变体[B]。
术语“不可吸收”意指支架是在生理条件下不会溶解或仅极缓慢溶解的永久性植入物。所述支架是由(例如)医学优质钢、钛、铬、钒、钨、钼、金、镍钛合金、镁、锌、铁、上述金属的合金以及陶瓷或同样生物稳定的聚合物制成。
当同时涂布具有卷曲支架的导管球囊时,那么优选在尽可能小地影响导管球囊,但优选是湿润的且另外具有足够流动性以在压缩时在卷曲支架的支柱之间流动的溶剂中使用活性剂和至少一种运输介体的溶液。
这一实施例适合相对大量活性剂的自发释放,这是因为支架支柱的凹槽和支架内表面与导管球囊表面之间的凹槽充当活性剂的储槽。
与变体[A]的不同之处主要在于可将适量活性剂、如根据上述方法相当大量的活性剂或活性剂混合物涂覆到支架和导管球囊上。
对于疏水性活性剂,例如由(例如)二甲亚砜(DMSO)、氯仿、乙醇、丙酮、乙酸甲酯和己烷以及其混合物制得的太平洋紫杉醇溶液,或例如由乙酸乙酯、甲醇/乙醇混合物、乙醇/水混合物或乙醇制得的雷帕霉素溶液适用于涂布溶液。当然,也可使用含其它活性剂的适当溶剂或溶剂混合物。
也有可能向具有活性剂的溶液中加入添加剂,然而当导管球囊与卷曲支架一起经涂布时,极少在溶液中使用聚合物添加剂。如果将使用载体***而不是非聚合物载体,那么例如造影剂或造影剂类似物以及生物相容性有机物质是合适的,其改善涂层性质且增强活性剂在脉管中的吸收,例如氨基酸、糖、维生素、糖类、2-吡咯烷酮、柠檬酸乙酰基三丁酯和柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯、苯甲酸苯甲酯、邻苯二甲酸三乙酯和邻苯二甲酸二甲酯、脂肪酸酯(肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯、脂肪酸醚等)。这些不同物质的混合物同样结果非常合适。因此,举例来说,多糖角叉菜胶、卵磷脂和甘油的混合物证实为极其合适的载体***。也可使用生理学上可接受的盐作为包埋活性剂的基质。
同样在所述变体中,优选超出支架所覆盖的表面来涂布球囊。延伸超出支架的球囊的涂布区段优选不超过总支架长度的20%、更优选不超过总支架长度的15%且尤其优选不超过总支架长度的10%。
通常,变体[A]以及变体[B]中完整的覆盖涂层是有利的,即根据变体[A]的导管球囊或根据变体[B]的支架和导管球囊具有覆盖整个区域的涂层。
另外,以通过在球囊或球囊和支架上产生活性剂的梯度(即浓度梯度)来不均匀涂有活性剂的方式可修改变体[A]和[B],产生表面。因此,举例来说,可在球囊的中间部分上或在导管球囊的一端或两端上或在导管球囊的中间部分和一端或两端上涂覆较高浓度的活性剂。
此外,可仅在导管球囊的一个位置或区段上涂覆浓度高于表面的其余部分的活性剂。因此,举例来说,支架末端尤其在植入后初期需要特别注意,这是因为这些转移区段(transitional section)具有较高风险。此处,可设想任何变化。
此外,在涂布步骤之前的步骤中,血容性层(hemocompatible layer)可以粘附方式或优选以共价方式涂覆到医学产品的未涂布表面上或可通过例如与戊二醛交联固定化在医学产品的表面上。以此方式使血液凝固不活化的层有意义,其原因在于由此增强医学产品表面的血容性且降低血栓形成风险。这一涂布步骤特别合理,尤其是当仅部分涂布短时植入物时。因此,未涂布活性剂的区段有利地具有不活化凝血的非血栓形成表面,从而在医学产品接触血液期间和之后确保相当高的安全性。
另外,优选血容性层可作为永久性植入物涂覆在支架上,其由以下优选化合物制备:天然起源肝素以及具有不同硫酸化程度和乙酰化程度的区域选择性产生的肝素衍生物(分子量范围从负责产生抗血栓形成效应的五糖到市售标准分子量约13kD的肝素)、硫酸乙酰肝素和其衍生物、红血球糖盏(glycocalix)的寡糖和多糖、寡糖、多糖、完全脱硫和N-再乙酰化的肝素、脱硫和N-再乙酰化的肝素、N-羧甲基化和/或部分N-乙酰化的壳聚糖、聚丙烯酸、聚醚醚酮、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇以及这些物质的混合物。
涂布方法
本发明的另一方面涉及用于涂布球囊导管的方法,其包括以下步骤:
a)提供含有至少一种溶剂、至少一种药理学药剂和运输介体或运输介体混合物的组合物,其中运输介体或运输介体混合物具有至少150℃的沸点,运输介体或运输介体混合物在20℃下具有油性或固体稠度、不引起免疫反应,且运输介体或运输介体混合物用于涂布供脉管扩张用的导管球囊,其中运输介体或运输介体混合物不是造影剂;
b)提供具有导管球囊的球囊导管;
c)通过喷射法(squirting method)、移液法(pipetting method)、毛细管法(capillary method)、折叠喷雾法(fold spray method)、拖曳法(dragmethod)、线拖曳法(thread drag method)或滚压法(rolling method)来涂布导管球囊;
d)干燥球囊表面上的涂层或去除溶剂。
此外本发明涉及可通过本文中所揭示方法中的一种来获得的球囊导管。涂布方法(例如喷射法、移液法、毛细管法、折叠喷雾法、拖曳法、线拖曳法或滚压法)详细地描述于下文中。导管球囊可在有支架或无支架的情况下经涂布。
本发明球囊导管含有、具有或包括具有至少一种药理学活性剂和运输介体或运输介体混合物的干燥油性或固体涂层的导管球囊,其中运输介体或运输介体混合物具有至少150℃的沸点,运输介体或运输介体混合物在20℃下具有油性或固体稠度、不引起免疫反应,且运输介体或运输介体混合物用于涂布供脉管扩张用的导管球囊,其中运输介体或运输介体混合物不是造影剂。以所述方式涂布的球囊导管显著地充分适合扩张或打开体腔(尤其血管)且尤其适合心血管领域,且因此适合用于预防和治疗狭窄和再狭窄。
运输介体的选择是本发明的有效部分且针对本文所述目的选择性选择运输介体详细地描述于章节“运输介体”中。
导管球囊通过喷雾法、浸渍法、刷涂法、喷射法、拖曳法、滚压法、移液法或电纺法(electrospinning)完全或部分地涂有包含活性剂或活性剂组合的待涂覆物质的溶液,或完全或部分地涂有基质。
作为溶剂,使用挥发性有机化合物,例如二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮、庚烷、正己烷、DMF、DMSO、甲醇、丙醇、四氢呋喃(tetrahydrofuran,THF)、二氯甲烷、***、汽油、乙腈、乙酸乙酯和乙酸甲酯、环己烷和其相应混合物。取决于涂布材料(例如水凝胶或水溶性活性剂),也可能需要存在水。
当选择溶剂时,通常尤其重要的是使导管球囊材料不溶解或不致使导管球囊无用或溶剂的暴露时间极短因而不会发生损坏。
导管球囊可在扩展或折叠状态下经涂布,部分或完全地经涂布、在折叠下方选择性经涂布或与安装的(卷曲)支架一起经涂布。
可通过喷雾法、浸渍法、刷涂法、喷射法、拖曳法、滚压法和/或移液法进行涂布。移液法、拖曳法、滚压法或喷射法尤其适合用于折叠导管球囊或折叠球囊,因为使用这些方法,可将待涂覆的具有活性剂或活性剂组合的溶液特定地涂覆到折叠中或折叠下方。因此,重要的是由于所述部分涂布,功能性不发生损坏。因此,举例来说,折叠在扩展时可能并未粘在一起且因此阻碍扩展。同样地,为能抵消折叠中涂层的粘附力,不应使球囊上的公称压力增加到超出最大值。同时应避免不均匀扩展。涂层在任何情况下都不应损伤球囊导管的扩展特征。
此外,导管球囊可与卷曲支架一起经涂布,或可将裸露的支架以及已经涂布的支架卷曲在经涂布的导管球囊上,从而实现例如从导管球囊快速释放活性剂和从支架涂层缓慢释放活性剂的***。
在愈合过程初期,释放物质的球囊导管与部分经涂布且能够释放活性剂的支架的组合尤其有利,因为仅以此方式即可实现与待治疗的区段全全覆盖接触且活性剂进入受影响血管壁的全部区域中。当整个受影响区段暴露于球囊导管表面时,对所述区段提供活性剂,而具有优选较小表面积的支架仅覆盖血管壁表面的一小部分。
应同样地对于不断引发问题的支架外段实现优势。能够也在外段中释放活性剂的导管球囊将对于脉管为最佳的供给传递到支架的问题区中。
具有特殊制造表面的导管球囊优选用喷雾法或移液法涂布。在喷雾法中,使导管球囊以旋转方式悬浮且通过低真空来稳定导管球囊的形状。举例来说,由此可阻止折叠球囊在翻转或滑动期间的折叠且因此阻止涂布不能特定局部地执行。
以此方式栓系球囊导管,短暂喷涂数次,同时进行间歇干燥。必要时,同样优选通过喷涂来涂覆外部保护层或障壁层。这同样适用于也优选通过喷雾法来涂覆的含有例如太平洋紫杉醇或雷帕霉素的纯活性剂-运输介体层。
移液法尤其适用于涂布球囊导管。本文中,借助于用毛细管延长的精细喷嘴来涂布可旋转栓系的球囊导管(具有或不具有支架),涂布溶液经由所述喷嘴纵向流出到达球囊导管上。
在喷射法或移液法中,在折叠下方移动精细喷嘴或插管以优选填充折叠球囊的折叠,且将欲涂覆的溶液喷射到折叠中,其中优选沿折叠移动喷嘴或插管或当喷嘴或插管固定时,纵向移动折叠球囊到折叠。这一方法允许极其精确且确切地涂布分别各单个折叠或整个球囊。蒸发或在真空下去除可能使用的溶剂。
如果欲涂覆的混合物或溶液的稠度允许流入折叠中,那么使一个折叠在上水平放置折叠球囊,或优选使折叠球囊倾斜5到25度,如此可将注射器或喷嘴设置在折叠球囊的下端折叠的孔口处且混合物可独自流到折叠中并将其完全填满。一旦混合物具有无法再流出折叠的稠度,就翻转折叠球囊,且填充下一个折叠直到球囊的所有折叠都经填充。折叠球囊优选在压缩状态下经涂布,但折叠球囊的一些特殊实施例也可在扩展状态下经涂布。
所述涂布方法包括以下步骤:
a)提供折叠球囊,
b)将球囊的折叠放置在水平位置或倾斜到25度,
c)使注射器的孔口设置在折叠的孔口处,面对球囊顶部,
d)使注射器的孔口与折叠球囊相对纵向移动到折叠,
e)在移动期间用活性剂和运输介体于合适溶剂中的混合物填充折叠,
f)必要时,干燥折叠内部的混合物,直到可防止混合物泄漏出折叠的程度,
g)将球囊旋转360°除以折叠数目的度数,
h)重复步骤b)到g),直到所有折叠都经填充,以及
i)干燥折叠内部的混合物,直到混合物固化。
如果使用粘度较低的混合物,那么在步骤c)中将注射器的孔口设置在底端且在无根据步骤d)的相对移动的情况下主要借助于毛细管力来填充折叠。
