CN103030646B - 苯并二氧六环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及苯并二氧六环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯并二氧六环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述苯并二氧六环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是GPR40激动剂，和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

苯并二氧六环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新的苯并二氧六环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明进一步涉及所述苯并二氧六环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是GPR40激动剂，和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途。
背景技术
II型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病或成年型糖尿病，主要表现为病患体内胰岛素分泌量太少或者机体不能有效地利用胰岛素（胰岛素抵抗）。目前全球已有糖尿病患者1.85亿左右，其中II型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90~95%，同时以6%的增长率继续上升。2010年我国20岁以上的人群中，II型糖尿病总体患病率已达9.7%。
目前，II型糖尿病的治疗方法包括：胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，促使胰腺β细胞生成更多胰岛素；降糖剂如二甲双胍类，减少肝脏中葡萄糖的形成；氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激活剂如噻唑烷二酮类，提高胰岛素敏感性，增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂，干扰肠道内葡萄糖的生产。但是，目前现行的治疗方法都有一定的缺陷。例如磺酰脲类和胰岛素注射剂，可能伴有低血糖发作和体重增加。此外，久而久之患者机体往往对磺酰脲类药物失去应答，产生耐受。二甲双胍类和α-糖苷酶抑制剂常常会导致胃肠道问题，PPAR-γ激动剂易引起体重增加和水肿。
针对多个领域的研究正在进行中，以期为市场带来更有效的新型降糖药物。例如，目前发明者正在探索减少肝脏葡萄糖生产过多，增强胰岛素引起葡萄糖吸收这一信号通路的传导，提高胰腺β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，针对肥胖和脂肪代谢、累积异常等方面的研究。
游离脂肪酸(FFA)在新陈代谢的多个方面发挥关键作用，包括在禁食状态下作为胰腺β细胞增强胰岛素对葡萄糖应答的“导火索”，并作为脂质合成的起点。最初，GPR40是先以一个孤儿受体的形式从人类基因组中发现的。GPR40在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高表达。GPR40又称脂肪酸受体1(FFAR1)，是G蛋白偶联受体(“GPCRs”)基因超家族的一员。GPCRs是一类具有七次跨膜结构域的膜蛋白，能对多种分子产生应答，从而激活细胞内的信号转导通路的，对实现多种的生理机能至关重要。GPR40的激活关系到调节胞内信号蛋白Gq家族，并伴着随诱导钙离子水平升高。GPR40是所识别的第一个脂肪酸细胞表面受体，能结合如软脂酸，油酸，硬脂酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中最为普遍的脂肪酸。GPR40也可以认为是一个“营养传感”受体，发挥多个组织依赖作用，其间可能影响总葡萄糖利用和/或脂质肪代谢。例如，长链游离脂肪酸通过GPR40活化，放大胰腺β细胞中GSIS。
GPR40调制剂发挥肠促胰岛素作用来促进GSIS，此外也可多种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是II型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗，代谢综合征X，高血脂，高胆固醇血症，动脉粥样硬化，神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)，及其他适应症如中风。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造GPR40的化合物具有非常重要的研究价值和应用前景。
目前公开了一系列的GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2005087710、WO2007106469、WO2004106276和WO2010143733等。
尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的GPR40激动剂，但仍需要开发新的具有更好的药效、更长半衰期的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其可药用的盐。
其中：
R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7的取代基所取代；
或者，R1和R2与苯基稠合成一个环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自R6的取代基所取代；
R3、R4和R5各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7的取代基所取代；
或者，R3、R4和R5中任意相邻的两者，如R3和R4或者R4和R5，与苯基稠合成一个环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自R6的取代基所取代；
R6各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7的取代基所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或-S(O)mR9的取代基所取代；
R9为烷基；且
m为0、1或2。
在本发明的一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
Y为C、O、N或S原子；
L为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7的取代基所取代；
R6各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7的取代基所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或-S(O)mR9的取代基所取代；
R9为烷基；
m为0、1或2；且
n为0、1、2、3或4。
在本发明的一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
L为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7的取代基所取代；
R6各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NHC(O)NR7R8或-S(O)mR7的取代基所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或-S(O)mR9的取代基所取代；
R9为烷基；
m为0、1或2；且
n为0、1、2、3或4。
在本发明的另一实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：环L、R3~R5的定义如通式(I)中所述。
在本发明的另一实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：环L、R3~R5的定义如通式(I)中所述。
在本发明的另一实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中L为芳基，优选是苯基。
在本发明的另一实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中：
R3选自氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；
R4、R5为氢原子或卤素；
R7为氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个-S(O)mR9所取代；
R9为烷基。
在本发明的另一实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中：R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、羧酸基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的基团所取代。
在本发明的另一实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R6为烷基，其中所述的烷基进一步被一个或多个-C(O)OR7所取代，R7为氢原子或烷基。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
本发明进一步涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用盐的方法，该方法包括以下步骤：
将化合物(IA)在碱性条件下催化剂存在下催化，将得到的产物任选进一步水解，得到通式化合物(I)；
其中：X为卤素，优选为溴或碘；R1～R5、L的定义如通式(I)中所述。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备GPR40激动剂中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的的用途，其中所述的糖尿病优选为II型糖尿病。
本发明还涉及一种治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及作为治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中所述的糖尿病优选为II型糖尿病。
本发明的另一方面涉及一种调节胰岛素的方法，该方法包括需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及作为调节胰岛素的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7或-S(O)mR8。
“亚烷基”指饱和的的脂族烃从形式上消除两个氢原子所形成的基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。亚烷基的非限制性实施例包括亚甲基、亚乙基、亚异丙基、1-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,6-亚己基等。亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7或-S(O)mR8。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子，例如可以是3、4、5、6元环。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7或-S(O)mR8。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，最优选5元环或6元环。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7或-S(O)mR8。
“亚环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃从形式上消除两个氢原子所形成的基团，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选单环亚环烷基环包含3至10个碳原子。单环亚环烷基的非限制性实施例包含亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基、1,2-亚环丙基、1,3-亚环丁基、1,4-亚环己基等。多环亚环烷基包括亚螺环、亚稠环和亚桥环的亚环烷基。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7或-S(O)mR8。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。更优选杂芳基是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基等，优选噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7或-S(O)mR8。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)R7、-NHC(O)R7或-S(O)mR8。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。优选C2-10烯基，更优选C2-6烯基，最优选C2-4烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。优选C2-10炔基，更优选C2-6炔基，最优选C2-3炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代”指=O。
“羧酸基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
m和R7～R8的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
其中：PG为羟基的硅基保护基，其中所述的羟基的硅基保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或叔丁基二苯基硅基；
X选自卤素，优选为溴或碘；R1～R5、L的定义与通式(I)的定义相同。
醛基取代的环L化合物a在碱性条件下与wittig试剂(维狄希试剂)反应，得到乙烯基取代的环L化合物b；乙烯基取代的环L化合物b与氧化剂反应，得到二羟基化合物c；二羟基化合物c在碱性条件下，与取代的氯硅烷反应，得到硅氧基化合物d；
羟基取代的苯基化合物e与卤代试剂反应，得到羟基、卤素取代的苯基化合物f；羟基、卤素取代的苯基化合物f与硅氧基化合物d在溶剂中与膦配体及偶氮甲酸酯或偶氮甲酰胺等发生Mitsunobu反应得到化合物g；化合物g在酸性试剂或氟化剂条件下，溶剂中水解脱掉硅烷基，得到化合物(IA)；化合物(IA)在碱性条件下在催化剂存在下催化，将得到的产物任选进一步水解，得到通式化合物(I)。
提供酸性条件的酸包括但不限于甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、四丁基氯化铵。
提供碱性条件的碱包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、4-二甲氨基吡啶、咪唑、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，四丁基溴化铵，优选为三乙胺；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为碳酸钾或碳酸铯。
wittig试剂包括但不限于甲基三苯基溴化鏻或甲基三苯基碘化鏻。
催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、三苯基膦、二氯化钯、醋酸钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯/碳或兰尼镍。
Mitsunobu反应中涉及到的膦配体为三个取代基的膦配体，包括但不限于三苯基膦、三丁基膦或甲基二苯基膦，优选三苯基膦。
Mitsunobu反应中涉及到的偶氮甲酸酯或偶氮甲酰胺包括但不限于偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酰胺二哌啶。
氧化剂包括但不限于四氧化锇、三氯氧磷。
卤代试剂包括但不限于溴水或卤化物；优选为氯化碘。
所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、叔丁醇、***、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲苯、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo,型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200~300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷和丙酮体系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
2-((8S)-3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2,6-二甲基-4-(3-(甲砜基)丙氧基)-3′-乙烯基联苯
将2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-甲醛1a(10g，28.90mmol，采用公知的方法“专利WO2008001931”制备而得)溶解于155mL二氧六环和水(V/V=30:1)混合溶剂中，加入碳酸钾(10g，72.30mmol)和甲基三苯基碘化鏻(23.40g，57.80mmol)，升温至100℃，搅拌反应12小时。倒入200mL水中，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2,6-二甲基-4-(3-(甲砜基)丙氧基)-3′-乙烯基联苯1b(8g，白色固体)，产率：80.0％。
第二步
1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)乙烷-1,2-二醇
将N-甲基氧化吗啉(3.10g，26.10mmol)和四氧化锇(112mg，0.44mmol)溶解于40mL水、丙酮和叔丁醇(V/V/V=5:2:1)的混合溶剂中，加入13mL 2,6-二甲基-4-(3-(甲砜基)丙氧基)-3′-乙烯基联苯1b(3g，8.70mmol)的丙酮和二氯甲烷(V/V=10:3)的混合溶剂，搅拌反应2小时。加入100mL硫代硫酸钠，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用硫代硫酸钠(100mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)乙烷-1,2-二醇1c(3g，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):361.1[M-18]
第三步
2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)乙醇
将粗品1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)乙烷-1,2-二醇1c(2.80g，7.40mmol)、咪唑(136mg，14.80mmol)和4-二甲氨基吡啶(90mg，0.74mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.20g，7.77mmol)，搅拌反应1小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)乙醇1d(2.60g，白色油状物)，产率：72.2％。
