CN117838935A - 一种药物涂层球囊导管及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药械领域，尤其涉及将介质输入人体内或输到人体上的器械，更具体的涉及一种药物涂层球囊导管及其制备方法。药物涂层球囊导管，包括球囊本体和球囊本体外表面上的药物涂层，药物涂层包括药物活性组分和载体，药物活性组分的晶体晶粒长度为0.1~60μm，直径为0.01~10μm，药物涂层具有梯度晶体结构，有利于增加球囊表面和所形成的药物涂层之间的牢固度，增加涂层内聚力，提高涂层完整性，减少药物组分在折叠/压握、运输过程中的损失，同时使药物快速充分的转移，并保持长久的药效，有很好的实际应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药械领域，尤其涉及将介质输入人体内或输到人体上的器械，更具体的涉及一种药物涂层球囊导管及其制备方法。
背景技术
近年来，针对狭窄治疗的介入无植入理念得到了人们的广泛关注，药物涂层球囊导管已在临床上得到了应用。药物涂层球囊导管是在球囊成形术的基础上发展起来的，它是通过球囊表面载药、在球囊扩张的同时将药物释放到狭窄部位来治疗如血管等腔道狭窄的介入治疗技术。
药物涂层球囊导管包括球囊和药物涂层，药物涂层一般包括药物和载体，将药物和载体溶液涂覆在球囊表面就可以得到药物球囊。药物球囊的使用过程一般为药物球囊的输送、球囊的扩张及药物释放、球囊泄压及回撤，目前药物球囊的主要问题也集中在输送过程中的药物损失大、球囊扩张短时间内药物转移少，药物在组织内的保留时间短，导致出现再狭窄。为解决以上问题，一方面是通过对载体的选择，比如利用亲水性载体提高涂层附着力，减少药物损失，利用亲脂性载体提高药物的转移吸附，或者两者混合使用；另一方面是通过多层的药物涂层结构设计，比如有提供附着力的附着层，负责载药的载药层，防止输送过程药物损失的保护层等。虽然按上述方法可以较好的解决这些问题，但是工艺复杂，工序多，投入高，药物涂层稳定性差。
现有技术CN11369932A公开了一种药物球囊及其制备方法及药物球囊导管，制备步骤具体包括：溶液冷冻处理、真空干燥处理，药物微晶，活化球囊，球囊膨胀和干燥，通过冷活性等离子体活化球囊表面材料，使球囊表面可形成多个均匀地附着位点，提高了药物溶液在球囊表面的附着均匀性，增大药物长期药效，但是该球囊的工艺复杂、工序较多，结构较为复杂。
发明内容
本发明第一方面提供了一种药物涂层球囊导管，包括球囊本体和球囊本体外表面上的药物涂层，所述的药物涂层包括药物活性组分和载体，所述的药物活性组分包括抗肿瘤剂、抗增殖剂、抗生素、抗凝剂、抗血栓、抗炎药；可列举的包括：西罗莫司、紫杉醇、三氧化二砷、优美莫司、佐他莫司、依维莫司、肝素、他维莫司或雷帕霉素衍生物中的一种或多种；所述的药物活性组分的晶体晶粒长度为0.1~60μm，直径为0.01~10μm。
优选的，所述的载体为生物相容性的化合物，包括但不限于乙二醇、胆固醇、聚乙烯吡咯烷酮、尿素、磷脂、茶多酚、硬脂酸镁、麦芽酚、山梨糖醇、碘普罗胺、紫胶胺盐、葡聚糖、聚山梨酯、聚甲基丙烯酸丁酯、丁酰柠檬酸三正乙酯中的至少一种。
优选的，所述的药物活性组分和载体的质量比为（0.1-50）：1。
优选的，所述的药物涂层的制备原料还包括：溶剂A和溶剂B。
优选的，所述的溶剂A为药物活性组分的良性溶剂，包括但不限于：乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、丙酮中的一种或多种。
优选的，所述的溶剂B为药物活性组分的不良性溶剂：包括但不限于纯化水。
优选的，所述的药物涂层球囊导管的药物活性组分密度为1~10μg/mm2。
本发明第二方面提供了一种药物涂层球囊导管及其制备方法，药物涂层球囊导管中药物涂层可选用喷涂或者浸涂的方式附着在球囊表面，优选为喷涂，包括以下步骤：