本发明进一步涉及一种借助于短期扩张来保持狭窄脉管腔、尤其心血管打开的方法。在这一方法中,在至多50秒、优选至多40秒、更优选至多30秒且最优选至多20秒内扩展不具有支架的导管球囊,随后将其再压缩成小于1.5倍压缩状态最初直径的直径,其中在所述程序期间脉管在非狭窄的状态下仅过度拉伸到其直径的至多10%且每平方毫米球囊表面至少20%的所含活性剂被释放且主要转移到血管壁上。
本文中,活性剂的转移优选不以其纯形式发生而是在运输介体的基质中发生,所述基质具有扩张后作为活性剂储槽至少1小时的活性且在溶解或降解之前又将活性剂释放到血管壁中。
因此,这一方法的特征在于在优选短时间期间将优选大量活性剂局部且特定地转移到脉管狭窄部分的血管壁上且在随后30到60分钟直到至多3天期间提供活性剂的局部储槽,然后溶解或降解。
在所述方法中,尤其合并消炎和抗增殖性质的活性剂结果表明为尤其适合的(参见第6-11页的活性剂列表)。其例如为秋水仙碱、血管抑肽,但展示首先雷帕霉素和其衍生物,此外其它疏水性活性剂,尤其太平洋紫杉醇和太平洋紫杉醇衍生物为极其合适的。
本发明的折叠涂布法或折叠填充法是移液法,也称为毛细管法;喷射法和喷雾法,也称为折叠喷雾法,以阐明用于整个导管球囊的非选择性喷雾法的差别。
因此,本发明涉及以以下方式涂布或填充导管折叠球囊的折叠的方法:
a)在导管折叠球囊的折叠的远端或近端释放含有活性剂的组合物且通过毛细管力来填充折叠;或
b)沿折叠相对于导管折叠球囊移动释放含有活性剂的组合物的连续流的注射器;或
c)在折叠球囊的折叠下方移动多个对准的释放孔口且同时从所述多个释放孔口中释放含有活性剂的组合物进入折叠中。
优点在于所述涂布或填充法可优选在导管球囊的压缩状态或紧缩状态或至多10%膨胀状态下进行。术语“10%膨胀状态”意指导管球囊经历10%膨胀,即在扩张期间所计划的最大扩展。如果将扩张期间所计划的扩展称为100%且将紧缩状态设定为0%,那么10%膨胀由下式得出。
(紧缩导管球囊的直径)
+
(膨胀导管球囊的直径-紧缩导管球囊的直径)
/10。
此外,根据本发明方法可同时涂布或填充数个或所有折叠,且涂布或填充可为特定执行的。折叠的特定填充或折叠的涂布意指仅填充或涂布所述折叠,且不会涂布折叠外部的导管球囊表面。
活性剂、溶剂和例如造影剂的基质的优选使用的组合物具有糊状物、凝胶、粘块或粘性分散液或乳液或韧性半流质(tough pap)的稠度。
所述组合物的优点在于其在涂布期间维持其稠度。在压力下用喷射装置、优选喷嘴将所述糊状物或(高)粘块或稠悬浮液涂覆到折叠中。
必要时,喷嘴可加宽球囊的折叠且特定地填充由折叠形成的空腔。折叠球囊通常具有4个或4个以上折叠,这些折叠将个别地经填充。
结果表明在填充一个或数个或所有折叠后,在折叠的孔口的方向上旋转折叠球囊是尤其有利的。这一旋转使得粘性糊状物完成且均匀地分布于折叠中且释放可能的气锁(air locks)。在旋转折叠球囊后,可进一步填充已填充的折叠或空折叠。
在旋转期间和/或旋转后,在大气压下或降低的压力下干燥折叠中的组合物。通过经由蒸发去除至少一种溶剂来干燥或硬化组合物。干燥的组合物具有多孔的稠度(porous consistency)且在扩张期间可非常容易地从球囊表面脱落。除常见残余物外,已去除溶剂,且造影剂形成活性剂的多孔基质且另外在使折叠球囊扩张后能够快速且高浓度地释放活性剂。此外,本发明方法具有非常节省材料的优点,因为仅涂布或填充折叠且因此并无活性剂位于球囊外表面上,而外表面上即使存在活性剂也可能会在导管引入期间失去。
涂布方法的概述
移液法-毛细管法
这一方法包括以下步骤:
a)提供折叠的压缩的导管球囊,
b)提供具有能够点状释放涂布溶液的出口的涂布装置,
c)将能够点状释放涂布溶液的出口设置在导管球囊折叠的近端或远端,
d)通过位于折叠近端或远端的出口释放确定量的涂布溶液,以及
e)借助于毛细管效应用涂布溶液填充折叠。
任选还可跟随用于干燥的步骤f):
f)干燥折叠中的涂布溶液,其中导管球囊在干燥期间在折叠的孔口方向上绕其纵轴旋转。
这一方法特定地涂布或填充折叠且可用任何涂布溶液来执行,所述涂布溶液仍具有一定粘性以致在5分钟、优选2分钟期间由于毛细管力或另外通过使用重力将其抽取到折叠中,且几乎完全填充折叠。
如本文所用的术语涂布溶液应理解为根据本发明使用的含有至少一种溶剂、至少一种药理学活性剂和运输介体或运输介体混合物的组合物,其中可优选使用本文所述的运输介体的物质种类作为运输介体。
喷射法或注射法:
这一方法包括以下步骤:
a)提供折叠的压缩的导管球囊,
b)提供具有至少一个喷嘴或至少一个注射器状出口的涂布装置,
c)将喷嘴或出口设置在导管球囊折叠的近端或远端,
d)沿折叠相对于折叠移动喷嘴或出口,以及
e)根据时间和覆盖距离释放确定流量的涂布溶液。
任选还可跟随用于干燥的步骤f):
f)干燥折叠中的涂布溶液或使涂层均匀分布于折叠中,其中导管球囊在折叠的孔口方向上绕其纵轴旋转。
这一方法特定地涂布或填充折叠且可用任何涂布溶液来执行,所述涂布溶液仍具有一定粘性以致可借助于小喷嘴或小出口孔口将其填充到折叠中。
喷雾法或折叠喷雾法:
这一方法包括以下步骤:
a)提供折叠的压缩的导管球囊,
b)提供具有多个对准的释放孔口的涂布装置,
c)在导管球囊的折叠下方***多个对准的释放孔口,
d)从释放孔口同时释放确定量的涂布溶液进入折叠中;以及
e)干燥折叠中的涂布溶液。
任选还可跟随用于干燥的步骤f):
f)干燥折叠中的涂布溶液或使涂层均匀分布于折叠中,其中导管球囊在折叠的孔口方向上绕其纵轴旋转。
这一方法特定地涂布或填充折叠且可用任何涂布溶液来执行,所述涂布溶液仍具有一定粘性以致可借助于小喷嘴或小出口孔口将其填充到折叠中。
拖曳法或液滴拖曳法:
这一方法包括以下步骤:
a)提供呈折叠、部分膨胀或完全膨胀状态的导管球囊,
b)提供具有释放装置的涂布装置,
c)在释放装置处形成涂布溶液的液滴,
d)在欲涂布的导管球囊表面上拖曳液滴而无需使释放装置本身与导管球囊表面接触,以及
e)再给予涂布溶液,以致液滴实质上维持其大小。
这一精致且尤其小心地用于导管球囊的方法使用欲在球囊表面上移动或拖曳的涂布溶液的液滴而无需使释放装置与球囊表面接触,在于释放装置且因此液滴与球囊表面相对于彼此移动。
由此,以使得液滴实质上维持其大小以及使得释放装置与球囊表面之间保持相连接的方式再给予涂布溶液。借助于体积测量装置,可在涂布后精确确定所分配的涂布溶液的量且因此精确确定球囊上活性剂的量。
线拖曳法:
这一方法包括以下步骤:
a)提供呈折叠、部分膨胀或完全膨胀状态的导管球囊,
b)提供具有呈线、海绵、皮革条或纺织品片形式的释放装置的涂布装置,
c)提供涂布溶液,
d)用涂布溶液浸渍释放装置,
e)将涂布溶液从释放装置转移到欲涂布的导管球囊表面上,以及
f)再给予涂布溶液,以致将涂布溶液从释放装置连贯释放到欲涂布的导管球囊表面上。
这一同样极其精致的方法对导管球囊表面也非常柔和,这是因为释放装置确实与球囊表面接触但以不损坏球囊表面的方式展开。通过导管球囊相对于释放装置的移动在球囊表面上拉动或拖曳释放装置且由此释放确定量的涂布溶液。借助于体积测量装置,可在涂布后精确确定转移到球囊表面上的涂布溶液的量,因此得到球囊表面上活性剂的确切量。
圆珠法或滚压法:
这一方法包括以下步骤:
a)提供具有球头部的涂布装置,所述球头部用于将涂布溶液转移到欲涂布的导管球囊表面上,
b)提供涂布溶液通向球头部,
c)将涂布装置的球头部设置在欲涂布的导管球囊表面上,
d)对涂布装置的球头部施加压力以使涂布溶液能够流出,以及
e)用球头部描画欲涂布的导管球囊表面,从而将涂布溶液转移到欲涂布的导管球囊表面上。
在所述同样十分精致的方法中,释放装置由于导管球囊相对于释放装置的移动而在球囊表面上滚压且由此借助于圆珠将可用体积测量装置确定的量的涂布溶液释放到球囊表面上。
在下文中,更详细地陈述根据本发明的涂布和填充方法。
移液法或毛细管法:
在这一方法中,使用移液管或注射器或任何能够点状释放含有活性剂的组合物的其它装置。
如本文所用的术语“含有活性剂的组合物”或“涂布溶液”是指活性剂和溶剂和任选的添加剂的混合物,因此是指活性剂或活性剂组合、运输介体或运输介体混合物和至少一种溶剂的实际溶液、分散液、悬浮液或乳液。术语“溶液”将进一步阐明其是流体混合物,然而其也可以是凝胶状的、粘性的或糊状的(稠粘或高粘)。
用含有活性剂的组合物填充移液管或注射器或出口或能够点状释放所述组合物的其它装置且将其出口优选设置在折叠的近端或远端。通过毛细管力将流出的组合物抽取到折叠中且沿折叠抽取直到到达折叠的相对端。
导管球囊呈压缩状态,即紧缩状态。甚至导管球囊的部分或边缘膨胀通常也不需要略微打开折叠。尽管如此,仍可在导管球囊的边缘膨胀达到扩张所计划直径的至多10%时填充折叠。也可在通过施加100千帕(1巴)过压、优选50千帕(0.5巴)来略微加宽折叠所致的略微加宽的折叠处填充折叠。
在这一方法中,重要的是含有活性剂的组合物是足以产生相应毛细管力的稀薄流体。
作为组合物,尤其优选活性剂或活性剂与运输介体或运输介体混合物的混合物于醇或醇混合物中的溶液。
毛细管力应强致在5到80秒期间、优选在15到60秒期间且尤其优选在25到45秒期间完全填充长度为10毫米的折叠。
如果组合物或溶液分别过粘,那么倾斜导管球囊可能是有利的,其中欲填充的折叠从水平位置向上至多45°、优选至多30°,且因此也利用重力。然而,通常在导管球囊的水平位置借助于毛细管力填充折叠,其中欲填充的折叠在上。将移液管或注射器或能够点状释放含有活性剂的组合物的其它装置设置在折叠上,优选折叠的近端或远端,其中折叠轴方向与水平面成锐角,所述锐角经测量为10°到65°的角、优选20°到55°的角、更优选27°到50°的角且尤其优选35°到45°的角。随后,从折叠的上端填充折叠,以致涂布溶液存在下坡梯度(downhill gradient)且除毛细管力外,亦利用重力。
原则上,还存在将移液管或注射器或能够点状释放含有活性剂的组合物的其它装置设置在折叠的中间或远端与近端之间的任何其它点处的可能,以致折叠自身同时在近端和远端方向上归因于毛细管力进行填充,但位于折叠末端的起点结果表明为优选的。
如果填充折叠或本发明折叠的组合物到达相对端,那么物质流动通常自然而然停止且可去除注射器或移液管或能够点状释放含有活性剂的组合物的其它装置。