第四步
(S)-2-(6-羟基-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1e(1g，4.80mmol，采用公知的方法“专利CN101616913”制备而得)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱Chiralpak IA，流动相：正己烷：四氢呋喃=80：20，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(500mg，2.40mmol)，冰浴下，将反应物溶解于15mL***，加入氯化碘(390mg，2.40mmol)，搅拌反应12小时。加入20mL水和20mL乙酸乙酯，再加入30mL五水合硫代硫酸钠水溶液，分液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用硫代硫酸钠水溶液(20mL×3)、水(20mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(6-羟基-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1f(530mg，黄色油状物)，产率：66.0％。
MS m/z(ESI):333.0[M-1]
第五步
2-((3S)-6-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(S)-2-(6-羟基-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1f(200mg，0.60mmol)，2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)乙醇1d(295mg，0.60mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(242mg，0.96mmol)溶解于10mL甲苯中，加入三叔丁基膦(194mg，0.96mmol)，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入5mL甲醇，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3S)-6-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1g(410mg，黄色液体)，产率：84.7％。
MS m/z(ESI):826.6[M+18]
第六步
2-((3S)-6-(1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-((3S)-6-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1g(390mg，0.48mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入1M四丁基氟化铵(0.5mL，0.50mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3S)-6-(1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1h(260mg，白色固体)，产率：77.6％。
MS m/z(ESI):712.4[M+18]
第七步
2-((8S)-3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((3S)-6-(1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1h(215mg，0.31mmol)、乙酸钯(10mg，0.05mmol)，2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(37mg，0.09mmol)和碳酸铯(201mg，0.62mmol)溶解于10mL甲苯中，加热至50℃，搅拌反应12小时。过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯1j(80mg，黄色液体)，产率：45.7％。
MS m/z(ESI):584.2[M+18]
第八步
2-((8S)-3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯1j(80mg，0.14mmol)溶解于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V=1:5)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至68℃，搅拌反应1小时。加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸1(54mg，白色固体)，产率：64.1％。
MS m/z(ESI):551.5[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.49(m,1H),7.37-7.38(m,1H),7.14-7.18(m,2H),6.77(s,1H),6.66(s,2H),6.47(s,1H),5.12-5.14(m,1H),4.71-4.76(m,1H),4.31-4.34(m,1H),4.23-4.27(m,1H),4.12-4.15(m,2H),3.94-3.99(m,1H),3.81(m,1H),3.26-3.30(m,2H),2.98(s,3H),2.78-2.83(m,1H),2.60-2.66(m,1H),2.33-2.39(m,2H),2.02(s,3H),2.00(s,3H).
实施例2
2-((3R,8S)-3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸1(0.19g，0.35mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱Chiralpak IA，流动相：乙醇：丙烯腈：乙酸=85：15：0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3R,8S)-3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸2(0.09g，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.49(m,1H),7.37-7.38(m,1H),7.14-7.18(m,2H),6.77(s,1H),6.66(s,2H),6.47(s,1H),5.12-5.14(m,1H),4.71-4.76(m,1H),4.31-4.34(m,1H),4.23-4.27(m,1H),4.12-4.15(m,2H),3.94-3.99(m,1H),3.81(m,1H),3.26-3.30(m,2H),2.98(s,3H),2.78-2.83(m,1H),2.60-2.66(m,1H),2.33-2.39(m,2H),2.02(s,3H),2.00(s,3H).
实施例3
2-((3S,8S)-3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸1(0.19g，0.35mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱Chiralpak IA，流动相：乙醇：丙烯腈：乙酸=85：15：0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3S,8S)-3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸3(0.10g，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.49(m,1H),7.37-7.38(m,1H),7.14-7.18(m,2H),6.77(s,1H),6.66(s,2H),6.47(s,1H),5.12-5.14(m,1H),4.71-4.76(m,1H),4.31-4.34(m,1H),4.23-4.27(m,1H),4.12-4.15(m,2H),3.94-3.99(m,1H),3.81(m,1H),3.26-3.30(m,2H),2.98(s,3H),2.78-2.83(m,1H),2.60-2.66(m,1H),2.33-2.39(m,2H),2.02(s,3H),2.00(s,3H).
实施例4
2-(3-(2'-氯联苯基-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
1-溴-3-乙烯基苯
将3-溴苯甲醛4a(10g，54.05mmol)溶解于102mL二氧六环和水(V/V=50:1)混合溶剂中，加入碳酸钾(18.64g，135mmol)和甲基三苯基碘化鏻(43.70g，108.11mmol)，升温至100℃，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用200mL正己烷和乙酸乙酯(V/V=50:1)混合溶剂洗涤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-溴-3-乙烯基苯4b(10g，黄色液体)，产率：100.0％。
第二步
1-(3-溴苯基)乙烷-1,2-二醇
将N-甲基氧化吗啉(9.59g，81.90mmol)和四氧化锇(350mg，1.37mmol)溶解于40mL水、丙酮和叔丁醇(V/V/V=5:2:1)的混合溶剂中，加入13mL 1-溴-3-乙烯基苯4b(5g，27.30mmol)的丙酮和二氯甲烷(V/V=10:3)的混合溶剂，搅拌反应30分钟。加入30mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(3-溴苯基)乙烷-1,2-二醇4c(4.70g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):236.34[M+18]
第三步
1-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)乙醇
将粗品1-(3-溴苯基)乙烷-1,2-二醇4c(4.50g，20.73mmol)，咪唑(2.82g，41.46mmol)和4-二甲氨基吡啶(253mg，2.07mmol)溶解于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.75g，24.88mmol)，搅拌反应1小时。加入100mL水和100mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相依次用水(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)乙醇4d(5g，黄色液体)，产率：72.8％。
MS m/z(ESI):329.1[M-1]
第四步
2-(6-羟基-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
冰浴下，将2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1e(12g，57.70mmol)溶解于100mL***，加入氯化碘(9.40g，57.70mmol)，升至室温，搅拌反应2小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用正已烷和乙酸乙酯体系重结晶纯化所得残余物，得到粗品标题产物2-(6-羟基-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4e(8.50g，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
2-(6-(1-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将1-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)乙醇4d(3.70g，11.18mmol)，粗品2-(6-羟基-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4e(3.73g，11.18mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(4.51g，17.89mmol)溶解于50mL甲苯中，加入三叔丁基膦(4.5mL，17.89mmol)，加热至50℃，搅拌反应30分钟。加入20mL甲醇，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(6-(1-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4f(8g，黄色液体)，产率：100.0％。
第六步
2-(6-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-(6-(1-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4f(8g，12.36mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(13.6mL，13.60mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(6-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4g(5g，黄色液体)，产率：75.9％。
MS m/z(ESI):552.1[M-1]
第七步
2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-(6-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4g(1g，1.87mmol)、乙酸钯(63mg，0.28mmol)、2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(224mg，0.56mmol)和碳酸铯(1.22g，3.74mmol)溶解于6mL甲苯中，微波加热至130℃，搅拌反应3小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯4h(310mg，黄色液体)，产率：40.8％。
MS m/z(ESI):424.2[M+18]
第八步
2-(3-(2'-氯联苯基-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯4h(150mg，0.37mmol)、(2-氯苯基)硼酸(69mg，0.44mmol)、四三苯基膦钯(21.40mg，0.02mmol)和碳酸铯(361mg，1.11mmol)溶解于5.5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应3小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(2'-氯联苯基-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯4i(100mg，黄色液体)，产率：62.1％。
MS m/z(ESI):454.3[M+18]
第九步
2-(3-(2'-氯联苯基-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-(3-(2'-氯联苯基-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯4i(100mg，0.23mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入氢氧化钠(92mg，2.30mmol)，加热至50℃，搅拌反应30分钟。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(2'-氯联苯基-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸4(100mg，白色固体)，产率：100.0％。
MS m/z(ESI):440.2[M+18]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.50(m,5H),7.29-7.38(m,3H),6.79(s,1H),6.49(s,1H),5.15-5.18(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.35-4.38(m,1H),4.24-4.28(m,1H),3.99-4.04(m,1H),3.78-3.84(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.60-2.67(m,1H).
实施例5
2-(3-(3-(3-氯吡啶-4-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-(3-(3-(3-氯吡啶-4-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
甲酯
将2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯4h(130mg，0.32mmol)、(3-氯吡啶-4-基)硼酸(61mg，0.39mmol)，四三苯基膦钯(19mg，0.02mmol)和碳酸铯(312mg，0.96mmol)溶解于4.5mL二氧六环和水(V/V=8:1)混合溶剂中，加热至95℃，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(3-(3-氯吡啶-4-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯5a(28mg，黄色液体)，产率：20.0％。
MS m/z(ESI):438.3[M+1]
第二步
2-(3-(3-(3-氯吡啶-4-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-(3-(3-(3-氯吡啶-4-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯5a(28mg，0.23mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入氢氧化钠(2.60mg，0.64mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，分液，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(3-(3-氯吡啶-4-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸5(25mg，白色固体)，产率：92.6％。
MS m/z(ESI):422.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.55-8.56(m,1H),7.51-7.57(m,4H),7.32-7.33(m,1H),6.80(s,1H),6.49(s,1H),5.18-5.20(m,1H),4.73-4.77(m,1H),4.35-4.38(m,1H),4.25-4.29(m,1H),3.98-4.03(m,1H),3.83(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.61-2.67(m,1H).