S1、将药物和活性组分载体溶于溶剂A中，控制药物活性组分浓度为1~50mg/mL，室温下充分搅拌后得到喷涂溶液1，将喷涂溶液1喷涂至球囊表面2~6层，待溶剂挥发完后在球囊表面形成前药物涂层；
S2、在喷涂溶液1中加入喷涂溶液1总重量0.2%~2%的溶剂B，室温下充分搅拌后在上述前药物涂层上继续喷涂4~10层，待溶剂挥发完后在球囊表面形成药物涂层，即得药物涂层球囊导管，其中球囊外表面依次为小粒径、大粒径的梯度结构。
优选的，所述的S1步骤中的喷涂参数为：喷涂流量为0.05~2mL/min，转速为100 ~1000r/min，间隔时间为30~120s，喷涂速率为5~50mm/s，喷涂温度室温15-25℃。
优选的，所述的S2步骤中的喷涂参数为：喷涂流量为0.1~3mL/min，转速为100 ~1000r/min，间隔时间为60~300s，喷涂速率为5~50mm/s，喷涂温度室温15-25℃。
有益效果
（一） 本发明为了解决现有技术存在的问题，提供了一种变形/输送药物损失少、药物转移充分、药物释放快速等特点的药物涂层及药物涂层球囊制备方法，从药物涂层内部结构出发，通过简单工艺形成具有梯度晶体结构的药物涂层，减少折叠/压握、输送过程的药物损失，提高药物释放率并延长药物在狭窄部位保留时间，减小再狭窄率。
（二）本发明中药物涂层中的药物为大长径比的晶体结构，具有大的比表面积，有利于药物的附着及转移，晶体晶粒长度为0.1~60μm，直径为0.01~10μm。球囊外表面依次为小粒径、大粒径的梯度结构具体可理解为：涂层具有晶体由小到大的梯度结构，从球囊外表面依次为小粒径、大粒径的梯度结构，小粒径晶体相对较小粒径晶体在球囊本体表面，有利于提高药物涂层的附着力；大粒径晶体之间可以相互交错并形成空隙，一方面，晶体相互交错有利于增加涂层内聚力，提高涂层完整性，避免折叠、输送过程的药物损失；另一方面，晶体交错形成空隙有利于水渗入到涂层内部，有利于药物的快速释放。球囊扩张时具有大比表面积的大粒径晶体药物更容易优先附着、转移到组织，随后小粒径药物由于球囊的压力通过大粒径药物空隙进入组织。这种梯度结构可以减少药物输送过程的损失，同时使药物快速充分的转移，这种类型的晶体不仅更容易转移吸附到组织上，也比其他小尺寸晶体药物或无定型药物有更长的代谢时间，能保持长久的药效。
（三）本发明中设置梯度晶体结构药物涂层来减少药物损失、提高药物的释放率，本发明中采用了多次喷涂的药物涂层工艺，先将药物活性组分和载体先溶解于良性溶剂中喷涂，形成前药物涂层，然后再经过非良性溶剂处理，继续喷涂，形成得到的药物涂层有更加优异的牢固度，本发明人推测，第一次喷涂可以将小粒径的药物附着于球囊表面，有助于形成的药物涂层有更优异附着性能，第二次喷涂有利于大粒径药物和小粒径药物形成药物颗粒间交错结构，进而有利于提高药物涂层球囊的药物释放率和药效，减少药物在运输和释放中得损失，降低再狭窄率。
（四）本发明通过设置药物涂层为梯度晶体结构，并且结合特定的溶剂和多次涂层工艺，不仅工艺更加简单，而且同样可以提高药物释放率，还可以提高药物涂层的牢固度，适用于亲水性载体和亲脂性载体，使用范围较大。
（五）本发明中制备原料来源广，制备方法简单易操作，制备工艺周期较短，成本较低，所得药物涂层球囊导管可适用于血管、尿道、气道、输尿管、食道、***等腔道的狭窄治疗，有优异的医疗使用效果。
附图说明
图1为实施例1中药物涂层球囊导管外观。
图2为实施例1中药物涂层球囊导管表面药物涂层的SEM图片。
图3为实施例1中药物涂层球囊导管表面药物涂层的显微镜下放大图片。
图4为实施例1中药物涂层球囊导管折叠后的外观。
图5为实施例2中药物涂层球囊导管表面药物涂层的显微镜下放大图片。
具体实施方式
实施例1
本实施例第一方面提供了一种药物涂层球囊导管，包括球囊本体和球囊本体外表面上的药物涂层，所述的药物涂层包括药物活性组分紫杉醇，载体碘普罗胺，良性溶剂乙醇，非良性溶剂纯化水，药物活性组分的晶体晶粒长度为0.1~60μm，直径为0.01~10μm，紫杉醇和碘普罗胺的质量比为5：1，药物涂层球囊导管的药物活性组分密度为3μg/mm2。