为防止含有活性剂的组合物的较大液滴留在注射器或移液管或能够点状释放含有活性剂的组合物的其它装置的设置点(setting point)处,结果表明在含有活性剂的组合物完全到达折叠的另一端之前去除注射器或移液管或其它释放装置是有利的。由此,将留在注射器或移液管或其它释放装置的设置点处的含有活性剂的组合物的其余部分抽取到折叠中,以致并无涂布组合物或更佳的填充组合物留在折叠外部。
优选地,当含有活性剂的组合物填充约90%的折叠时,去除注射器或移液管其它释放装置。去除注射器或移液管或其它释放装置的最佳时刻可用数个实验确切地确定且其可再现。
术语“能够点状释放含有活性剂的组合物的其它装置”是指类似于移液管的能够提供含有活性剂的组合物的稳定且连续流的装置,因此其也可以指代泵、微泵或确保含有活性剂的组合物的这一稳定且连续释放的另一储槽。
在填充折叠后,旋转导管球囊,以致下一个欲填充的折叠处于向上位置且优选为水平的。现在重复折叠填充程序。
取决于含有活性剂的组合物的稠度,可能有必要在旋转球囊以填充下一个折叠之前干燥先前填充的折叠。优选通过蒸发溶剂来执行干燥。
此外,如果含有活性剂的组合物的稠度允许,即稠度并非那么具有使得组合物泄漏出并非水平放置的折叠的稀薄流动性,那么在这一方法中也可能同时填充或涂布导管球囊的两个、两个以上或所有折叠。
移液法尤其适用于同时填充导管球囊的数个或所有折叠。本文中,导管球囊可水平或优选垂直地排列,且将释放装置设置成从上方与折叠的下端优选成10度到70度的角,以致含有活性剂的组合物可流入折叠中。
当球囊的所有折叠都经填充时,执行最后干燥。原则上,不需要导管球囊的所有折叠都经填充,但对所有折叠都进行填充是常见且优选的实施例,这是因为在扩张期间,应在优选短时间中将优选最大量的活性剂转移到血管壁上。
在根据本发明的折叠球囊中,扩张持续优选至多60秒且尤其优选至多30秒。
在填充最后一个折叠后,优选在非真空下在正常压力下通过蒸发溶剂来干燥最后的折叠,即干燥最后一个折叠的内含物。
这一初步干燥之后可为最后干燥,最后干燥是根据本发明在旋转的导管球囊中进行。必要时或需要时,另外可在旋转期间施加真空。在根据本发明的涂布方法之后更详细地描述这一特殊干燥法。
喷射法或注射法:
在这一本发明方法中,将精细注射器、注射器状孔口、注射器状出口或针或喷嘴设置在折叠的近端或远端,且这一呈注射器、针或喷嘴形式的释放装置沿折叠的纵轴相对于折叠移动,且根据所覆盖的区段,释放一定量的含有活性剂的组合物或确定流量的涂布溶液。
本文中,究竟是栓系导管球囊且沿折叠移动释放装置还是固定释放装置且导管球囊相对移动还是导管球囊与释放装置皆相对彼此移动并不相关。如果导管球囊和释放装置相对彼此移动,那么优选在相反方向上沿直线移动。
从释放装置(即注射器、针或喷嘴等)释放优选呈糊状物或凝胶或油状物形式的优选中等粘性到稠粘性的含有活性剂的组合物并使其进入折叠内部。优选溶液的粘度在101毫帕·秒(mPa·s)与106毫帕·秒之间、优选102毫帕·秒与105毫帕·秒之间且尤其优选103毫帕·秒与104毫帕·秒之间的范围内。
因此,那些含有活性剂以及以上列出的油性运输介体(例如具有至少8个碳原子的多元醇、酚、甘油酯或醇)的组合物是尤其合适的。
在涂布程序中,注射器、喷嘴或针的尖端大概一直到达折叠内部的中间,因此大概到达折叠的中间,即喷嘴或出口位于折叠所形成的空腔的相对中心处。在相对中心处出现含有活性剂的组合物的连续流,其使得与释放装置与导管球囊的相对移动速度有关的释放速度和释放量适合用含有活性剂的组合物分别填充折叠或折叠内部至少50体积百分比、优选至少70体积百分比且尤其优选至少85体积百分比。
在10毫米的折叠长度内填充折叠持续约5到80秒、优选约15到60秒且尤其优选约25到45秒。
在填充程序期间,导管球囊呈压缩状态,即紧缩状态。甚至导管球囊的部分或边缘膨胀通常也不需要略微打开折叠。尽管如此,仍可在导管球囊的边缘膨胀达到扩张所计划直径的至多10%的情况下填充折叠。在填充折叠时,也可存在通过施加100千帕(1巴)过压、优选50千帕(0.5巴)来略微加宽折叠所致的略微加宽的折叠。
这一涂布方法当然也可用含有活性剂的流体组合物进行,但更适合油状组合物以及高浓度盐溶液。
此外,这一方法提供可同时涂布或填充一个以上折叠且尤其所有折叠的优点。本文中,根据折叠的数目以使得每个折叠提供一个释放装置的方式排列环形阵列的释放装置。通过略微旋转,将释放装置的尖端***折叠中且大概放置在折叠内部的中间。通过释放装置相对于折叠纵轴的相对且同时移动,可用含有活性剂的组合物的继续且稳定流同时填充所有折叠。
在填充或涂布一个或所有折叠期间,可将导管球囊垂直、水平或倾斜放置。
如果含有活性剂的组合物中已使用挥发性溶剂,那么可能有必要干燥折叠的内含物或去除沸点低于150℃的挥发性溶剂。关于挥发性溶剂,这优选首先通过蒸发一种或一种以上挥发性溶剂来完成。
随后,可发生最后干燥,其中从折叠内部来看,导管球囊在折叠孔口方向上旋转。下文进一步更详细地陈述这一方法。如果使用的涂布溶液在去除可能存在的溶剂后仍保持油状或糊状,那么旋转干燥一方面可用于去除沸点低于150℃的溶剂残余物且另一方面可用于在折叠内部均匀分布油状或糊状层。
导管球囊在折叠孔口方向上翻转或旋转也可用于在个别折叠内部均匀分布位于折叠中或折叠下方的组合物。
当使用含有活性剂的油状或糊状组合物来确保含有活性剂的组合物在折叠内部以及折叠内表面上均匀分布时,折叠球囊的这一旋转可能尤其有利。
如本文所用的术语“涂布”优选也是指涂布折叠的内表面,其中折叠的全部内部空间通常不用含有活性剂的组合物或在干燥后剩余的组合物填充。
相反,术语“填充”更确切是指用含有活性剂的组合物全部填充折叠的内部空间。
如果使用可通过干燥去除的溶剂,那么通常不能实现填充,且其更确切地称为涂布折叠内表面。
然而,如果使用具有高沸点的物质(例如油)作为添加剂,那么只要含有活性剂的组合物中不存在大量挥发性物质,就有可能几乎完全填充折叠。然而,添加剂的使用是任选的。
这一喷射法或注射法尤其适合将无法通过常规浸渍法和喷雾法涂覆到导管球囊上,更不用说折叠内部的含有活性剂的组合物涂覆到折叠导管球囊的折叠中。
与支架或导管球囊上常规使用的固体涂层相反,这些油状和糊状涂层和填充物的优点在于这些含有活性剂的组合物不完全干燥,而是在很大程度上维持其稠度。因此,优选使用在空气或惰性气体氛围中在正常压力下不完全硬化的涂布溶液,即在大范围去除涂布溶液可能使用的溶剂后,油状或糊状涂层在通过蒸发或在减压下去除溶剂后仍留在导管球囊的折叠内部。因此,优选在去除任选使用的溶剂后具有小于20℃、优选小于30℃的熔点或凝固点且另外显示稠粘、油状或糊状稠度以在存储经涂布导管球囊数月至一年时涂层也不会渗出折叠的涂布溶液。
然而,使用必须经去除的溶剂并不是必需的,因此也可使用生理上可接受的溶剂,例如聚乙二醇、甘油、丙二醇等,其无需去除且留在涂层中且在经涂布医学产品的存放期内使折叠中的涂层保持油状和糊状。
所述油状和糊状涂层的诸多优点显而易见。如果使导管球囊在狭窄位置处膨胀或扩张,那么所述油状和糊状组合物至少部分地但通常大部分被转移到血管壁上且充当活性剂储槽以在数小时到数天内延迟将活性剂释放到邻近组织中,且另外分别具有溶解斑块或对抗斑块沉降的益处且稍后自身生物降解而不释放生理学危险的代谢物。这一***完美解决以下问题:一方面将涂层安全涂覆到导管球囊上而当引入时不会被血流洗掉或当与血管壁接触时不会转移,且另一方面在扩张期间在相对较短的时间内(即30到300秒)将足量活性剂转移到血管壁上,即尽可能少的涂层留在导管球囊上且尽可能多的(即至少50%)涂层转移到血管壁上以有效对抗再狭窄。
根据本发明的所述***不仅可通过喷射法产生,而且也可由本文所述的其它涂布方法产生。
喷雾法或折叠喷雾法:
在根据本发明的这一方法中,在折叠球囊的折叠下方移动或设置多个对准的释放孔口且同时从所述多个孔中释放含有活性剂的组合物进入相应的折叠中。
释放装置优选由2到10个优选地以等间隔沿折叠纵向对准的喷嘴或释放孔口组成。
随后,将这一释放装置***导管球囊的折叠下方,且通过从喷嘴或其它释放孔口同时释放含有活性剂的组合物来填充或涂布个别折叠。
与上述喷射法类似,当折叠长度为10毫米且使用4个释放孔口时,折叠的填充持续约5到80秒、优选约15到60秒且尤其优选约25到45秒。释放孔口优选主要位于折叠下方空腔的中部。
在这一涂布或填充变体中,不必要在导管球囊的折叠中相对于折叠的纵向移动释放装置。通常在填充或涂布期间固定导管球囊和释放装置,然而其中可能沿折叠的纵向移动。如果计划相对移动,那么移动的距离优选不大于释放装置的两个喷嘴或释放孔口之间的距离。
释放装置包括优选均匀分布在10毫米的距离内的至少2个且至多10个释放孔口或喷嘴等或由所述释放孔口或喷嘴等组成,且优选包括3到6个且尤其优选4或5个释放孔口或喷嘴等或由所述释放孔口或喷嘴等组成。
释放装置具有2到10个能够将含有活性剂的组合物均匀释放或均匀喷到折叠中的喷嘴或类似孔口。
对于这一填充或涂布方法,优选使用活性剂或活性剂组合的中等到稀薄粘性组合物或溶液,其特别含有醇性溶剂。此外,优选不完全硬化而是维持凝胶状、粘性、油状或糊状稠度的涂布溶液。此处,以上对喷射法的叙述也尤其适用于涂布溶液和干燥。
在这一折叠喷雾法中,导管球囊呈压缩状态,即膨胀状态。甚至导管球囊的部分或边缘膨胀通常也不需要略微打开折叠。尽管如此,仍可在导管球囊的边缘膨胀达到扩张所计划直径的至多10%时填充折叠。也可在通过施加100千帕(1巴)过压、优选50千帕(0.5巴)来略微加宽折叠所致的略微加宽的折叠处填充折叠。
在填充折叠后,旋转导管球囊,以致下一个欲填充的折叠优选处于向上位置且优选为处于水平位置。现在将重复折叠填充或折叠涂布程序。
取决于含有活性剂的组合物的稠度,可能有必要在旋转球囊以填充下一个折叠之前干燥先前填充的折叠。优选通过蒸发溶剂来执行干燥。
此外,如果含有活性剂的组合物的稠度允许,即如果稠度并非那么具有使得组合物泄漏出并非处于水平位置的折叠的稀薄流动性,那么在这一方法中也可能同时涂布或填充导管球囊的两个、两个以上或所有折叠。为填充或涂布数个或所有折叠,根据折叠数目提供释放装置的相应环形安置且将其围绕优选垂直定位的导管球囊放置,且通过旋转引导释放孔口位于折叠下方,其中同时释放含有活性剂的组合物。
当球囊的所有折叠都经填充时,进行最后干燥。基本上,当然不必要填充折叠导管球囊的所有折叠,然而填充所有折叠是常见且优选的实施例,这是因为在扩张期间,应在最短时间内将优选最大量的活性剂转移到血管壁上。