实施例6
2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-((3S)-6-(1-(3-溴甲基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(S)-2-(6-羟基-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1f(4.50g，13.47mmol)，1-(3-溴甲基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙醇4d(4.46g，13.47mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(25.43g，21.56mmol)溶解于60mL甲苯中，加入三叔丁基膦(4.36g，21.56mmol)，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入5mL甲醇，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3S)-6-(1-(3-溴甲基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯6a(4.80g，黄色液体)，产率：55.2％。
MS m/z(ESI):666.3[M+18]
第二步
2-((3S)-6-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-((3S)-6-(1-(3-溴甲基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯6a(4.80g，7.42mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入1M四丁基氟化铵(8.2mL，8.16mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3S)-6-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯6b(2.53g，黄色液体)，产率：64.1％。
MS m/z(ESI):533.0[M+1]
第三步
2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((3S)-6-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯6b(1g，1.87mmol)、乙酸钯(63mg，0.28mmol)、2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(224mg，0.56mmol)和碳酸铯(1.22g，3.74mmol)溶解于6mL甲苯中，微波加热至130℃，搅拌反应3小时。过滤，用乙酸乙酯洗涤(5mL×4)，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(390mg，黄色液体)，产率：51.3％。
MS m/z(ESI):422.2[M+18]
第四步
2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(90mg，0.22mmol)溶解于5mL四氢呋喃和甲醇(V/V=1:4)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，加入15mL水和15mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸6(35mg，白色固体)，产率：40.2％。
MS m/z(ESI):389.0[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.50-7.52(m,1H),7.29-7.35(m,2H),6.79(s,1H),6.48(s,1H),5.07-5.09(m,1H),4.72-4.77(m,1H),4.25-4.32(m,2H),3.90-3.96(m,1H),3.78-3.86(m,1H),2.78-2.85(m,1H),2.61-2.68(m,1H).
实施例7
2-((8S)-3-(3-环丙基苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-((8S)-3-(3-环丙基苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(150mg，0.37mmol)、环丙基硼酸(38mg，0.44mmol)、四三苯基膦钯(21mg，0.02mmol)和碳酸铯(361g，1.11mmol)溶解于5.5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至95℃，搅拌反应2小时。过滤，用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-环丙基苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯7a(59mg，黄色液体)，产率：43.4％。
MS m/z(ESI):367.2[M+1]
第二步
2-((8S)-3-(3-环丙基苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-环丙基苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯7a(59mg，0.16mmol)溶解于5mL四氢呋喃和甲醇(V/V=1:4)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-环丙基苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸7(35mg，白色固体)，产率：61.4％。
MS m/z(ESI):353.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.32(m,1H),7.17-7.19(m,1H),7.13(s,1H),7.05-7.07(m,1H),6.78(s,1H),6.49(s,1H),5.05-5.07(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.24-4.31(m,2H),3.93-3.98(m,1H),3.80-3.84(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.61-2.67(m,1H),1.90-1.96(m,1H),0.97-1.01(m,2H),0.70-0.75(m,2H).
实施例8
2-((8S)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-((8S)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(50mg，0.12mmol)，三甲基苯硼酸(20mg，0.12mmol)，四三苯基膦钯(7mg，0.006mmol)和碳酸铯(120mg，0.37mmol)溶解于5.5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应2小时。过滤，用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯8a(40mg，黄色液体)，产率：72.4％。
MS m/z(ESI):445.4[M+1]
第二步
2-((8S)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯8a(40mg，0.09mmol)溶解于3mL四氢呋喃和甲醇(V/V=1:2)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应0.5小时。减压浓缩反应液，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸8(35mg，白色固体)，产率：92.1％。
MS m/z(ESI):429.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.49(m,3H),7.16-7.20(m,1H),6.96(s,2H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.13-5.15(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.26-4.35(m,2H),3.95-4.00(m,1H),3.82(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.34(s,3H),2.00-2.02(m,6H).
实施例9
2-((8S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-((8S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(50mg，0.12mmol)，(2,6-二甲基苯)硼酸(19mg，0.12mmol)，四三苯基膦钯(7mg，0.006mmol)和碳酸铯(120mg，0.37mmol)溶解于3.3mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应2小时。过滤，用乙酸乙酯洗涤(2mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯9a(33mg，黄色液体)，产率：62.3％。
第二步
2-((8S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯9a(33mg，0.08mmol)溶解于4mL四氢呋喃和甲醇(V/V=1:3)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(0.5mL，0.50mmol)，加热至50℃，搅拌反应0.5小时。减压浓缩反应液，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸9(28mg，白色固体)，产率：87.5％。MS m/z(ESI):415.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.50(m,1H),7.38-7.42(m,2H),7.13-7.21(m,4H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.13-5.15(m,1H),4.71-4.76(m,1H),4.24-4.35(m,2H),3.95-4.00(m,1H),3.82(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.02-2.05(m,6H).
实施例10
2-(3-([1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-(3-([1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯4h(90mg，0.22mmol)，苯基硼酸(27mg，0.22mmol)，四三苯基膦钯(13mg，0.01mmol)和碳酸铯(215mg，0.66mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-([1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯10a(60mg，无色液体)，产率：67.4％。
MS m/z(ESI):420.3[M+18]
第二步
2-(3-([1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-(3-([1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯10a(60mg，0.15mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-([1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸10(60mg，白色固体)，产率：100.0％。
MS m/z(ESI):387.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.62(m,3H),7.38-7.50(m,6H),6.80(s,1H),6.51(s,1H),5.17-5.19(m,1H),4.72-4.77(m,1H),4.25-4.38(m,2H),4.00-4.05(m,1H),3.83(m,1H),2.79-2.85(m,1H),2.62-2.68(m,1H).
实施例11
2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯4h(90mg，0.22mmol)，邻甲基苯硼酸(30mg，0.22mmol)，四三苯基膦钯(13mg，0.01mmol)和碳酸铯(215mg，0.66mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯11a(48mg，黄色液体)，产率：52.2％。
MS m/z(ESI):434.3[M+18]
第二步
2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯11a(48mg，0.12mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸11(42mg，白色固体)，产率：91.3％。
MS m/z(ESI):401.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.47(m,8H),6.79(s,1H),6.49(s,1H),5.15(m,1H),4.74-4.76(m,1H),4.26-4.37(m,2H),4.01-4.03(m,1H),3.82(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.28(s,3H).
实施例12
2-(3-(2',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-(2,4-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
将1-溴-2,4-二甲基苯12a(1.0g，5.40mmol)、双戊酰二硼(1.90g，8.10mmol)、1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(198mg，0.27mmol)和醋酸钾(1.30g，13.50mmol )溶解于50mL乙二醇二甲醚中，加热至回流搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(2,4-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环12b(700mg，黄色油状物)，产率：56.0%。
第二步
2-(3-(2',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯4h(90mg，0.22mmol)，2-(2,4-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环12b(62mg，0.27mmol)，四三苯基膦钯(13mg，0.01mmol)和碳酸钠(47mg，0.44mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(2',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯12c(50mg，黄色液体)，产率：52.1％。生成副产物2-(3-苯基-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯12d(20mg，黄色液体)。
MS m/z(ESI):448.3[M+18]
第三步
2-(3-(2',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-(3-(2',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯12c(50mg，0.12mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(2',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸12(45mg，白色固体)，产率：93.7％。
MS m/z(ESI):415.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.58(m,6H),7.08-7.15(m,1H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.07-5.16(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.25-4.36(m,2H),3.91-4.03(m,1H),3.82(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.61-2.68(m,1H),2.37(s,3H),2.25(s,3H).
实施例13
2-(3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2,5-二氯-2,5-二甲基己烷
将2,5-二甲基己烷-2,5-二醇13a(102.20g，0.70mol)加入至700mL浓盐酸中，再加入50mL正己烷，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用水洗涤(50mL×3)，滤液用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，合并滤饼，得到标题产物粗品2,5-二氯-2,5-二甲基己烷13b(124.20g，白色粉末)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
第二步
6-溴-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘
冰浴下，将粗品2,5-二氯-2,5-二甲基己烷13b(5.0g，27.30mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入溴苯(8.45g，53.80mmol)，再分批加入三氯化铝(728mg，5.46mmol)，搅拌10分钟，再自然升至室温搅拌反应0.5小时。将反应液倒入100mL冰水，加入50mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-溴-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘13c(7.10g，黄色液体)，产率：97.4%。
第三步
5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲醛
-78℃下，将6-溴-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘13c(7.0g，26.20mmol)溶解于70mL四氢呋喃中，滴加12.6mL2.5M正丁基锂，搅拌30分钟，再滴加N，N-二甲基甲酰胺(2.87g，39.30mmol)，搅拌反应0.5小时。将反应液倒入50mL饱和氯化铵溶液，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，萃取分液，有机相依次用水(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲醛13d(2.97g，黄色液体)，产率：52.5%。
MS m/z(ESI):217.2[M+1]
第四步
1,1,4,4-四甲基-6-乙烯基-1,2,3,4-四氢萘
将5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲醛13d(2.82g，13.06mmol)溶解于51mL二氧六环和水(V/V=50:1)混合溶剂中，加入碳酸钾(4.50g，32.65mmol)和三苯基膦碘甲烷(10.55g，26.11mmol)，升温至100℃，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1,1,4,4-四甲基-6-乙烯基-1,2,3,4-四氢萘13e(2.60g，无色液体)，产率：93.2％。
第五步
1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烷-1,2-二醇
将N-甲基氧化吗啉(2.46g，21.02mmol)和四氧化锇(89mg，0.35mmol)溶解于20mL水，丙酮和叔丁醇(V/V/V=5:2:1)混合溶剂中，加入13mL 1,1,4,4-四甲基-6-乙烯基-1,2,3,4-四氢萘13e(1.50g，7mmol)的丙酮和二氯甲烷(V/V=10:3)混合溶剂，搅拌反应1.5小时。加入30mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(20mL×2)，水(20mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烷-1,2-二醇13f(1.53g，白色固体)，产率：88.0％。
第六步
2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙醇
将1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烷-1,2-二醇13f(1.53g，6.17mmol)，咪唑(839mg，12.34mmol)和4-二甲氨基吡啶(75mg，0.62mmol)溶解于30mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.12g，7.40mmol)，搅拌反应0.5小时。加入30mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙醇13g(1.99g，黄色液体)，产率：89.2％。
第七步
2-(6-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙醇13g(250mg，0.69mmol)，粗品2-(6-羟基-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4e(230mg，0.69mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(278mg，1.10mmol)溶解于10mL甲苯中，加入三正丁基膦(0.27mL，1.10mmol)，加热至50℃，搅拌反应30分钟。加入10mL甲醇，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(6-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯13h(430mg，黄色液体)，产率：91.9％。
MS m/z(ESI):696.5[M+18]
第八步
2-(6-(2-羟基-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-(6-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯13h(390mg，0.57mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(0.63mL，0.63mmol)，搅拌反应0.5小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(6-(2-羟基-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯13i(240mg，黄色液体)，产率：74.0％。
第九步
2-(3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-(6-(2-羟基-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯13i(190mg，0.34mmol)，乙酸钯(11mg，0.05mmol)，2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(40mg，0.10mmol)和碳酸铯(219mg，0.68mmol)溶解于10mL甲苯中，加热至50℃搅拌反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯13j(115mg，白色固体)，产率：78.2％。
MS m/z(ESI):454.3[M+18]
第十步
2-(3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-(3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯13j(135mg，0.31mmol)溶解于7.5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1.5M氢氧化钠溶液(2mL，3mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(15mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸13(130mg，白色固体)，产率：100.0％。
MS m/z(ESI):421.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.36(m,1H),7.31(m,1H),7.15-7.17(m,1H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.03-5.05(m,1H),4.71-4.76(m,1H),4.24-4.31(m,2H),3.96-4.01(m,1H),3.80-3.81(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.60-2.67(m,1H),1.70(s,4H),1.29(s,12H).