本实施例第二方面提供了一种药物涂层球囊导管的制备方法，药物涂层球囊导管中药物涂层选用喷涂方式附着在球囊表面，具体为以下步骤：
S1、将0.1g紫杉醇、0.02g碘普罗胺加入10mL乙醇中，室温25℃下超声搅拌混合均匀，使紫杉醇和碘普罗胺完全溶解得到喷涂溶液1；调节喷涂工艺参数：喷涂流量为0.2mL/min，转速为200r/min，喷涂速率为10mm/s，将喷涂溶液1在室温25℃下喷涂至球囊表面，喷涂2层，间隔时间为30s；
S2、在上述喷涂溶液1中加入喷涂溶液1总重量0.5%的纯化水，充分搅拌，得到喷涂溶液2，将喷涂溶液2在室温25℃下按喷涂流量为0.6mL/min，转速为200r/min，喷涂速率为10mm/s，喷涂至步骤S1所得到的药物涂层上，喷涂4层，每层间隔时间为90s，干燥后得到药物涂层球囊导管，其中球囊外表面依次为小粒径、大粒径的梯度结构。
本实施例中药物涂层球囊导管外观如图1所示，可见球囊表面药物涂层分布均匀。
本实施例中药物涂层球囊导管表面药物涂层的SEM图片如图2所示，从图片中可以看出药物涂层中晶体呈大长径比的棒状，长度主要集中在10μm左右，直径主要集中在0.5μm，这种晶体形态可以提高涂层的药物释放率，延长药物在组织内的保留时间。此外大长径比的棒状结构相互交错并形成微孔，可以提高涂层完整性，同时有助于药物的充分、快速释放。
本实施例中药物涂层球囊导管表面药物涂层的显微镜下放大图片如图3所示。
本实施例中药物涂层球囊导管折叠后的外观如图4所示，折叠过程涂层完整，涂层无脱落。
实施例2
本实施例第一方面提供了一种药物涂层球囊导管，包括球囊本体和球囊本体外表面上的药物涂层，所述的药物涂层包括药物活性组分西罗莫司和载体茶多酚，良性溶剂甲醇，非良性溶剂纯化水，西罗莫司和茶多酚的质量比为2：1，药物涂层球囊导管的药物活性组分密度为2μg/mm2。
本实施例第二方面提供了一种药物涂层球囊导管的制备方法，药物涂层球囊导管中药物涂层选用喷涂方式附着在球囊表面，具体为以下步骤：
S1、将0.1g西罗莫司、0.05g茶多酚加入20mL甲醇中，室温25℃下超声搅拌混合均匀，使西罗莫司和茶多酚完全溶解得到喷涂溶液1；调节喷涂工艺参数为：喷涂流量为0.35mL/min，转速为220r/min，喷涂速率为8mm/s，将喷涂溶液1在室温25℃下喷涂至球囊表面，喷涂4层，间隔时间为50s；
S2、在上述喷涂溶液1中加入喷涂溶液1总重量0.5%的纯化水，充分搅拌，得到喷涂溶液2，将喷涂溶液2在室温25℃下按喷涂流量为0.8mL/min，转速为220r/min，喷涂速率为8mm/s，喷涂至步骤S1所得到的药物涂层上，喷涂6层，每层间隔时间为120s，干燥后得到药物涂层球囊导管，其中球囊外表面依次为小粒径、大粒径的梯度结构。
本实施例中药物涂层球囊导管表面药物涂层的显微镜下放大图片如图5所示。药物涂层分布均匀，从图片中可以看出药物涂层中晶体呈大长径比的棒状，长度主要集中在15um 左右，直径主要集中在 1mm。
对比例1
本对比例第一方面提供了一种药物涂层球囊导管，包括球囊本体和球囊本体外表面上的药物涂层，所述的药物涂层包括药物活性组分紫杉醇和载体碘普罗胺，良性溶剂乙醇，药物活性组分的晶体晶粒长度为0.1~60μm，直径为0.01~10μm，紫杉醇和碘普罗胺的质量比为50：1。
本对比例第二方面提供了一种药物涂层球囊导管的制备方法，药物涂层球囊导管中药物涂层选用喷涂方式附着在球囊表面，具体为以下步骤：
S1、将0.1g紫杉醇、0.004g碘普罗胺加入10mL乙醇中，25℃下超声搅拌混合均匀，使西罗莫司和茶多酚完全溶解得到喷涂溶液1。调节喷涂工艺参数为：喷涂流量为0.03mL/min，转速为90r/min，喷涂速率为10mm/s，将喷涂溶液1在室温25℃下喷涂至球囊表面，喷涂6层，间隔时间为10s。
性能评价
测试一