在填充最后一个折叠后,优选在非真空下在正常压力下通过蒸发溶剂来干燥最后的折叠,即干燥最后一个折叠的内含物。
这一初步干燥之后可为最后干燥,最后干燥是根据本发明在旋转的导管球囊上进行。必要时或需要时,另外可在旋转期间施加真空。在接下来的根据本发明的涂布方法中更详细地描述这一特殊干燥法。
拖曳法或液滴拖曳法:
用于整体涂布以及特定涂布或填充折叠的尤其优选方法是所谓的拖曳法或液滴拖曳法。
所述方法允许用含有活性剂的流体组合物在折叠内部和外部的完整区域上涂布呈压缩状态的导管球囊。
在所述方法中,使呈注射器、针、移液管或喷嘴形式的释放装置接近优选水平栓系、固定或优选旋转的球囊,随后以在释放装置的尖端形成与加药装置以及球囊接触的液滴的方式给予一定体积的含有活性剂的组合物。
为获得更好的性能,加药装置可优选在释放端用细金属丝(thin wire)、线或海绵状的辅助工具延长,以致在接近时,借助于辅助工具建立并维持加药装置与球囊之间的液体接触。
任选也可能使用具有侧向孔口或叉状延长部分(fork-shaped extension)的剂量针。
通过使加药装置沿球囊纵向相对于旋转球囊横向移动来拖曳液滴且根据所覆盖的区段,一定量的含有活性剂的组合物在描画表面上以薄膜形式干燥。本文中,通过再给予含有活性剂的组合物来维持液滴大小,直到达到最终剂量。
维持移动,直到完整靶表面经涂布且球囊表面上不再存在液体。
为抵消在用于在球囊表面与加药装置之间构建液滴的最初剂量时折叠的毛细管效应,可用合适溶剂提前润湿球囊,其原因在于那么折叠已经液体填充且毛细管效应不会抽吸液滴或可能潜在地促进填充材料充分紧贴球囊材料。
因为大多数释放装置的尖端是由较硬或硬质材料或能够损坏球囊材料的材料制成,而这可能在扩张期间引起危险的并发症,所以尤其优选的实施例在于在释放装置的尖端牵引或栓系线或金属丝或牵引或栓系线或金属丝通过释放装置或至少释放装置的末端孔口,所述线或金属丝然后用于接触球囊表面而释放装置的尖端并不接触球囊。所述线或金属丝是由不会损坏球囊材料的材料组成。
也可使用海绵或海绵状物质、纺织品片或相应细尺寸的皮革碎片或头发或鬃毛(bristle)束来代替线或金属丝。然而,要求这些工具由不会损坏导管球囊的材料组成,即其不尖锐或不锋利,也不释放腐蚀性、碱性、酸性或粘性物质或可完全或部分溶解、分解、硬化、刻划或切割导管球囊的聚合物的化学品。
因此,尤其优选所述物质和聚合物作为这些也可由纺织品、线、纱线、刷用鬃毛制成的工具的材料。
根据本发明,从而实现以下情形,即可将释放装置的尖端固持在相距球囊表面一定距离处且可经由呈线、金属丝、海绵、皮革条、鬃毛或纺织品片形式的接触装置来控制和调节液滴和液滴相对于球囊表面的移动。
基本上,究竟是释放装置移动而球囊固定还是球囊移动而释放装置固定并不重要。优选实施例是由水平位置的旋转球囊以及从上方排列且沿球囊纵轴移动的释放装置组成。在这一实施例中,螺旋涂布导管球囊的完整表面。
在另一优选实施例中,每隔一段时间涂布水平位置的导管球囊。由于球囊固定,释放装置沿导管球囊纵向在大致从一端到另一端的直线上移动且返回,其中当释放装置到达导管球囊的远端或近端时,使球囊旋转约一定度数。通过这一实施例线状涂布完整球囊表面。
然而,如果将释放装置设置在折叠上且沿折叠移动且在使球囊旋转后对其它折叠重复所述程序,那么得到特定折叠经填充的导管球囊。
线拖曳法:
在这一方法中,在导管球囊表面上不移动液滴,而是在球囊表面上拖曳与释放装置连接或充当释放装置的线,或将所述线设置或点刻在球囊表面上且所述线也可用于在不生效状态下释放含有活性剂的溶液。
在这一程序中,含有活性剂的溶液沿线流动,其中优选不形成液滴。线被含有活性剂的溶液持久地润湿且线与球囊表面一接触就将所述溶液释放到球囊表面上。
这一方法还具有重要优点:与液滴拖曳法中类似,主要由硬质材料组成的释放装置的尖端并不与球囊材料接触,且因此不损坏导管球囊。
优选地,在使导管球囊旋转的同时沿纵向水平拖曳线,其中所述线释放含有活性剂的溶液的快速干燥轨迹。
然而,这一方法并不限于使用一根线的实施例,而且可在球囊表面上同时移动数根线,其中在此情形中优选垂直地放置球囊。此外,线也可连接或形成网。本文中,线与至少一个释放装置连接,所述释放装置持续地向线或网提供含有活性剂的溶液。
因此,这一方法适用于完全或部分涂布球囊表面。如果改为仅填充或涂布折叠,那么存在将线至少部分地***折叠中或当折叠球囊时将线放入折叠中且借助于所述线使含有活性剂的溶液流入折叠中的选择,其中填充折叠后,优选去除所述线。
此外,对于折叠的特定填充,移液法和线拖曳法的组合是尤其合适的,其中借助于近端或远端的线将大量含有活性剂的溶液从释放装置释放到膨胀导管球囊的末填充折叠中,其中毛细管效应将溶液吸进折叠中。
液滴拖曳法以及线拖曳法均完美地解决以下问题:用确定量的活性剂特定涂布或填充球囊表面以及特定涂布或填充球囊的折叠而不损坏球囊材料。释放装置可具有记录或显示含有活性剂的溶液的释放量的体积测量装置。
此外,这些方法尤其适合于涂布和/或填充呈尤其需要的紧缩(折叠)状态的球囊的折叠,这是因为折叠球囊的球囊表面并非均匀形成且用于规则形体的常见涂布方法仅可在具有相应问题的情况下应用。然而,在液滴拖曳法或线拖曳法中,由呈线、金属丝、海绵、皮革条、鬃毛或纺织品片形式的接触装置完美弥补球囊表面与释放装置之间距离的差异。
圆珠法或滚压法:
液滴拖曳法的优选变体是由使用球形涂布头组成。所述球具有刚好不掉出涂布容器出口孔口的直径。其完全关闭容器,以致球与血管壁之间并无涂布溶液流出。当接触欲涂布物体时对所述球施加压力,此时所述球根据可变施加的压力移动到容器中且涂布溶液可在球与血管壁之间流出溶液容器。由于涂布容器或欲涂布物体同时移动和其间的所需角,球在表面上滚动且确保对表面尤其均匀的涂布。因此,可在提供的形状内涂布不同物体,这是因为球可像传感器一样借助于可调整的压力和角度来描画表面,且因此相对于欲涂布表面以及涂布选择提供尤其高的可变性。
所述涂布方法可极好地应用于尤其导管球囊,这是因为各导管球囊具有不同的表面设计,不均匀且球囊表面彼此不相同。优选光学控制的圆珠涂布方法提供均匀地涂布任何不同且不均匀以及不相同表面的选择。此外,转移涂布溶液的球头部的优点在于其不会损坏导管球囊表面且球头部或球分别可由软质或橡胶状材料(例如天然橡胶、硅或类似稠度的聚合物)制成,与金属球相比,其对球囊表面甚至更柔和。
因为可非常精确地放置球头部,所以可控制涂布的起点和终点。此外,可以一定方式设计涂布装置,所述方式使得可能进行三维移动,以致可涂布完整的导管球囊,甚至没有一次断开或重新设置球头部。在以蛇形方式追踪欲涂布的球囊表面后,涂布装置的球头部返回到起点,其中同时干燥最初涂布的轨迹且可在第一涂层上涂覆另一涂层,由此涂布和干燥过程可在不中断整个涂布过程的情况下进行。
此外,由球头部的滚动移动产生极易控制且均匀的涂层,其中可经由施加到球上的压力和运动速度来控制涂层的厚度。
旋转干燥:
如上所述,可在涂布或填充每个折叠后或在涂布或填充所有折叠后或如果不是所有折叠都应经涂布或填充,那么在涂布或填充所有欲涂布或填充的折叠后,在旋转期间干燥经涂布或填充的导管球囊。这在根据本发明方法中通常以步骤f)指示。
所述旋转干燥具有数个优点。一方面,干燥含有活性剂的组合物,且另外将所述组合物均匀分布在折叠内部以及折叠内部的表面上。
旋转干燥尤其适合含有活性剂的油性或粘性组合物以获得组合物在个别折叠中的均匀分布,其中这些涂层通常不是变得干燥而是维持其粘性、油性、凝胶状或糊状稠度,这也是所需要且尤其优选的。
另外,也可在导管球囊旋转期间施加真空以获得对含有活性剂的组合物的充分干燥。
在真空干燥期间,尤其在粘性、高粘性或固化溶液中,发生沸腾延迟(boiling delay),即封入油或固体中的溶剂的残余物自发释放且撕破或爆裂涂层或填充物。在真空下干燥且同时旋转时,避免这些沸腾延迟且在折叠内表面获得干燥和/或油性、粘性、凝胶状或糊状的均匀涂层。
此外,旋转方向至关重要。当从折叠内部看时,旋转方向在折叠孔口的方向上。导管球囊因此像斗轮式挖掘机的斗轮一样旋转以借助于旋转力将含有活性剂的组合物压入折叠的内部中。
优选地,折叠球囊以50转/分到500转/分、优选150转/分到300转/分的旋转速度旋转。
可根据欲引入折叠中的活性剂或根据欲引入导管球囊的折叠下方的含有活性剂的组合物的稠度来选择根据本发明的合适涂布方法。
使得能够特定涂布或填充折叠的根据本发明的所有涂布方法都是合适的,其任选与旋转干燥法一起以获得折叠的非固体但为油性、凝胶状、糊状或高粘性涂层或填充物。
折叠喷雾法优选适合于稀薄到中等粘性的含有活性剂的组合物,而移液法优选适合于轻度、中等和微硬粘性的组合物且喷射法尤其充分适用于中等粘性、粘性到高粘性的组合物。
术语粘度是指动态粘度[η]:
喷射法可优选用于稠粘性组合物。优选在室温下在油(橄榄油:102毫帕·秒)、蜂蜜(103毫帕·秒)、甘油(1480毫帕·秒)或糖浆(105毫帕·秒)的范围内的粘度。所述方法当然也在η≤102毫帕·秒的稀薄粘性溶液中起作用。
移液法优选可用于中等粘性溶液中。优选在室温下在0.5毫帕·秒到5000毫帕·秒范围内、更优选在0.7毫帕·秒到1000毫帕·秒范围内、甚至更优选在0.9毫帕·秒到200毫帕·秒范围内且尤其优选在1.0毫帕·秒到100毫帕·秒范围内的粘度。在所述粘度范围中,可发现用常见溶剂、尤其醇稀释的油、造影剂和/或盐。移液法可在极宽粘度范围内应用。
折叠喷雾法优选用于稀薄粘性组合物中。优选在室温下在0.1毫帕·秒到400毫帕·秒范围内、更优选在0.2毫帕·秒到100毫帕·秒范围内且尤其优选在0.3毫帕·秒到50毫帕·秒范围内的粘度(水:1.0毫帕·秒;煤油:0.65毫帕·秒;戊烷:0.22毫帕·秒;己烷:0.32毫帕·秒;庚烷:0.41毫帕·秒;辛烷:0.54毫帕·秒;壬烷:0.71毫帕·秒;氯仿:0.56毫帕·秒;乙醇:1.2毫帕·秒;丙醇:2.3毫帕·秒;异丙醇:2.43毫帕·秒;异丁醇:3.95毫帕·秒;异十三醇:42毫帕·秒)。
经涂布的导管球囊
根据本文中所揭示的方法,可涂布不具有支架以及部分具有支架的导管球囊,因此本发明涉及可通过本文所述方法获得的经涂布的导管球囊。
尤其优选的实施例使用具有卷曲支架的导管球囊。这一支架可以是未经涂布的(裸露的)支架或优选地仅涂有一个血相容性层的支架。作为血相容性层,尤其优选本文中所揭示的肝素和壳聚糖衍生物且主要是脱硫且再乙酰化或再丙酰化的肝素。