实施例14
2-(3-(2',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-(2,5-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
将2-溴-1,4-二甲基苯14a(1.02g，5.50mmol)、双戊酰二硼(1.95g，8.30mmol)、1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(202mg，0.30mmol)和醋酸钾(1.35g，13.80mmol)溶解于20mL乙二醇二甲醚中，加热至回流搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(2,5-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环14b(538mg，无色油状物)，产率：42.1%。
第二步
2-(3-(2',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯4h(150mg，0.37mmol)，2-(2,5-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环14b(103mg，0.44mmol)，四三苯基膦钯(21mg，0.021mmol)和碳酸钠(78mg，0.74mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应3小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(2',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯14c(80mg，黄色液体)，产率：50.3％。
MS m/z(ESI):448.2[M+18]
第三步
2-(3-(2',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-(3-(2',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯14c(80mg，0.19mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(2',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸14(70mg，白色固体)，产率：90.9％。
MS m/z(ESI):415.5[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.48(m,4H),7.16-7.18(m,1H),7.08-7.10(m,1H),7.06(m,1H),6.79(s,1H),6.49(s,1H),5.14-5.16(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.24-4.37(m,2H),3.98-4.03(m,1H),3.81-3.84(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.36(s,3H),2.23(s,3H).
实施例15
2-(3-(3',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-(3,5-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
将2-溴-3,5-二甲基苯15a(1.06g，5.70mmol)、双戊酰二硼(2.0g，8.60mmol)、1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(210mg，0.20mmol)和醋酸钾(1.40g，14.30mmol)溶解于20mL乙二醇二甲醚中，加热至回流搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3,5-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环15b(538mg，无色油状物)，产率：42.1%。
第二步
2-(3-(3',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯4h(150mg，0.37mmol)，2-(3,5-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环15b(103mg，0.44mmol)，四三苯基膦钯(21mg，0.021mmol)和碳酸钠(78mg，0.74mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应3小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(3',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯15c(77mg，黄色液体)，产率：48.4％。
MS m/z(ESI):448.2[M+18]
第三步
2-(3-(3',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-(3-(3',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯15c(77mg，0.18mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应0.5小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(3',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸15(75mg，白色固体)，产率：100.0％。
MS m/z(ESI):415.5[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.60(m,2H),7.45-7.49(m,1H),7.37-7.38(m,1H),7.21(s,2H),7.02(s,1H),6.80(s,1H),6.51(s,1H),5.16-5.18(m,1H),4.72-4.77(m,1H),4.25-4.37(m,2H),3.99-4.04(m,1H),3.81-3.84(m,1H),2.79-2.85(m,1H),2.61-2.68(m,1H),2.40(s,6H).
实施例16
(S)-2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
(S)-2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(150mg，0.37mmol)，邻甲基苯硼酸(60mg，0.44mmol)，四三苯基膦钯(21mg，0.021mmol)和碳酸铯(361mg，1.11mmol)溶解于5.5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应3小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯16a(115mg，黄色液体)，产率：74.6％。
MS m/z(ESI):434.3[M+18]
第二步
(S)-2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将(S)-2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯16a(115mg，0.28mmol)溶解于7.5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸16(105mg，白色固体)，产率：94.6％。
MS m/z(ESI):401.3[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.59(m,8H),6.80(s,1H),6.50(s,1H),5.16(m,1H),4.75(m,1H),4.28-4.38(m,2H),4.02(m,1H),3.83(m,1H),2.81-2.85(m,1H),2.67-2.69(m,1H),2.29(s,3H).
实施例17
2-((3R,8S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸9(90mg，0.22mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱AD-s Chiralpak 4.6，流动相：乙醇/丙烯腈/醋酸=90/10/0.1，流速：0.5mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3R,8S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸17(39mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.49(m,3H),7.13-7.21(m,4H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.14(m,1H),4.74(m,1H),4.26-4.35(m,2H),3.98(m,1H),3.82(m,1H),2.79(m,1H),2.65(m,1H),2.02-2.05(m,6H).
实施例18
2-((3R,8S)-3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将(S)-2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸16(105mg，0.26mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱AD-H Chiralpak 4.6，流动相：乙醇：丙烯腈：乙酸=90/10/0.1(v/v/v)，流速：0.5mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3R,8S)-3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸18(34mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.58(m,8H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.14(m,1H),4.73(m,1H),4.26-4.36(m,2H),4.00(m,1H),3.81(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.65-2.67(m,1H),2.27(s,3H).
实施例19
2-(3-苯基-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-(3-苯基-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯12d(20mg，0.06mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-苯基-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸19(10mg，白色固体)，产率：52.6％。
MS m/z(ESI):313.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(m,5H),6.78(s,1H),6.49(s,1H),5.10-5.12(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.24-4.33(m,2H),3.95-4.00(m,1H),3.82(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.61-2.67(m,1H).
实施例20
2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯4h(30mg，0.07mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸20(20mg，白色固体)，产率：74.1％。
MS m/z(ESI):389.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.29-7.35(m,2H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.07-5.09(m,1H),4.72-4.77(m,1H),4.24-4.32(m,2H),3.91-3.96(m,1H),3.82(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.60-2.67(m,1H).
实施例21
2-((3S,8S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸9(90mg，0.22mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱AD-s Chiralpak 4.6，流动相：乙醇/丙烯腈/醋酸=90/10/0.1，流速：0.5mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3S,8S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸21(54mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.49(m,3H),7.13-7.21(m,4H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.14(m,1H),4.74(m,1H),4.26-4.35(m,2H),3.98(m,1H),3.82(m,1H),2.79(m,1H),2.65(m,1H),2.05(s,3H),2.02(s,3H).
实施例22
2-((3S,8S)-3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将(S)-2-(3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸16(105mg，0.26mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱AD-H Chiralpak 4.6，流动相：乙醇：丙烯腈：乙酸=90/10/0.1(v/v/v)，流速：0.5mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3S,8S)-3-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸22(39mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.58(m,8H),6.79(s,1H),6.49(s,1H),5.15(m,1H),4.74(m,1H),4.26-4.37(m,2H),4.01(m,1H),3.82(m,1H),2.80-2.83(m,1H),2.65-2.68(m,1H),2.28(s,3H).
实施例23
2-(3-(4'-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-(3-(4'-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-(3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯4h(100mg，0.25mmol)，(4-氟-2-甲基苯基)硼酸(46mg，0.30mmol)，四三苯基膦钯(14mg，0.01mmol)和碳酸铯(241mg，0.74mmol)溶解于5.5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至95℃，搅拌反应2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4'-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯23a(74mg，黄色液体)，产率：69.2％。
MS m/z(ESI):452.2[M+18]
第二步
2-(3-(4'-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-(3-(4'-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯23a(74mg，0.17mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入3M氢氧化钠溶液(0.5mL，1.5mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4'-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸23(62mg，白色固体)，产率：86.6％。
MS m/z(ESI):419.3[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.49(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.17-7.21(m,1H),6.93-7.00(m,2H),6.79(s,1H),6.48(s,1H),5.14-5.16(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.24-4.37(m,2H),3.98-4.03(m,1H),3.82(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.26(s,3H).