牢固度测试：将药物涂层球囊导管和压力泵相连，压力泵内为空气，利用压力泵将药物涂层球囊充压至球囊的名义压力，再快速泄压，按此操作连续进行三次，然后将在充压、泄压过程中脱落的药物和药物球囊分别收集洗脱并用HPLC测试药量。
涂层牢固度（%）=脱落药量/（脱落药量+球囊残留药量）×100%
牢固度数值越大代表脱落药物越多，涂层牢固度越差，反之涂层牢固度越好。
表1为牢固度数据。
表1药物涂层球囊导管牢固度测试结果
测试二
药物涂层球囊导管药物体外释放率测试：配制乙醇和PBS缓冲液体积比为4:1的释放介质，用硅胶管模拟血管通路，将硅胶管浸泡在释放介质中，随后将实施例1-2，对比例1的药物涂层球囊导管穿入管中，用注射用水将球囊充盈至名义压力，扩张30s、60s、90s之后泄压并取出球囊。
用适量乙腈冲洗硅胶管和释放容器上的药物，并和释放溶液一起转移至容量瓶中定容，用HPLC测得药物含量A；将试验完的球囊部分剪下溶解在容器内，加入乙腈定容，用HPLC测得药物含量B。则药物释放率为：
药物释放率%=释放药物量A/（释放药物量A+残留药量B）×100%
表2为药物释放率。
表2药物涂层球囊导管药物体外释放率测试结果
Claims (8)
1.一种药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、将药物活性组分和载体溶于溶剂A中，控制药物活性组分浓度为1~50mg/mL，室温下充分搅拌后得到喷涂溶液1，将喷涂溶液1喷涂球囊表面2~6层，待溶剂挥发完后在球囊表面形成前药物涂层；
S2、在喷涂溶液1中加入喷涂溶液1总重量0.2%~2%的溶剂B，室温下充分搅拌后在上述前药物涂层上继续喷涂4~10层，待溶剂挥发完后在球囊表面形成药物涂层，即得药物涂层球囊导管，其中球囊外表面依次为小粒径、大粒径的梯度结构；
所述的溶剂A为药物活性组分的良性溶剂，药物活性组分的良性溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、丙酮中的一种或多种；所述的溶剂B为药物活性组分的不良性溶剂。
2.根据权利要求1所述的药物涂层球囊导管及其制备方法，其特征在于：所述的S1步骤中的喷涂参数为：喷涂流量0.05~2mL/min，转速100~1000r/min，间隔时间30~120s，喷涂速率5~50mm/s，喷涂温度室温15-25℃。
3.根据权利要求1所述的药物涂层球囊导管及其制备方法，其特征在于：所述的S2步骤中的喷涂参数为：喷涂流量0.1~3mL/min，转速100~1000r/min，间隔时间60~300s，喷涂速率5~50mm/s，喷涂温度室温15-25℃。
4.一种根据权利要求1-3任一项所述的药物涂层球囊导管的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管。
5.根据权利要求4所述的药物涂层球囊导管，其特征在于：所述的药物涂层球囊导管包括球囊本体和球囊本体外表面上的药物涂层，所述的药物涂层包括药物活性组分和载体，所述的药物活性组分包括抗肿瘤剂、抗增殖剂、抗生素、抗凝剂、抗血栓、抗炎药；所述的药物活性组分的晶体晶粒长度为0.1~60μm，直径为0.01~10μm。
6.根据权利要求5所述的药物涂层球囊导管，其特征在于：所述的载体为生物相容性的化合物，生物相容性的化合物包括乙二醇、胆固醇、聚乙烯吡咯烷酮、尿素、磷脂、茶多酚、硬脂酸镁、麦芽酚、山梨糖醇、碘普罗胺、紫胶胺盐、葡聚糖、聚山梨酯、聚甲基丙烯酸丁酯、丁酰柠檬酸三正乙酯中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的药物涂层球囊导管，其特征在于：所述的药物活性组分和载体的重量比为（0.1-40）：1。
8.根据权利要求5所述的药物涂层球囊导管，其特征在于：所述的药物涂层球囊导管的药物活性组分密度为1~10μg/mm2。
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