此外,存在在含有运输介体的层下方和/或其上涂覆一个或一个以上的纯活性剂或聚合物或含有活性剂的聚合物的层的选择。
当使用在压缩时形成折叠的折叠球囊时,可使其填充有活性剂和运输介体。因此,移液法尤其合适。
可在减压下去除可能使用的溶剂,从而可干燥折叠内部的混合物。当使通常在无支架情况下使用的所述球囊扩张时,折叠翻转或***到外部且因此将其内含物释放到血管壁上。
如果将要涂布或填充的导线、螺旋形物、导管、套管、管和通常管式植入物或部分前述医学产品中含有类似于支架的结构元件,那么根据本发明的方法不仅适合导管球囊的涂布,而且适合所述医学产品的涂布。例如可涂布脉管支撑物和尤其例如冠状动脉、脉管、气管、支气管、尿道、食道、胆(gall)、肾、小肠、结肠支架的支架。
经涂布的医学装置尤其是用于保持所有管状结构打开,所述结构例如泌尿道、食道、气管、胆管、肾管、全身(包含脑、十二指肠、幽门、小肠和大肠)的血管,而且当用于肠或气管时是用于保持人工出口打开。
因此,经涂布的医学装置适用于预防、降低或治疗狭窄、再狭窄、动脉硬化、动脉粥样硬化以及闭塞脉管或通道或出口狭窄的所有其它形式。
根据本发明的不具有支架的球囊导管尤其适合于治疗支架内再狭窄,即治疗已植入的优选不可生物再吸收的支架内部的复发性脉管狭窄。在所述支架内再狭窄中,在已存在的支架内部放置另一个支架尤其成问题,因为脉管通常不足以被第二个支架加宽。本文中,借助于球囊扩张施加活性剂提供一种理想的治疗方法,这是因为必要时所述治疗可重复数次且从治疗观点来看,可获得与另一支架植入相同的效果或显著优于另一支架植入的效果。
此外,本发明的不具有卷曲支架的导管球囊尤其适合于治疗小脉管,优选小血管。小脉管是指那些脉管直径小于2.5毫米、优选小于2.2毫米的脉管。
总而言之,对于所选择的添加剂和赋形剂的使用,以下原则适用:
上述添加剂和赋形剂以及其混合物和组合优选具有至少一个以下特征以成功地局部施加一种或一种以上活性剂:
1)短期植入物的暴露时间足以将合适治疗量的活性剂转移到细胞中,
2)在暴露期间,足量含有活性剂的涂布材料粘附于血管壁上以确保所需的治疗效果,且此为尤其优选的,
3)含有活性剂且存在于短期植入物上的涂层对血管壁的亲和力高于植入物表面,以致可最佳地将活性剂转移到靶上。这主要极其适用于糊状、凝胶状或油性涂层。
当然,在所有情况下,根据个体要求,经涂布或未涂布的支架可与球囊导管一起形成***。同样地,必要时可添加例如显像剂的其它赋形剂。
举例来说,通过喷雾法涂有太平洋紫杉醇的球囊导管的尤其优选实施例的暴露时间已足以将治疗量的通过喷雾法无定形沉降的太平洋紫杉醇以及至少一种运输介体施加到细胞壁上和细胞壁中。此处,变得与半合成寡糖血相容且同样涂有太平洋紫杉醇的支架充当用于洗脱更多量的活性剂计划用于较长时间长度的储槽。
由于由特殊喷雾法获得的支架和导管球囊上的太平洋紫杉醇的无定形稠度,太平洋紫杉醇在导管引入期间并未从表面冲掉或洗掉,以致所需量的活性剂到达其靶点且在所述靶点通过扩张释放到血管壁中。由于同时涂布支架和导管球囊,脉管另外完全覆盖有活性剂。此外,优选的是导管球囊的延伸支架末端的区段也涂有太平洋紫杉醇,以致支架末端区段和近端和远端方向上超出1毫米到3毫米处也对脉管提供太平洋紫杉醇(或代替太平洋紫杉醇的任何其它活性剂)。此处,太平洋紫杉醇的无定形结构也尤其重要,其原因由此仅在于具有活性剂的层的表面扩大,以致最优量的活性剂粘附于细胞壁上且可进入细胞壁或细胞。
直接作用于细胞壁的血管扩张剂或容易渗透膜的载体(例如DMSO、PETN、卵磷脂)的添加仍可显著增强在优选30秒到300秒的累积暴露时间期间细胞中的吸收。
在物质洗脱性球囊导管的另一尤其优选实施例中,将活性剂和疏水性长链脂肪酸(例如甘油单油酸酯)一起溶解于合适的溶剂中且涂覆到导管球囊表面上。对于涂布,以下描述的所有涂布方法都是合适的。甘油酯的添加使涂布材料能够从导管表面转移到血管壁上,其中所转移的物质洗脱基质的量足以提供足够浓度的活性剂以及防止涂层在血流中被即刻洗掉。
另一尤其优选的实施例在于,使用多糖角叉菜胶、磷脂酰胆碱、作为膜渗透物质的细胞膜的一种主要组分以及甘油(因为其粘附性极佳)的对细胞壁具有高亲和力的混合物允许活性剂延迟释放直到脉管扩张后12小时。所有涂布方法都适用于所述实施例,尤其优选的是本文所述的移液法、线拖曳法且圆珠法。
附图说明
图1显示根据圆珠法的涂布装置,其中涂布溶液放置于涂布装置的内部且经由旋转球释放到欲涂布的表面上。
实例
实例1
针对松柏醇和太平洋紫杉醇的实例制备活性剂和运输介体的溶液根据稠度,因所需有效性而变得必需或需要同样较高浓度的活性剂。
A.松柏醇和太平洋紫杉醇
a)活性剂与运输介体的比率:9/1
将2毫克松柏醇溶解于0.5微升丙酮中。同时将18毫克太平洋紫杉醇溶解于0.5微升丙酮中。两种溶液相互混合且目前可用作涂布溶液。
b)活性剂与运输介体的比率:7/3
将6毫克松柏醇溶解于0.5微升丙酮中。同时将14毫克太平洋紫杉醇溶解于0.5微升丙酮中。两种溶液相互混合且目前可用作涂布溶液。
a)活性剂与运输介体的比率:5/5
将10毫克松柏醇溶解于0.5微升丙酮中。同时将10毫克太平洋紫杉醇溶解于0.5微升丙酮中。两种溶液相互混合且目前可用作涂布溶液。
B.抗坏血酸棕榈酸酯和环孢素A
类似于1A执行程序。
C.香草精和雷帕霉素
类似于1A执行程序。乙醇用作溶剂。
D.姜黄素(活性剂列表)和太平洋紫杉醇
将姜黄素和太平洋紫杉醇溶解于氯仿中。如1A中执行程序。
E.法尼醇和埃博霉素
如实例1A中所述将法尼醇和埃博霉素溶解于乙醇中。
F.阿魏酸和太平洋紫杉醇
如实例1A中执行程序。
G.辛基酚乙氧化物和曲匹地尔
如1A中执行程序,但使用甲醇作为溶剂。
H.龙脑或樟脑和雷帕霉素
如1A中执行程序。使用氯仿作为溶剂。
I.红没药烯和太平洋紫杉醇
如实例1A中执行程序。
J.罗勒烯、月桂烯或水芹烯(异构体)和环孢素A
如1A中执行程序。使用氯仿作为溶剂。
K.芳樟醇和依维莫司
如实例1A中执行程序。
L.β-檀香烯和尾叶香茶菜丙素
如实例1A中执行程序。
M.角鲨烯和多西紫杉醇
如实例1A中执行程序。使用氯仿作为溶剂。
N.玉米黄素或/和其异构体黄体素和吡美莫司
如实例1A中执行程序。
O.磷雌酚(合成***)
磷雌酚是抗赘生活性剂且同时是运输介体。因此,磷雌酚也可在无任何其它添加剂的情况下使用。
为此,例如对于4%溶液,将20毫克磷雌酚溶解于1毫升乙醇中。
P.磷雌酚和雷帕霉素
在磷雌酚主要功能为运输介体的情况下,可获得活性剂效应的组合。如实例1A中执行程序。
Q.番茄红素和他克莫司
如实例1A中执行程序。使用甲醇作为溶剂。
R.替勃龙和太平洋紫杉醇
如实例1A中执行程序。
S.抗坏血酸醚和雷帕霉素
将0.5毫克抗坏血酸醚溶解于0.5微升氯仿中,随后与19.5毫克雷帕霉素于0.5微升氯仿中的溶液合并。
T.富马酸醚和左他莫司
如实例1A中执行程序。
U.1,8-桉油醇和太平洋紫杉醇
如实例lA中执行程序。
V.苄索氯铵(Benzethonium chloride)和法舒地尔
将10毫克苄索氯铵溶解于0.5微升乙醇/水(50/50体积∶体积)中。
将20毫克法舒地尔溶解于0.5微升双蒸水(bidistilled water)中。合并两种溶液。
实例2
在两个步骤中用实例1Aa)和实例1Ac)中比率呈9∶1(重量%)和5∶5的松柏醇和雷帕霉素涂布球囊
首先经由浸渍法将实例1Ac的稀薄粘性混合物涂覆到呈压缩状态的导管球囊上。因此,将球囊垂直浸渍于浸渍溶液中且缓慢(v<1毫米/秒)并垂直地再从溶液中拉出,以致可在导管表面上形成均匀的无泡膜。
在至多30分钟的短干燥时间后,尤其通过移液法用实例1Aa)的涂布溶液重新填充折叠以确保球囊导管的完全涂布和最优负载。为此,以一定方式将经涂布的球囊导管以25°的倾角排列在旋转马达上,所述方式使得球囊导管不会变得弯曲。以一定方式放置末端呈钝插管形式的给药注射器,所述方式使得将所述注射器从折叠上端引入折叠中且将确定量的涂布溶液提供到折叠中。
填充折叠后,在等待多达30秒的时间后使球囊导管围绕其纵轴旋转,以致可填充下一个折叠。
借助于倾角,可根据所需剂量使用毛细管作用和重力完全或部分地填充折叠。
实例3a
有可能通过以一定方式将球囊导管安装在旋转马达处来完全且均匀地涂布折叠,所述方式使得球囊导管水平地经栓系且无弯曲或下垂。欲涂布的折叠处于向上位置,以致其不能侧向滑落。
现以从折叠的近端到远端且从相反方向移动时紧贴折叠的方式放置涂布插管,以致插管沿折叠移动的同时仅填充有涂布溶液的所述部分折叠材料向上移动。
因此,从折叠起点到折叠末端获得涂布溶液的均匀分布。
设置插管沿折叠水平移动的速度和透入折叠中的深度,以致在填充步骤后折叠均匀地闭合。
通过在室温下旋转干燥来干燥以此方式涂布的球囊导管。
通过液滴拖曳法用硝酸纤维素的生物稳定涂层来涂布导管球囊。
为此目的,将导管以呈水平位置形式栓系而不可能弯曲或下垂的方式固定在旋转马达的适配器中。以一定方式将释放装置栓系在球囊上,所述方式使得涂布溶液流出所历经的移液管距离的长短恰好使流出的液滴与球囊表面接触而不从移液管尖端脱落。以一定方式调整涂布溶液的流出速度,所述方式使得在导管球囊的纵向移动期间液滴无法离开。以旋转球囊的方式完全涂布处于向上位置的球囊表面,旋转程度使得邻接区段可在同一纵向上经涂布。通常重复所述程序,直到球囊导管执行一个完整的循环。
实例3b)
在所述层上,可将实例1A到实例1V的涂布溶液或所述涂布溶液的混合物涂覆在球囊上。
实例3c)
在所述层上涂覆由太平洋紫杉醇制成的纯活性剂层。
必要时,由太平洋紫杉醇制成的活性剂层可涂有以下物质的障壁层:聚丙交酯、聚乙交酯、聚酸酐、聚磷腈、聚原酸酯、多糖、聚核苷酸、多肽、聚烯烃、氯乙烯聚合物、含氟聚合物、特富龙(teflon)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇缩乙醛、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚缩醛、聚碳酸酯、聚酯、聚氨酯、聚异氰酸酯、聚硅酮以及这些聚合物的共聚物和混合物。
实例4
经由线拖曳法,用肉豆蔻醇和太平洋紫杉醇(或另一种活性剂或活性剂组合)的醇性溶液完全涂布球囊导管。
为此,制备肉豆蔻醇的2%溶液,其中溶解的太平洋紫杉醇的量产生30%(重量%)活性剂溶液。