实施例24
2-((8S)-3-(2′-甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
3-(甲基磺酰基)丙基对甲基苯磺酸盐
冰浴下，将3-(甲硫基)丙基对甲基苯磺酸盐24a(10.0g，38.40mmol)溶解于100mL甲醇中，滴加100mL含Oxone试剂(35.42g，57.60mmol)的水溶液，自然升至室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，依次用水(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(甲基磺酰基)丙基对甲基苯磺酸盐24b(8.0g，白色固体)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):310.1[M+18]
第二步
1-溴-2-甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯
将粗品3-(甲基磺酰基)丙基对甲基苯磺酸盐24b(1.87g，6.42mmol)，4-溴-3-甲基苯酚(1.0g，5.34mmol)和碳酸钾(1.47g，10.68mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加热至95℃，搅拌反应2小时。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，依次用水(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-溴-2-甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯24c(1.27g，黄色固体)，产率：77.4％。
第三步
4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-1,3,2-二氧硼戊环
将1-溴-2-甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯24c(640mg，2.08mmol)、双戊酰二硼(738mg，3.12mmol)、1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(76mg，0.10mmol)和醋酸钾(510mg，5.20mmol)溶解于15mL乙二醇二甲醚中，加热至90℃，搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-1,3,2-二氧硼戊环24d(930mg，褐色液体)，产率：100.0%。
MS m/z(ESI):372.2[M+18]
第四步
2-((8S)-3-(2′-甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(150mg，0.37mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-1,3,2-二氧硼戊环24d(157mg，0.44mmol)，四三苯基膦钯(21mg，0.021mmol)和碳酸钠(118mg，1.11mmol)溶解于4.5mL二氧六环和水(V/V=8:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2′-甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯24e(170mg，黄色液体)，产率：83.3％。
MS m/z(ESI):570.3[M+18]
第五步
2-((8S)-3-(2′-甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2′-甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯24e(65mg，0.12mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2′-甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸24(24mg，白色固体)，产率：38.1％。
MS m/z(ESI):537.4[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.45(m,1H),7.30-7.38(m,3H),7.16-7.18(m,1H),6.79-6.82(m,3H),6.48(s,1H),5.13-5.15(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.24-4.36(m,2H),4.14-4.17(m,2H),3.98-4.03(m,1H),3.82(m,1H),3.27-3.31(m,2H),2.98(s,3H),2.78-2.82(m,1H),2.60-2.67(m,1H),2.38-2.39(m,2H),2.26(s,3H).
实施例25
2-((8S)-3-(2′-氯-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
1-溴-2-氯-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯
将粗品3-(甲基磺酰基)丙基对甲基苯磺酸盐24b(676mg，2.31mmol)，4-溴-3-氯苯酚(400mg，1.93mmol)和碳酸钾(532mg，3.86mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加热至90℃，搅拌反应2小时。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-溴-2-氯-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯25a(540mg，白色固体)，产率：85.6％。
第二步
4,4,5,5-四甲基-2-(2-氯-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-1,3,2-二氧硼戊环
将1-溴-2-氯-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯25a(300mg，0.92mmol)、双戊酰二硼(324mg，1.37mmol)、1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(34mg，0.05mmol)和醋酸钾(225mg，2.29mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚中，加热至90℃，搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4,4,5,5-四甲基-2-(2-氯-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-1,3,2-二氧硼戊环25b(190mg，黄色液体)，产率：55.4%。
MS m/z(ESI):392.0[M+18]
第三步
2-((8S)-3-(2′-氯-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(85mg，0.21mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(2-氯-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-1,3,2-二氧硼戊环25b(94mg，0.25mmol)，四三苯基膦钯(12mg，0.01mmol)和碳酸钠(67mg，0.63mmol)溶解于4.5mL二氧六环和水(V/V=8:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2′-氯-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯25c(82mg，黄色液体)，产率：68.3％。
MS m/z(ESI):590.5[M+18]
第四步
2-((8S)-3-(2′-氯-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2′-氯-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯25c(82mg，0.14mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2′-氯-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸25(66mg，白色固体)，产率：82.5％。
MS m/z(ESI):557.3[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.49(m,4H),7.27-7.29(m,1H),7.02-7.03(m,1H),6.86-6.89(m,1H),6.79(s,1H),6.49(s,1H),5.14-5.16(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.24-4.37(m,2H),4.15-4.18(m,2H),3.98-4.03(m,1H),3.82(m,1H),3.26-3.30(m,2H),2.99(s,3H),2.78-2.84(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.36-2.42(m,2H).
实施例26
3-(3-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸
第一步
3-(4-羟基-3-碘苯基)丙酸甲酯
冰浴下，将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯26a(1.0g，5.60mmol)溶解于15mL冰醋酸中，加入0.5mL浓硫酸，再滴加5mL含N-碘代丁二酰亚胺(1.2g，5.60mmol)的冰醋酸溶液，自然升至室温搅拌反应12小时。将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠溶液(100mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-羟基-3-碘苯基)丙酸甲酯26b(700mg，白色固体)，产率：41.0％。
第二步
2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)环氧乙烷
将2,6-二甲基-4-(3-(甲砜基)丙氧基)-3′-乙烯基联苯1b(3.10g，9mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入碳酸氢钠(3.0g，36mmol)和间氯过氧苯甲酸(5.40g，31.50mmol)，搅拌反应12小时。将反应液倒入100mL饱和硫代硫酸钠溶液，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)环氧乙烷26c(980mg，白色油状)，产率：30.6％。
第三步
3-(4-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯基)丙酸甲酯
将2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)环氧乙烷26c(400mg，1.10mmol)，3-(4-羟基-3-碘苯基)丙酸甲酯26b(440mg，1.10mmol)，氧化亚铜(24mg，0.17mmol)，碳酸铯(720mg，2.20mmol)和1,10-邻二氮杂菲(59mg，0.33mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，升温至110℃，搅拌反应12小时。将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯基)丙酸甲酯26d(200mg，黄色油状)，产率：41.0％。
第四步
3-(4-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯基)丙酸
将3-(4-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯基)丙酸甲酯26d(150mg，0.30mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氢氧化锂(72mg，3mmol)，升温至回流搅拌反应3小时。冷却至室温，将反应液减压浓缩，倒入50mL水中，滴加1M盐酸至反应液pH为1~2，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯基)丙酸26e(70mg，黄色油状)，产率：50.0％。
第五步
3-(3-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸
将3-(4-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯基)丙酸26e(70mg，0.11mmol)，氧化亚铜(3mg，0.02mmol)，碳酸铯(72mg，0.22mmol)和1,10-邻二氮杂菲(5.40mg，0.03mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，升温至110℃，搅拌反应12小时。将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸26(8mg，白色固体)，产率：14.0％。
MS m/z(ESI):523.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.45(m,1H),7.39-7.38(m,1H),7.27(s,1H)，7.19(s,1H),7.16-7.14(d,1H),6.85(s,1H),6.74-6.72(d,1H),6.66(s,2H),5.15-5.14(m,1H),4.38-4.35(m,1H),4.15-4.12(m,2H),4.04-3.99(m,1H),3.30-3.26(m,2H),2.97(s,3H),2.90-2.86(m,2H),2.67-2.63(m,2H),2.39-2.32(m,2H),2.02-1.99(d,6H).
实施例27
3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸
第一步
(E)-3-(3-羟基苯基)丙烯酸乙酯
将3-溴苯酚27a(3.46g，20.0mmol)，乙酸钯(220mg，1mmol)，三苯基膦(1.05g，4mmol)溶解于50mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入丙烯酸乙酯(6.0g，60mmol)和三乙胺(7.07g，70mmol)，升温至100℃，搅拌反应12小时。加入20mL水和100mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相依次用水(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(E)-3-(3-羟基苯基)丙烯酸乙酯27b(2.97g，黄色固体)，产率：77.3％。
MS m/z(ESI):193.0[M+1]
第二步
3-(3-羟基苯基)丙酸乙酯
将(E)-3-(3-羟基苯基)丙烯酸乙酯27b(500mg，2.60mmol)溶解于20mL乙醇中，加入钯/碳(50mg，10%)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(3-羟基苯基)丙酸乙酯27c(470mg，黄色油状物)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):193.1[M-1]
第三步
3-(3-羟基-4-碘苯基)丙酸乙酯
冰浴下，将粗品3-(3-羟基苯基)丙酸乙酯27c(460mg，2.37mmol)溶解于10mL冰醋酸中，滴加5mL含N-碘代丁二酰亚胺(533mg，2.37mmol)的冰醋酸溶液，再加入10滴浓硫酸，自然升至室温搅拌反应12小时。将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠溶液(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-羟基-4-碘苯基)丙酸乙酯27d(270mg，黄色液体)，产率：35.6％。
MS m/z(ESI):318.9[M-1]
第四步
3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸
将2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)环氧乙烷26c(563mg，1.56mmol)，3-(3-羟基-4-碘苯基)丙酸乙酯27d(250mg，0.78mmol)，氧化亚铜(18mg，0.12mmol)，碳酸铯(477mg，1.56mmol)和1,10-邻二氮杂菲(42mg，0.23mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，升温至110℃，搅拌反应12小时。加入30mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸27(15mg，黄色固体)，产率：3.6％。
MS m/z(ESI):523.26[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.49(m,1H),7.38-7.40(m,1H),7.14-7.19(m,2H),6.79-6.92(m,2H),6.72-6.74(m,1H),6.66(s,2H),5.13-5.15(m,1H),4.36-4.39(m,1H),4.12-4.15(m,2H),4.00-4.06(m,1H),3.26-3.30(m,2H),2.98(s,3H),2.87-2.91(m,2H),2.64-2.68(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.03(s,3H),2.00(s,3H).
实施例28
2-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸
第一步
(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
将1-溴-4-甲氧基苯28a(10.0g，57.80mmol)，乙酸钯(649mg，2.89mmol)，三苯基膦(3.03g，11.56mmol)溶解于50mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入丙烯酸乙酯(17.34g，173.40mmol)和三乙胺(20.43g，202.30mmol)，升温至90℃，搅拌反应12小时。将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯28b(6.50g，白色油状)，产率：58.5％。
第二步
2-(4-甲氧基苯基)环丙甲酸乙酯
将氢化钠(464mg，11.60mmol)和三甲基碘化亚砜(2.60g，11.60mmol)溶解于20mL二甲基亚砜中，搅拌1小时，加入(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯28b(1.20g，5.80mmol)，搅拌反应1小时。将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-甲氧基苯基)环丙甲酸乙酯28c(160mg，白色固体)，产率：12.7％。
第三步
2-(4-羟基苯基)环丙甲酸乙酯
-78℃下，将2-(4-甲氧基苯基)环丙甲酸乙酯28c(160mg，0.77mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加0.8mL2M三溴化硼的二氯甲烷溶液，搅拌反应15分钟，再升至0℃搅拌反应12小时。将反应液倒入100mL饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-羟基苯基)环丙甲酸乙酯28d(195mg，白色固体)，产率：57.8％。
第四步
2-(4-羟基-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯
冰浴下，将2-(4-羟基苯基)环丙甲酸乙酯28d(195mg，0.95mmol)溶解于20mL冰醋酸中，加入N-碘代丁二酰亚胺(202mg，0.90mmol)，再加入1mL浓硫酸，自然升至室温搅拌反应12小时。将反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-羟基-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯28e(230mg，白色液体)，产率：73.0％。
第五步
2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯
将2-(4-羟基-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯28e(230mg，0.69mmol)，2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)乙醇1d(340mg，0.69mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(277mg，1.10mmol)溶解于10mL甲苯中，加入三正丁基膦(222mg，1.10mmol)，加热至50℃，搅拌反应12小时。将反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯28f(320mg，白色液体)，产率：57.0％。
第六步
2-(4-(1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯
将2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯28f(320mg，0.40mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入0.44mL1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯28g(220mg，白色固体)，产率：80.3％。
第七步
2-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸乙酯
将2-(4-(1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯28g(215mg，0.31mmol)，乙酸钯(11mg，0.05mmol)，2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(37mg，0.09mmol)和碳酸铯(302mg，0.93mmol)溶解于10mL甲苯中，加热至50℃，搅拌反应12小时。将反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸乙酯28h(130mg，白色液体)，产率：74.3％。
MS m/z(ESI):582.54[M+18]
第八步
2-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸
将2-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸乙酯28h(130mg，0.23mmol)溶解于16mL四氢呋喃和甲醇(V/V=1:15)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至70℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为1~2，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸28(85mg，白色固体)，产率：69.0％。
MS m/z(ESI):535.49[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.46(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.18-7.14(m,2H),6.91-6.89(d,1H),6.68-6.65(m,4H),5.14-5.11(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.15-4.12(m,2H),4.04-4.02(m,1H),3.30-3.26(m,2H),2.98(s,3H),2.54-2.52(m,1H),2.38-2.34(m,2H),2.02-1.99(d,6H),1.83-1.82(m,1H),1.64-1.59(m,1H),1.36-1.33(m,1H).
实施例29
(R)-3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸
将3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸27(95mg，0.18mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱AD-H Chiralpak 4.6，流动相：(甲醇：乙醇1：1)(0.1%TFA)：正己烷=60：40，流速：0.5mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物(R)-3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸29(40mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.49(m,1H),7.38-7.40(m,1H),7.14-7.19(m,2H),6.79-6.92(m,2H),6.72-6.74(m,1H),6.66(s,2H),5.13-5.15(m,1H),4.36-4.39(m,1H),4.12-4.15(m,2H),4.00-4.06(m,1H),3.26-3.30(m,2H),2.98(s,3H),2.87-2.91(m,2H),2.64-2.68(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.03(s,3H),2.00(s,3H).
实施例30
(S)-3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸
将3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸27(95mg，0.18mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱AD-H Chiralpak 4.6，流动相：(甲醇：乙醇1：1)(0.1%TFA)：正己烷=60：40，流速：0.5mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物(S)-3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸30(32mg，无色液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.49(m,1H),7.38-7.40(m,1H),7.14-7.19(m,2H),6.79-6.92(m,2H),6.72-6.74(m,1H),6.66(s,2H),5.13-5.15(m,1H),4.36-4.39(m,1H),4.12-4.15(m,2H),4.00-4.06(m,1H),3.26-3.30(m,2H),2.98(s,3H),2.87-2.91(m,2H),2.64-2.68(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.03(s,3H),2.00(s,3H).
实施例31
3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸
第一步
(E)-3-(2-氟-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯
将4-溴-3-氟苯酚31a(5.0g，26.18mmol)，乙酸钯(588mg，2.62mmol)，三苯基膦(1.37g，5.24mmol)溶解于30mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入丙烯酸乙酯(5.23g，52.36mmol)和三乙胺(7.93g，78.54mmol)，升温至100℃，搅拌反应72小时。加入100mL水和100mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(E)-3-(2-氟-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯31b(4.80g，黄色固体)，产率：87.3％。
MS m/z(ESI):209.1[M-1]
第二步
3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯
将(E)-3-(2-氟-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯31b(2.0g，9.52mmol)溶解于15mL甲醇和四氢呋喃(V/V=2:1)混合溶剂中，，加入钯/碳(200mg，10%)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯31c(2.0g，黄色油状物)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):211.45[M-1]
第三步
3-(2-氟-4-羟基-5-碘苯基)丙酸乙酯
冰浴下，将粗品3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯31c(500mg，2.36mmol)溶解于10mL冰醋酸中，滴加5mL含N-碘代丁二酰亚胺(530mg，2.36mmol)的冰醋酸溶液，再加入4滴浓硫酸，自然升至室温搅拌反应12小时。加入150mL水和150mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×3)，水(100mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(2-氟-4-羟基-5-碘苯基)丙酸乙酯31d(600mg，黄色液体)，产率：75.3％。
第四步
3-(4-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)-2-氟-5-碘苯基)丙酸乙酯
将3-(2-氟-4-羟基-5-碘苯基)丙酸乙酯31d(150mg，0.44mmol)，2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)联苯-3-基)乙醇1d(218mg，0.44mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(179mg，0.71mmol)溶解于15mL甲苯中，加入三正丁基膦(143mg，0.71mmol)，加热至50℃，搅拌反应1.5小时。加入20mL甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)-2-氟-5-碘苯基)丙酸乙酯31e(220mg，黄色液体)，产率：61.1％。
MS m/z(ESI):830.2[M+18]
第五步
3-(4-(1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基)-2-氟-5-碘苯基)丙酸乙酯
将3-(4-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)-2-氟-5-碘苯基)丙酸乙酯31e(210mg，0.26mmol)溶解于3mL四氢呋喃中，加入0.28mL1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-(1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基)-2-氟-5-碘苯基)丙酸乙酯31f(110mg，黄色液体)，产率：61.1％。
第六步
3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸乙酯
将3-(4-(1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基)-2-氟-5-碘苯基)丙酸乙酯31f(110mg，0.16mmol)，乙酸钯(5mg，0.02mmol)，2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(19mg，0.05mmol)和碳酸铯(102mg，0.31mmol)溶解于10mL甲苯中，加热至80℃，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸乙酯31g(70mg，黄色液体)，产率：77.8％。
MS m/z(ESI):588.57[M+18]
第七步
3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸
将3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸乙酯31g(70mg，0.12mmol)溶解于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V=1:5)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至70℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入30mL水和30mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸31(80mg，白色固体)，产率：100.0％。
MS m/z(ESI):541.3[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.49(m,1H),7.36-7.38(m,1H),7.15-7.17(m,2H),6.76-6.782(m,1H),6.68-6.71(m,1H),6.66(s,2H),5.12-5.15(m,1H),4.34-4.37(m,1H),4.12-4.15(m,2H),3.97-4.02(m,1H),3.26-3.30(m,2H),2.98(s,3H),2.88-2.92(m,2H),2.64-2.68(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.02(s,3H),2.00(s,3H).