用所述溶液完全涂布球囊,随后在室温下在围绕纵轴缓慢旋转的情况下干燥至少三小时。重复所述程序至少一次。
完全干燥后,可用1%聚乙烯醇(PVA)溶液(例如用外涂层(topcoat))以相同方式或通过例如滚压法的另一种合适的方法涂布以此方式涂有活性剂的球囊导管。
实例5a
将扩展到公称压力的折叠球囊浸入太平洋紫杉醇和氯仿的1%浸渍溶液中达5秒到10秒,随后在绕纵轴旋转的情况下将其干燥到大部分氯仿已蒸发的程度。在完全干燥之前,再次在空气流中使球囊紧缩。可任选将运输介体添加到太平洋紫杉醇溶液中。
实例5b
将折叠球囊在水平位置栓系在可旋转轴上,以致欲填充的折叠总是处于向上位置。因此,借助于特富龙插管作为针注射器的延长部分,用含有显示蜂蜜或糖浆样粘度(粘度为102毫帕·秒到105毫帕·秒)的活性剂的溶液(例如来自实例17)从折叠的起点到终点逐步填充每个折叠。
为此,将特富龙插管牵引到由折叠形成的空腔的中心,且在水平栓系的导管在其纵向上移动期间,将确定量的高粘性溶液释放到折叠空腔中(喷射法)。以填充后折叠并未从球囊体提升的方式限制填充材料的量且其对应于不同的球囊尺寸和制造商而变化。
实例5c
可在第二步中通过喷雾法用聚合物外层作为障壁来涂布负载有活性剂且如部分负载有活性剂的实例5b的折叠球囊般在实例5a中再紧缩的球囊。为此,必须使聚合物喷雾溶液的浓度保持足够小以使干燥后获得的聚合物层不阻碍常规伸展。举例来说,此处0.5%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液就是合适的。任选将根据第20-21页列表的运输介体添加到聚合物溶液中。
实例6
用太平洋紫杉醇和运输介体的活性剂层涂布导管球囊。随后,向导管球囊提供如自扩展镍钛合金支架中所用的保护性覆盖物以防止活性剂过早脱落。保护性覆盖物可在扩张之前即刻在活体内去除。
实例7a
在甲醇/乙醇混合物中制备脱硫肝素的溶液且用乙酸酸化以得到3到5的pH值。向所述溶液中添加太平洋紫杉醇。用所述溶液涂布导管球囊,随后进行球囊上的干燥涂层与戊二醛的略微交联。
实例7b
在第二涂布步骤中,根据实例1涂覆具有或不具有活性剂的运输介体溶液。
实例8
将太平洋紫杉醇溶解于含有约10体积%水的DMSO中。向所述溶液中添加草酸钾、氯化钠、谷氨酸以及草酸,且通过使用线拖曳法用所述溶液涂布导管球囊数次且在每个涂布顺序后干燥。随后,提供具有生物可降解的内酰胺层的经涂布的导管球囊。可将根据第20-21页的运输介体添加到两层中或一层或另一层中。
实例9
将太平洋紫杉醇与硫酸镁、氯化钾、氯化锂以及乙酸钠混合,且通过添加醇性溶剂与运输介体一起形成糊状物,随后将其填充到注射器中且喷射到折叠球囊的折叠下方。涂布期间,喷射喷嘴的尖端沿折叠描画且沿折叠纵向在折叠中涂覆糊状物层。
实例10
制备太平洋紫杉醇的稀薄粘性乙醇溶液,其足够稀薄粘性以致自然而然通过毛细管力将溶液拖曳到折叠中。借助于设置在折叠一个末端上的毛细管,使醇性太平洋紫杉醇溶液流入折叠中直到通过毛细管力完全填充折叠的内部空间。使折叠的内含物干燥,使球囊旋转且填充下一个折叠。每个折叠仅填充一次。为了达到所述目的,使用每毫升乙醇100微克苄索氯铵作为运输介体。
实例11
制备70%亚麻籽油和30%橄榄油的混合物。将所述混合物以1∶1的比率溶于氯仿中,且在添加太平洋紫杉醇(25重量%)和罗勒烯(2体积%)后,借助于滚压法将其涂覆到匀速旋转的导管球囊上。在柔和的气流中蒸发氯仿后,将球囊导管存储于70℃的干燥橱中,以致提供已具有粘附性但仍柔软、高度粘性且不阻碍球囊扩展的表面。
实例12
将钴/铬支架卷曲到聚酰胺的导管球囊上。
其后,借助于注射器将太平洋紫杉醇和运输介体于DMSO中的溶液涂覆到支架上。溶液足够稀薄粘性以致其在支架的紧密配合的支柱之间流动并填充球囊表面与支架内表面之间以及支架的单个支柱之间的间隙。溶剂蒸发,且纯活性剂以固体形式沉降在支架下方的导管球囊上、支架间隙中以及支架和球囊表面上。在支架两端用活性剂涂布导管球囊直到超出支架末端约2毫米到3毫米。
实例13
在乙醇中制备雷帕霉素溶液且将溶液喷到不具有支架的导管球囊上数次,同时通过使溶剂蒸发来干燥导管球囊。
重复喷涂三次后,其中在喷涂运输介体的最后步骤中,涂布溶液中存在芳樟醇,最后干燥导管球囊且将未涂布的金属支架卷曲在球囊上。
实例14
用每平方毫米球囊表面3微克量的太平洋紫杉醇涂布市售导管球囊。通过使用太平洋紫杉醇于丙酮和根据第20-21页选择的运输介体中的溶液,用移液法完成涂布。然后,将未涂布的钴/铬金属支架卷曲在经涂布的导管球囊上。
实例15
借助于液滴拖曳法,用太平洋紫杉醇和木瓜蛋白酶于DMSO中的溶液涂布具有卷曲的未涂布金属支架的导管球囊。重复涂布程序三到四次,直到球囊表面与支架内表面之间的间隙以及支架的单个支柱的间隙明显被活性剂填充。
需要时,另外可在具有活性剂太平洋紫杉醇的层上涂覆例如聚丙交酯的保护层。
实例16
用太平洋紫杉醇和麦芽糖醇于具有5体积%乙酸的乙酸乙酯中的分散液涂布市售导管球囊,以致得到每平方毫米球囊表面2微克到3微克量的太平洋紫杉醇和0.1微克0.2微克量的麦芽糖醇。将聚羟基丁酸酯的生物可吸收支架卷曲在经涂布的球囊表面上。
实例17
在经由毛细管法经太平洋紫杉醇涂布折叠且具有每平方毫米折叠1微克到2微克量的太平洋紫杉醇的导管球囊上,卷曲钛支架,所述支架经含有优选细胞抑制剂量的活性剂太平洋紫杉醇的聚醚砜的聚合物载体***涂布。预先经由移液法用太平洋紫杉醇和聚醚砜于二氯甲烷中的溶液涂布钛支架。在钛支架上,每平方毫米支架表面存在约0.5微克的太平洋紫杉醇。
实例18
提供经雷帕霉素/运输介体涂布的导管球囊。现在将聚丙交酯的生物可吸收支架卷曲在所述导管球囊上,所述导管球囊经每平方毫米支架表面含有约1.0微克量的太平洋紫杉醇的聚丙交酯涂料涂布。
实例19
借助于所述移液法,用活性剂和作为载体的赋形剂完全涂布未扩张的折叠球囊。
为此,将150毫克西罗莫司溶解于4.5毫升丙酮中,并与100微升肉豆蔻酸异丙酯于450微升乙醇中的溶液混合。涂覆溶液后,干燥折叠球囊过夜。
实例20
将根据实例19涂布的折叠球囊引入磷酸盐缓冲液(PBS)填充的硅管中,且在其中扩展到公称压力历时60秒。
随后,在用乙腈萃取后借助于高效液相色谱(HPLC)测量法来测定留在球囊导管上的西罗莫司含量、溶解于PBS缓冲液中的部分以及粘附到管内表面上的活性剂的含量:
实例21
用线拖曳法涂布导管
为制备涂布溶液,将100毫克西罗莫司溶解于3.5毫升丙酮中且与2毫克乙酰磺胺酸钾于500微升乙醇中的溶液混合。
在起始导管的旋转时,对球囊施加微小负压,以致折叠在球囊绕其自身纵轴旋转运动期间不翻转。随后,用润湿溶液将球囊预润湿。之后即刻进行涂布程序。在球囊上通过焊接的给予针(dosing needle)和拖曳金属丝(draggingwire)拖曳涂布溶液液滴直到溶剂蒸发到形成固体涂层的程度。
在结束经调整的外涂层后,使导管保持旋转数秒。随后,从装置中去除导管并在室温下干燥。
实例22
支架的共价血相容性涂布:
将医学优质钢LVM 316的未扩展的洁净支架浸入3-氨基丙基三乙氧基硅烷于乙醇/水混合物(50/50(体积/体积))中的2%溶液中达5分钟,随后干燥。随后,用脱矿物质水洗涤支架过夜。
将3毫克脱硫且再乙酰化的肝素溶解于30毫升0.1M的2-(N-吗啉基)乙烷磺酸缓冲液(MES buffer)(pH 4.75)中,随后添加30毫克N-环己基-N′-(2-吗啉基乙基)碳化二亚胺-甲基-对甲苯磺酸酯。在4℃下,将支架在所述溶液中搅拌过夜。随后,用水和4MNaCl溶液彻底冲洗。
实例23
将洁净支架或以共价方式涂布的支架卷曲在球囊导管上,且借助于线拖曳法用含有根据实例1A-V的活性剂的喷雾溶液涂布。
实例24
借助于滚压法,用负载活性剂的基质涂布具有血相容性的支架
涂布溶液:用氯仿补足145.2毫克聚丙交酯和48.4毫克紫杉酚的聚丙交酯RG5032/紫杉醇溶液到22克。
实例25
用负载活性剂的基质作为底涂层和活性剂作为面涂层来涂布整个***支架+球囊
底涂层:用氯仿补足19.8毫克亚麻籽油和6.6毫克紫杉醇到3克。
面涂层:用氯仿补足8.8毫克紫杉醇到2克。
借助于液滴拖曳法,用底涂料涂布上面具有卷曲支架的球囊导管。所述底涂层一通过在***表面上溶剂蒸发而变成高粘性膜,就可喷涂具有纯活性剂的第二层。
实例26
用含有活性剂的细胞膜亲合基质(affine matrix)涂布球囊导管
借助于适配器将球囊导管安装在旋转马达的传动轴上且以刚好位于水平位置而无弯曲的方式固定。对球囊施加微小负压后,根据球囊轨迹的设置数目用溶液涂布球囊。
涂布溶液:
将运输介体角叉菜胶、磷脂酰胆碱和甘油(1∶2∶2)溶解于乙醇/水(1∶1;体积∶体积)中。随后在10毫升所述溶液中溶解200微克比欧莫司A9。
线拖曳法:
在旋转球囊上通过焊接的给予针和拖曳金属丝拖曳涂布溶液液滴直到溶剂蒸发到形成固体涂层的程度。随后,从装置中去除导管并在室温下在进一步旋转下干燥过夜。
实例27
在乙醇中制备雷帕霉素溶液且将所述溶液喷到不具有支架的导管球囊上两次,且通过蒸发溶剂来在中间干燥导管球囊。
在重复喷涂两次后,在第三个步骤中将实例1的溶液P与运输介体磷雌酚一起用作喷雾溶液,且最后一次干燥导管球囊,且将由金属制成的未涂布支架卷曲在球囊上。在喷雾溶液中,雷帕霉素与磷雌酚的比率是10∶1。
实例28
以2∶1的比率制备太平洋紫杉醇于香草精中的稀薄粘性乙醇溶液,其足够稀薄粘性以致通过毛细管力自身将溶液拖曳到折叠球囊的折叠中。通过使用设置在折叠一个末端上的毛细管,使醇性太平洋紫杉醇溶液流入折叠中直到由于毛细管力完全填充空腔的内部空间。使折叠的内含物干燥,使球囊旋转且填充下一个折叠。每个折叠仅填充一次。
实例29
将扩展到公称压力的折叠球囊浸入具有麦芽酚(0.5重量%)的1%太平洋紫杉醇/氯仿浸渍溶液中达5秒到10秒,随后在绕纵轴旋转的情况下将其干燥到大部分氯仿已蒸发的程度。在完全干燥之前,再次在空气流中使球囊紧缩。可任选将另一运输介体添加到太平洋紫杉醇溶液中。
实例30
将折叠球囊在水平位置栓系在可旋转轴上,以致欲填充的折叠总是刚好处于向上位置。因此,借助于从折叠的起点到终点缓慢引入的特富龙插管作为针注射器的延长部分,用雷帕霉素于具有二乙二醇月桂醚的THF中的蜂蜜或糖浆样粘度(粘度为102毫帕·秒到105毫帕·秒)的溶液逐步填充每个折叠。