实施例32
3-((S)-2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-乙炔酸
第一步
4-羟基-3-碘苯甲醛
将4-羟基苯甲醛32a(5.0g，40.90mmol)溶解于30mL冰醋酸中，加入N-碘代丁二酰亚胺(9.20g，40.90mmol)的冰醋酸溶液，再加入1mL浓硫酸，搅拌反应12小时。将反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-羟基-3-碘苯甲醛32b(5.0g，黄色液体)，产率：49.0％。
第二步
5-(4-羟基-3-碘亚苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将4-羟基-3-碘苯甲醛32b(2.0g，8.10mmol)溶解于20mL水中，升温至75℃，加入10mL含2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.20g，40.98.50mmol)的水溶液，搅拌反应2小时。将反应液倒入50mL水中，用1M硫酸溶液调节pH值至1～2，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(4-羟基-3-碘亚苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮32c(2.60g，黄色固体)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
第三步
5-(1-(4-羟基-3-碘苯基)-2-丁炔-1-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将粗品5-(4-羟基-3-碘亚苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮32c(1.0g，2.70mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入20mL2M1-丙炔基溴化镁，搅拌反应2小时。将反应液倒入50mL水中，用1M硫酸溶液调节pH值至1～2，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(1-(4-羟基-3-碘苯基)-2-丁炔-1-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮32d(1.10g，黄色固体)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):413.1[M-1]
第四步
3-(4-羟基-3-碘苯基)-4-己炔乙酯
将粗品5-(1-(4-羟基-3-碘苯基)-2-丁炔-1-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮32d(1.10g，2.70mmol)溶解于1.5mL乙醇中，加入4.5mL吡啶，升温至80℃，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-羟基-3-碘苯基)-4-己炔乙酯32e(600mg，黄色液体)，产率：63.0％。
第五步
(R)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙烷-1,2-二醇0℃下，将2,6-二甲基-4-(3-(甲砜基)丙氧基)-3′-乙烯基联苯1b(3.0g，8.70mmol)溶解于200mL叔丁醇和水(V/V=1:1)混合溶剂，再加入AD-mix-beta(13.0g)，搅拌反应3小时。将反应液倒入100mL饱和硫代硫酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙烷-1,2-二醇32f(1.20g，白色固体)，产率：36.0％。
第六步
(R)-2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙醇
将(R)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙烷-1,2-二醇32f(1.10g，2.90mmol)，咪唑(395mg，5.80mmol)和4-二甲氨基吡啶(26mg，0.29mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(482mg，3.20mmol)，搅拌反应2小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙醇32g(900mg，白色油状物)，产率：62.9％。
第七步
3-(4-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)-3-碘苯基)-4-己炔乙酯
将3-(4-羟基-3-碘苯基)-4-己炔乙酯32e(240mg，0.67mmol)，(R)-2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙醇32g(300mg，0.61mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(247mg，0.98mmol)溶解于10mL甲苯中，加入三正丁基膦(198mg，0.98mmol)，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物3-(4-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)-3-碘苯基)-4-己炔乙酯32h(500g，黄色液体)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
第八步
3-(4-((S)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基-3-碘苯基)-4-己炔乙酯
将粗品3-(4-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)-3-碘苯基)-4-己炔乙酯32h(500mg，0.60mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入1M四丁基氟化铵(0.66mL，0.66mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应1小时。加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-((S)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基-3-碘苯基)-4-己炔乙酯32i(300mg，黄色油状)，产率：77.9％。
MS m/z(ESI):736.4[M+18]
第九步
3-((S)-2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-乙炔酸乙酯
将3-(4-((S)-1-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-羟基乙氧基-3-碘苯基)-4-己炔乙酯32i(300mg，0.42mmol)，乙酸钯(14mg，0.06mmol)，2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(52mg，0.13mmol)和碳酸铯(409mg，1.26mmol)溶解于10mL甲苯中，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-((S)-2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-乙炔酸乙酯32j(180mg，黄色油状)，产率：72.9％。
第十步
3-((S)-2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-乙炔酸
将3-((S)-2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-乙炔酸乙酯32j(180mg，0.31mmol)溶解于16mL四氢呋喃和甲醇(V/V=1:15)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至70℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入25mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为1~2，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-((S)-2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-乙炔酸32(140mg，白色固体)，产率：81.9％。
MS m/z(ESI):580.4[M+18]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.45(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.18-7.14(m,2H),7.00-6.99(m,1H),6.92-6.89(m,2H),6.65(s,2H),5.15-5.13(m,1H),4.39-4.36(m,1H),4.15-4.10(m,2H),4.04-4.00(m,2H),3.30-3.26(m,2H),2.97(s,3H),2.83-2.69(m,2H),2.39-2.34(m,2H),2.02-1.99(m,6H),1.84(m,3H).
实施例33
(R)-3-((S)-2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-乙炔酸
将3-((S)-2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-乙炔酸32(140mg，0.25mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱ADHCHIRALPAK4.6，流动相：乙醇/丙烯腈/乙酸=95/5/0.1，流速：0.8mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物(R)-3-((S)-2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-乙炔酸33(60mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.45(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.18-7.14(m,2H),7.00-6.99(m,1H),6.92-6.89(m,2H),6.65(s,2H),5.15-5.13(m,1H),4.39-4.36(m,1H),4.15-4.10(m,2H),4.04-4.00(m,2H),3.30-3.26(m,2H),2.97(s,3H),2.83-2.69(m,2H),2.39-2.34(m,2H),2.02-1.99(m,6H),1.84(m,3H).
实施例34
(S)-3-((S)-2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-乙炔酸
将3-((S)-2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-乙炔酸32(140mg，0.25mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱ADH CHIRALPAK4.6，流动相：乙醇/丙烯腈/乙酸=95/5/0.1，流速：0.8mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物(S)-3-((S)-2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-乙炔酸34(76mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.45(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.18-7.14(m,2H),7.00-6.99(m,1H),6.92-6.89(m,2H),6.65(s,2H),5.15-5.13(m,1H),4.39-4.36(m,1H),4.15-4.10(m,2H),4.04-4.00(m,2H),3.30-3.26(m,2H),2.97(s,3H),2.83-2.69(m,2H),2.39-2.34(m,2H),2.02-1.99(m,6H),1.84(m,3H).
实施例35
2-(2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸
第一步
2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯
将2-(4-羟基-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯28e(230mg，0.69mmol)，2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙醇13g(250mg，0.69mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(277mg，1.10mmol)溶解于10mL甲苯中，加入三叔丁基膦(223mg，1.10mmol)，加热至50℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯35a(460mg，白色液体)，产物未经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-(4-(2-羟基-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯
将粗品2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯35a(500mg，0.74mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入0.82mL1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(2-羟基-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯35b(170mg，白色油状)，产率：41.0％。
第三步
2-(2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸乙酯
将2-(4-(2-羟基-1-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯35b(170mg，0.30mmol)，乙酸钯(11mg，0.05mmol)，2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(36mg，0.09mmol)和碳酸铯(195mg，0.60mmol)溶解于10mL甲苯中，加热至50℃，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸乙酯35c(120mg，白色液体)，产率：90.0％。
MS m/z(ESI):452.2[M+18]
第四步
2-(2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸
将2-(2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸乙酯35c(120mg，0.30mmol)溶解于15mL甲醇中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至回流搅拌反应0.5小时。反应液减压浓缩，加入25mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为1~2，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸35(70mg，白色固体)，产率：62.5％。
MS m/z(ESI):405.3[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.32(m,2H),7.17-7.15(m,1H),6.91-6.89(m,1H),6.69-6.65(m,2H),5.04-5.02(m,1H),4.35-4.32(m,1H),4.06-4.01(m,1H),2.57-2.53(m,1H),1.86-1.84(m,1H),1.70(s,4H),1.64-160(m,1H),1.36-1.25(m,13H).
实施例36
(R)-3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸
将3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸31(80mg，0.15mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱OJ-H CHIRALCEL4.6，流动相：乙醇：正己烷：甲醇=45：10：45，流速：0.5mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物(R)-3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸36(40mg，褐色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.49(m,1H),7.36-7.38(m,1H),7.15-7.17(m,2H),6.76-6.782(m,1H),6.68-6.71(m,1H),6.66(s,2H),5.12-5.15(m,1H),4.34-4.37(m,1H),4.12-4.15(m,2H),3.97-4.02(m,1H),3.26-3.30(m,2H),2.98(s,3H),2.88-2.92(m,2H),2.64-2.68(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.02(s,3H),2.00(s,3H).
实施例37
(S)-3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸
将3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸31(80mg，0.15mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱OJ-H CHIRALCEL4.6，流动相：乙醇：正己烷：甲醇=45：10：45，流速：0.5mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物(S)-3-(2-(2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丙酸37(44mg，褐色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.49(m,1H),7.36-7.38(m,1H),7.15-7.17(m,2H),6.76-6.782(m,1H),6.68-6.71(m,1H),6.66(s,2H),5.12-5.15(m,1H),4.34-4.37(m,1H),4.12-4.15(m,2H),3.97-4.02(m,1H),3.26-3.30(m,2H),2.98(s,3H),2.88-2.92(m,2H),2.64-2.68(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.02(s,3H),2.00(s,3H).
实施例38
2-(2-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸
第一步
2-(4-(1-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯
将1-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)乙醇4d(745mg，2.25mmol)，2-(4-羟基-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯28e(750mg，2.25mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(907mg，3.60mmol)溶解于20mL甲苯中，加入三正丁基膦(728mg，3.60mmol)，加热至50℃，搅拌反应30分钟。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(1-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯38a(1.25g，黄色液体)，产率：86.2％。
第二步
2-(4-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯
将2-(4-(1-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯38a(1.25g，1.93mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入2.1mL1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯38b(600mg，无色油状)，产率：58.3％。
第三步
2-(2-(3-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸乙酯
将2-(4-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯基)环丙甲酸乙酯38b(200mg，0.38mmol)，乙酸钯(15mg，0.06mmol)，2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(48mg，0.12mmol)和碳酸铯(123mg，0.38mmol)溶解于10mL甲苯中，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-(3-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸乙酯38c(120mg，无色液体)，产率：59.2％。
MS m/z(ESI):405.1[M+1]
第四步
2-(2-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸乙酯
将2-(2-(3-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸乙酯38c(85mg，0.21mmol)，2-甲苯硼酸(35mg，0.25mmol)，四三苯基膦钯(14mg，0.01mmol)和碳酸铯(204mg，0.63mmol)溶解于5.5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应3小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸乙酯38d(80mg，黄色液体)，产率：90.0％。
MS m/z(ESI):432.5[M+18]
第五步
2-(2-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸
将2-(2-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸乙酯38d(80mg，0.19mmol)溶解于5.5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=10:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(2mL，2mmol)，加热至回流搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为1~2，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-(2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)环丙甲酸38(20mg，白色固体)，产率：26.6％。
MS m/z(ESI):385.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.47(m,1H),7.40-7.36(m,3H),7.28-7.25(m,4H),6.92-6.90(m,1H),6.70-6.66(m,2H),5.16-5.13(m,1H),4.41-4.38(m,1H),4.08-4.03(m,1H),2.55-2.52(m,1H),2.27(s,3H),1.84(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.36-1.33(m,1H).