为此目的,特富龙插管引入由折叠形成的空腔的中心,且在水平栓系的导管在其纵向上移动期间,将确定量的高粘性溶液释放到折叠空腔中(喷射法)。以填充后折叠并未从球囊体提升的方式限制填充材料的量且其对应于不同的球囊尺寸和制造商而变化。
实例31
用每平方毫米球囊表面3微克量的太平洋紫杉醇涂布市售导管球囊。通过使用太平洋紫杉醇于丙酮和阿魏酸中的溶液(实例1的溶液F),经由移液法进行涂布。然后,将未涂布的由钴-铬制成的金属支架卷曲在经涂布的导管球囊上。
实例32
将太平洋紫杉醇溶解于含有约10体积%水的DMSO中。向所述溶液中添加草酸钾、氯化钠、谷氨酸和草酸和运输介体辛基酚乙氧化物,且通过使用线拖曳法用所述溶液涂布导管球囊数次且在每个涂布顺序后干燥。随后,提供具有生物可降解的内酰胺层的经涂布的导管球囊。
实例33
借助于所述移液法,用活性剂和运输介体完全涂布未扩张的折叠球囊。
为此目的,将160毫克太平洋紫杉醇溶解于5毫升甲醇中,并与200微克1,2,3-丁三醇于400微升乙醇中的溶液混合。涂覆溶液后,在70℃干燥橱中干燥折叠球囊过夜。
实例34
借助于适配器将球囊导管安装在旋转马达的传动轴上且以刚好停留在水平位置而无弯曲的方式栓系。对球囊施加微小负压后,根据4个球囊轨迹的设置数目用溶液涂布球囊。在旋转球囊上借助于焊接的给予针和拖涂金属丝拖曳涂布溶液液滴直到溶剂蒸发到形成固体涂层的程度。随后,从机器中取出导管并在室温下且在进一步旋转时干燥过夜。
所用涂布溶液:
将运输介体硬脂醇和1,2,4-丁三醇(1∶1,重量/重量)溶解于乙醇/水(3∶1;体积∶体积)中。随后,将400微克太平洋紫杉醇溶解于10毫升所述溶液中。
实例35
提供具有可扩展聚酰胺球囊的市售球囊导管。
以每毫升丙酮50毫克太平洋紫杉醇和100微克苄索氟铵的浓度将太平洋紫杉醇溶解于丙酮以及苄索氟铵中。通过本发明圆珠法将此涂布溶液涂覆在导管球囊上。将以所述方式形成的涂层在室温下干燥过夜且用环氧乙烷灭菌。
实例36
使太平洋紫杉醇与硫酸镁和乙酸钠混合且通过添加甲醇和羊毛脂来处理成糊状物,随后将所述糊状物填充到注射器中且在折叠球囊的折叠下方喷射。涂布时,喷射喷嘴的出口沿折叠前进且沿折叠纵向在折叠中敷上糊状物层。由此产生具有每平方毫米球囊表面3微克量的太平洋紫杉醇的涂层。
实例37
用每平方毫米球囊表面2.5微克量的吡美莫司涂布市售球囊导管。借助于本发明移液法通过使用吡美莫司和十四烷基三甲基氯化铵于丙酮中的溶液来进行所述涂布。
实例38
将扩展到公称压力的折叠球囊浸入具有月桂氮酮(0.2%)的2%太平洋紫杉醇/甲醇浸渍溶液中达10秒到15秒,随后在绕纵轴旋转时将其干燥到大部分甲醇已蒸发的程度。在完全干燥之前,再次在空气流中使球囊紧缩。
实例39
经由所述移液法,用活性剂和运输介体完全涂布未扩张的折叠球囊。
为此目的,将160毫克太平洋紫杉醇和10毫克苯基硼酸溶解于1毫升甲醇中。涂覆溶液后,在室温下干燥折叠球囊过夜。随后,提供具有生物可降解的内酰胺层的经涂布导管球囊。
实例40
将具有三个折叠的折叠球囊在水平位置栓系在可旋转轴上,以致欲填充的折叠刚好处于向上位置。因此,借助于从折叠的起点到终点缓慢引入的特富龙插管作为针注射器的延长部分,用2.5%依维莫司于具有1体积%QUAB151的丙酮中的蜂蜜或糖浆样粘度(粘度为102毫帕·秒到105毫帕·秒)的溶液逐步填充每个折叠。
为此目的,将特富龙插管引入由折叠形成的空腔的中心,且在水平栓系的导管在其纵向上移动期间,将确定量的高粘性溶液释放到折叠空腔中(喷射法)。以填充后折叠并未从球囊体提升的方式限制填充材料的量且其对应于不同的球囊尺寸和制造商而变化。然后,将未涂布的由钴-铬制成的金属支架卷曲在经涂布导管球囊上。
实例41
用负载活性剂的基质作为底涂层和活性剂作为面涂层来涂布整个***支架+球囊
底涂层:用氯仿补足19.8毫克亚麻籽油、0.3毫克烷基-(聚氧乙基)磷酸酯和6.6毫克紫杉醇到3克。
面涂层:用氯仿补足8.8毫克紫杉醇和0.5毫克烷基-(聚氧乙基)-磷酸酯到2克。
经由液滴拖曳法,用底涂料涂布具有卷曲支架的球囊导管。所述底涂层一通过在***表面上溶剂蒸发而变成高粘性膜,就可通过本发明方法来喷涂活性剂的第二层。
实例42
用每平方毫米球囊表面2.5微克量的太平洋紫杉醇涂布市售球囊导管。借助于本发明移液法通过使用0.5毫克/毫升太平洋紫杉醇于角鲨烯中的溶液来进行涂布。
实例43
在甲醇中制备太平洋紫杉醇溶液且将所述溶液喷到不具有支架的导管球囊上三次,且通过蒸发溶剂来在中间干燥导管球囊。
在重复喷涂三次后,使用太平洋紫杉醇与运输介体二乙亚砜的溶液作为喷雾溶液,且最后一次干燥导管球囊,且将未涂布的金属支架卷曲在球囊上。在所述喷雾溶液中,太平洋紫杉醇与二乙亚砜的比率是1∶1。
至此执行的实验已展示所选运输介体对所用活性剂(例如已公开的物质尿素和柠檬酸酯)具有类似的良好效应。
实例44
将42.7毫克(0.05毫摩尔)太平洋紫杉醇溶解于5毫升氯仿中,且添加9.5毫克(0.03毫摩尔)酒石酸四丙酯。
在三个步骤中将3毫升涂布溶液喷在导管球囊上,且在每一喷涂步骤后将导管球囊风干至少10分钟。
已可展示经酒石酸四丙酯和太平洋紫杉醇相应涂布的所述导管球囊非常适合于在扩张期间将太平洋紫杉醇尽可能完全地转移到血管内壁上,由此可良好预防再狭窄。
Claims (45)
1.一种含有至少一种溶剂、至少一种药理学药剂以及运输介体或运输介体混合物的组合物的用途,其特征在于所述运输介体或所述运输介体混合物具有至少150℃的沸点,所述运输介体或所述运输介体混合物在20℃下具有油性或固体稠度、不引起免疫反应,以及所述运输介体或所述运输介体混合物用于涂布供扩张脉管用的导管球囊,其中所述运输介体或所述运输介体混合物不是造影剂。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于所述运输介体不是聚合物以及所述运输介体混合物不含有聚合物。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于所述运输介体具有至少6个碳原子或至少2个氧原子或至少1个氮原子。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体或所述运输介体混合物在20℃下具有小于25帕的蒸气压。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体是亲脂性的以及具有大于或等于0.5的在丁醇与水之间的分配系数。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体是亲脂性的以及以使得所述运输介体具有小于或等于0.5的在丁醇与水之间的分配系数的方式经亲水性酯化。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体是亲水性的以及以使得所述运输介体具有大于或等于0.5的在丁醇与水之间的分配系数的方式经疏水性酯化。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体或所述运输介体混合物不形成对于外部为亲水性的微胞。
9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体或所述运输介体混合物是pH中性。
10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体或所述运输介体混合物在水溶液中具有pH值小于9以及大于7的pH值。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体或所述运输介体混合物在水溶液中具有pH值小于7以及大于5的pH值。
12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体具有至少一个离子型或可离子化的官能团。
13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体能够形成氢键。
14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体能够增加细胞壁的水分。
15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体能够裂解所述细胞壁中的所述氢键。
16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体可与脂质双层的脂质以和/或与脂质双层的烃相互作用。
17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体具有150克/摩尔到300克/摩尔的分子量。
18.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体能够穿过质膜。
19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的用途,其特征在于在25℃下在2个月后至多50重量%的所述运输介体或所述运输介体混合物挥发。
20.根据权利要求1到19中任一权利要求所述的用途,其特征在于所述运输介体选自由下列各物组成的群组:酰胺、酚、酚酯、酚醚、芳香醇、芳香酸、亚砜、有机硼化合物、具有2到6个碳原子的多元醇、脂肪酸与醇的单甘油酯、脂肪酸醚、萜烃、具有至少8个碳原子的醇、杂环化合物、生物碱、纳米粒子、酶以及季铵盐。
21.根据权利要求20所述的用途,其特征在于所述酰胺、酚、酚酯、酚醚、芳香醇、芳香酸、亚砜、有机硼化合物、具有2到6个碳原子的多元醇、脂肪酸与醇的单甘油酯、脂肪酸醚、萜烃、具有至少8个碳原子的醇、杂环化合物、生物碱、纳米粒子、酶以及季铵盐是选自:尿素、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、环磷酰胺、烷醇酰胺、苯甲醚、茴香脑、香草精、松柏苷、百里酚、香芹酚、水杨酸、水杨醇、苯乙醇、咖啡酸、阿魏酸、肉桂醇、肾上腺素、多巴胺、苯异丙胺、硼酸酯、1,2乙二醇、1,2丙二醇、1,3丙二醇、丙三醇、乳糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、异麦芽糖醇、蔗糖、木糖醇、阿力甜、麦芽糖醇、2-乙基-1,3-己二醇、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单月桂酸酯、麦芽酚、葡甲胺、酰基甘油酯、聚氧乙烯月桂醚、二乙二醇月桂醚、聚乙二醇单月桂基羧甲基醚、单环萜、百里酚、α-松脂醇、β-松脂醇、γ-松脂醇、1,8-松油二醇、1,8-桉油醇、双环萜、蒈烷、蒎烷、莰烷、α-蒎烯、3-蒈烯、龙脑、樟脑、单环倍半萜、红没药烯、法尼醇、无环萜、月桂烯、罗勒烯、水芹烯、芳樟醇、三环倍半萜、檀香烯、三萜、类角鲨烯、角鲨烯、夫西地酸、四环三萜酸、羊毛固醇、四萜、类胡萝卜素、胡萝卜素、番茄红素、黄体素、玉米黄素、西红花酸、脂色素、聚戊二烯、雄性以及雌性类固醇激素、雄激素、***、孕激素、睾酮、雄酮、雌三醇、***、雌酮、磷雌酚、替勃龙、普鲁酮、孕酮、类皮质激素、皮质醇、可的松、醛固酮、曲安西龙、烷醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、固醇、烷基-2-(N,N-二取代氨基)-烷酸酯、烷基-2-(N,N-二取代氨基)-烷醇烷酸酯、N-甲基吡咯烷酮、胆红素、生物素、磺胺甲恶唑、1-经取代氮杂环烷-2-酮、月桂氮酮、(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)以及衍生物、环糊精、氮杂环烯烃、氯醇、缩水甘油基三甲基卤化铵、3-氯-2-羟基丙基三甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵、十六烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、硬脂酰富马酸钠、富马酸以及烷基-(聚氧乙基)-磷酸酯、角叉菜胶。
22.一种用于涂布球囊导管的方法,其包括以下步骤:
a)提供含有至少一种溶剂、至少一种药理学药剂以及运输介体或运输介体混合物的组合物,其中所述运输介体或所述运输介体混合物具有至少150℃的沸点,所述运输介体或所述运输介体混合物在20℃下具有油性或固体稠度、不引起免疫反应,所述运输介体或所述运输介体混合物用于涂布供扩张脉管用的导管球囊,以及其中所述运输介体或所述运输介体混合物不是造影剂;
b)提供具有导管球囊的球囊导管;
c)通过喷射法、移液法、毛细管法、折叠喷雾法、拖曳法、线拖曳法或滚压法来涂布所述导管球囊;
d)干燥所述球囊表面上的涂层或去除所述溶剂。
23.一种球囊导管,其可根据权利要求22所述的方法获得。
24.一种含有导管球囊的球囊导管,所述导管球囊具有至少一种药理学药剂以及运输介体或运输介体混合物的干燥油性涂层或固体涂层,其中所述运输介体或所述运输介体混合物具有至少150℃的沸点,所述运输介体或所述运输介体混合物在20℃下具有油性或固体稠度以及不引起免疫反应,用于涂布供脉管扩张用的导管球囊,其中所述运输介体或所述运输介体混合物不是造影剂。
25.根据权利要求24所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体不是聚合物以及所述运输介体混合物不含有聚合物。
26.根据权利要求24或25所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体具有至少6个碳原子或至少2个氧原子或至少1个氮原子。
27.根据权利要求24到26中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体或所述运输介体混合物在20℃下具有小于25千帕的蒸气压。
28.根据权利要求24到27中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体是亲脂性的以及具有大于或等于0.5的在丁醇与水之间的分配系数。
29.根据权利要求24到28中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体是亲脂性的以及以使得所述运输介体具有小于或等于0.5的在丁醇与水之间的分配系数的方式经亲水性酯化。
30.根据权利要求24到29中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体是亲水性的以及以使得所述运输介体具有大于或等于0.5的在丁醇与水之间的分配系数的方式经疏水性酯化。
31.根据权利要求24到30中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体或所述运输介体混合物不形成对于外部为亲水性的微胞。
32.根据权利要求24到31中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体或所述运输介体混合物是pH中性。
33.根据权利要求24到32中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体或所述运输介体混合物在水溶液中具有pH值小于9以及大于7的pH值。
34.根据权利要求24到33中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体或所述运输介体混合物在水溶液中具有pH值小于7以及大于5的pH值。
35.根据权利要求24到34中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体具有至少一个离子型或可离子化的官能团。
36.根据权利要求24到35中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体能够形成氢键。
37.根据权利要求24到36中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体能够增加细胞壁的水分。
38.根据权利要求24到37中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体能够裂解所述细胞壁中的所述氢键。
39.根据权利要求24到38中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体可与脂质双层的脂质以和/或与脂质双层的烃相互作用。
40.根据权利要求24到39中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体具有150克/摩尔到300克/摩尔的分子量。
41.根据权利要求24到40中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于在25℃下在2个月后至多50重量%的所述运输介体或所述运输介体混合物挥发。
42.根据权利要求24到41中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体能够穿过质膜。
43.根据权利要求24到42中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于在25℃(室温)下在2个月后不超过50重量%的所述运输介体或所述运输介体混合物挥发。
44.根据权利要求24到43中任一权利要求所述的球囊导管,其特征在于所述运输介体是选自由下列各物组成的群组:酰胺、酚、酚酯、酚醚、芳香醇、芳香酸、亚砜、有机硼化合物、具有2到6个碳原子的多元醇、脂肪酸与醇的单甘油酯、脂肪酸醚、萜烃、具有至少8个碳原子的醇、杂环化合物、生物碱、纳米粒子、酶以及季铵盐。
45.根据权利要求44所述的球囊导管,其特征在于所述酰胺、酚、酚酯、酚醚、芳香醇、芳香酸、亚砜、有机硼化合物、具有2到6个碳原子的多元醇、脂肪酸与醇的单甘油酯、脂肪酸醚、萜烃、具有至少8个碳原子的醇、杂环化合物、生物碱、纳米粒子、酶以及季铵盐选自:尿素、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、环磷酰胺、烷醇酰胺、苯甲醚、茴香脑、香草精、松柏苷、百里酚、香芹酚、水杨酸、水杨醇、苯乙醇、咖啡酸、阿魏酸、肉桂醇、肾上腺素、多巴胺、苯异丙胺、硼酸酯、1,2乙二醇、1,2丙二醇、1,3丙二醇、丙三醇、乳糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、异麦芽糖醇、蔗糖、木糖醇、阿力甜、麦芽糖醇、2-乙基-1,3-己二醇、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单月桂酸酯、麦芽酚、葡甲胺、酰基甘油酯、聚氧乙烯月桂醚、二乙二醇月桂醚、聚乙二醇单月桂基羧甲基醚、单环萜、百里酚、α-松脂醇、β-松脂醇、γ-松脂醇、1,8-松油二醇、1,8-桉油醇、双环萜、蒈烷、蒎烷、莰烷、α-蒎烯、3-蒈烯、莰烯、龙脑、樟脑、单环倍半萜、红没药烯、法尼醇、无环萜、月桂烯、罗勒烯、芳樟醇、三环倍半萜、檀香烯、三萜、类角鲨烯、角鲨烯、夫西地酸、四环三萜酸、羊毛固醇、四萜、类胡萝卜素、胡萝卜素、番茄红素、黄体素、玉米黄素、西红花酸、脂色素、聚戊二烯、雄性以及雌性类固醇激素、雄激素、***、孕激素、睾酮、雄酮、雌三醇、***、雌酮、磷雌酚、普鲁酮、孕酮、类皮质激素、皮质醇、可的松、醛固酮、曲安西龙、烷醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、固醇、烷基-2-(N,N-二取代氨基)-烷酸酯、烷基-2-(N,N-二取代氨基)-烷醇烷酸酯、N-甲基吡咯烷酮、胆红素、生物素、磺胺甲恶唑、1-经取代氮杂环烷-2-酮、月桂氮酮、(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)以及衍生物、环糊精、氮杂环烯烃、氯醇、缩水甘油基三甲基卤化铵、3-氯-2-羟基丙基三甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵、十六烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、硬脂酰富马酸钠、富马酸以及烷基-(聚氧乙基)-磷酸酯、角叉菜胶。
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