实施例39
2-((8S)-3-(3-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-((8S)-3-(3-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(85mg，0.21mmol)，(3-甲基噻吩-2-基)硼酸(36mg，0.25mmol)，四三苯基膦钯(12mg，0.01mmol)和碳酸铯(205mg，0.63mmol)溶解于4.5mL二氧六环和水(V/V=8:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯39a(60mg，黄色液体)，产率：68.2％。
MS m/z(ESI):440.3[M+18]
第二步
2-((8S)-3-(3-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯39a(60mg，0.14mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸39(26mg，白色固体)，产率：44.8％。
MS m/z(ESI):407.3[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.50(m,3H),7.36-7.37(m,1H),7.23-7.27(m,1H),6.94-6.95(m,1H),6.79(s,1H),6.50(s,1H),5.15-5.17(m,1H),4.72-4.77(m,1H),4.25-4.37(m,2H),3.99-4.04(m,1H),3.79-3.86(m,1H),2.79-2.85(m,1H),2.62-2.69(m,1H),2.33(s,3H).
实施例40
2-((8S)-3-(3-溴-5-氟苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
3-溴-5-氟苯甲醛
冰浴下，将2M异丙基氯化镁(10mL，20mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，滴加5mL含1,3-二溴-5-氟苯40a(4.0g，15.70mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌2小时，再升温至20℃反应30分钟。降温至0℃，滴加N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL，31.50mmol)，搅拌反应1.5小时，升至室温搅拌反应12小时。加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-溴-5-氟苯甲醛40b(2.57g，黄色液体)，产率：81.0％。
第二步
1-溴-3-氟-5-乙烯基苯
将甲基三苯基溴化磷(3.70g，10.30mmol)和叔丁醇钾(867mg，7.70mmol)溶解于40mL四氢呋喃中，搅拌1小时，冰浴冷却至0℃，滴加20mL含3-溴-5-氟苯甲醛40b(1.50g，7.40mmol)的四氢呋喃溶液，升至室温搅拌反应3.5小时。加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用正已烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-溴-3-氟-5-乙烯基苯40c(680mg，无色液体)，产率：46.0％。
第三步
1-(3-溴-5-氟苯基)乙烷-1,2-二醇
将N-甲基氧化吗啉(2.55g，21.70mmol)和四氧化锇(500mg，1.96mmol)溶解于30mL水，丙酮和叔丁醇(V/V/V=19:8:3)混合溶剂中，加入13mL含1-溴-3-氟-5-乙烯基苯40c(1.45g，7.25mmol)的二氯甲烷和丙酮(V/V=10:3)混合溶剂，搅拌反应2小时。加入30mL饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-溴-5-氟苯基)乙烷-1,2-二醇40d(1.25g，无色液体)，产率：73.0％。
第四步
1-(3-溴-5-氟苯基)-2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)乙醇
将1-(3-溴-5-氟苯基)乙烷-1,2-二醇40d(1.25g，5.30mmol)，咪唑(0.54g，7.90mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.84g，5.60mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-溴-5-氟苯基)-2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)乙醇40e(1.0g，无色液体)，产率：54.0％。
第五步
2-((3S)-6-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将1-(3-溴-5-氟苯基)-2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)乙醇40e(172mg，0.49mmol)，(S)-2-(6-羟基-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1f(150mg，0.45mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(181mg，0.72mmol)溶解于5mL甲苯中，加入三正丁基膦(145mg，0.72mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3S)-6-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯40f(260mg，无色液体)，产率：87.0％。
第六步
2-((3S)-6-(1-(3-溴-5-氟苯基)-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-((3S)-6-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯40f(260mg，0.39mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入1M四丁基氟化铵(0.6mL，0.60mmol)，搅拌反应0.5小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3S)-6-(1-(3-溴-5-氟苯基)-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯40g(178mg，白色液体)，产率：82.7％。
第七步
2-((8S)-3-(3-溴-5-氟苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((3S)-6-(1-(3-溴-5-氟苯基)-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯40g(178mg，0.32mmol)，乙酸钯(22mg，0.10mmol)，2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(77mg，0.19mmol)和碳酸铯(210mg，0.65mmol)溶解于5mL甲苯中，加热至50℃，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-溴-5-氟苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯40h(26mg，无色液体)，产率：19.0％。
第八步
2-((8S)-3-(3-溴-5-氟苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-溴-5-氟苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯40h(26mg，0.06mmol)溶解于5mL甲醇，四氢呋喃和水(V/V/V=1:3:1)混合溶剂中，加入氢氧化锂(13mg，0.31mmol)，加热至50℃，搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为1，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-溴-5-氟苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸40(16mg，白色固体)，产率：64.0％。
MS m/z(ESI):409.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.29(d,1H),7.13(d,1H),6.81(s,1H),6.51(s,1H),5.12(d,1H),4.78(t,1H),4.28-4.36(m,2H),3.94-3.97(m,1H),3.84-3.86(m,1H),2.81-2.87(m,1H),2.64-2.71(m,1H).
实施例41
2-((3S,8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸6(212mg，0.54mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱OJ-RH CHIRALCEL4.6，流动相：正己烷/乙醇/乙酸=80/20/0.1(V/V/V)，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3S,8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸41(79mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.29-7.35(m,2H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.07-5.09(m,1H),4.72-4.77(m,1H),4.24-4.32(m,2H),3.91-3.96(m,1H),3.82(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.60-2.67(m,1H).
实施例42
2-((3R,8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸6(212mg，0.54mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱OJ-RH CHIRALCEL4.6，流动相：正己烷/乙醇/乙酸=80/20/0.1(V/V/V)，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3R,8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸42(65mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.29-7.35(m,2H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.07-5.09(m,1H),4.72-4.77(m,1H),4.24-4.32(m,2H),3.91-3.96(m,1H),3.82(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.60-2.67(m,1H).
实施例43
2-((8S)-3-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-((8S)-3-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(100mg，0.25mmol)，3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异噁唑(66mg，0.30mmol)，四三苯基膦钯(14mg，0.01mmol)和碳酸钠(79mg，0.74mmol)溶解于5.5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯43a(70mg，黄色液体)，产率：67.3％。
MS m/z(ESI):422.4[M+1]
第二步
2-((8S)-3-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯43a(70mg，0.17mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，有机相依次用水(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸43(63mg，白色固体)，产率：92.6％。
MS m/z(ESI):406.3[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.52(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.27-7.30(m,2H),6.79(s,1H),6.49(s,1H),5.16-5.18(m,1H),4.72-4.77(m,1H),4.25-4.37(m,2H),3.98-4.03(m,1H),3.81-3.82(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.61-2.68(m,1H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),.
实施例44
2-((8S)-3-(2'-氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-((8S)-3-(2'-氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(200mg，0.50mmol)，(2-氯苯基)硼酸(93mg，0.60mmol)，四三苯基膦钯(29mg，0.02mmol)和碳酸铯(482mg，1.48mmol)溶解于11mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应12小时。过滤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2'-氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯44a(144mg，黄色液体)，产率：66.7％。
MS m/z(ESI):454.3[M+18]
第二步
2-((8S)-3-(2'-氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2'-氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯44a(144mg，0.33mmol)溶解于10mL甲醇和四氢呋喃(V/V=4:1)混合溶剂中，加入2M氢氧化钠溶液1.5mL，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2'-氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸44(112mg，白色固体)，产率：80.6％。
MS m/z(ESI):421.3[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.50(m,5H),7.31-7.35(m,3H),6.79(s,1H),6.49(s,1H),5.16-5.18(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.24-4.38(m,2H),3.99-4.04(m,1H),3.82(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.61-2.68(m,1H).
实施例45
2-((8S)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
1-(三氟甲基)-3-乙烯基苯
将3-(三氟甲基)苯甲醛45a(5.0g，28.70mmol)，甲基三苯基溴化磷(20.50g，57.50mmol)和碳酸钾(9.90g，71.75mmol)溶解于152mL二氧六环和水(V/V=75:1)混合溶剂中，加热至95℃，搅拌反应12小时。加入250mL水和50mL正己烷，搅拌10分钟，萃取分液，水相用正已烷萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(三氟甲基)-3-乙烯基苯45b(1.35g，无色液体)，产率：27.3％。
第二步
1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二醇
将N-甲基氧化吗啉(2.66g，22.68mmol)和四氧化锇(96mg，0.38mmol)溶解于40mL水，丙酮和叔丁醇(V/V/V=5:2:1)混合溶剂中，加入13mL含1-(三氟甲基)-3-乙烯基苯45b(1.30g，7.56mmol)的二氯甲烷和丙酮(V/V=10:3)混合溶剂，搅拌反应2小时。加入10mL饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠溶液(30mL×3)，水(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二醇45c(1.40g，黄色液体)，产率：90.5％。
第三步
2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇
将1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二醇45c(1.40g，6.80mmol)，咪唑(925mg，13.60mmol)和4-二甲氨基吡啶(83mg，0.68mmol)溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.23g，8.16mmol)，搅拌反应1小时。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇45d(1.99g，黄色液体)，产率：91.7％。
MS m/z(ESI):338.3[M+18]
第四步
2-((3S）-6-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇45d(144mg，0.45mmol)，(S)-2-(6-羟基-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1f(150mg，0.45mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(181mg，0.72mmol)溶解于5mL甲苯中，加入三正丁基膦(145mg，0.72mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。加入10mL甲醇，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3S)-6-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯45e(250mg，黄色液体)，产率：87.4％。
MS m/z(ESI):654.4[M+18]
第五步
2-((3S)-6-(2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-((3S)-6-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯45e(250mg，0.39mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入1M四丁基氟化铵(0.5mL，0.50mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3S)-6-(2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯45f(160mg，黄色液体)，产率：78.0％。
MS m/z(ESI):523.1[M+1]
第六步
2-((8S)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((3S)-6-(2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯45f(160mg，0.31mmol)，乙酸钯(21mg，0.10mmol)，2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(73mg，0.18mmol)和碳酸铯(199mg，0.61mmol)溶解于15mL甲苯中，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入30mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯45g(100mg，黄色液体)，产率：82.6％。
MS m/z(ESI):412.1[M+1]
第七步
2-((8S)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯45g(100mg，0.25mmol)溶解于6mL甲醇和四氢呋喃(V/V=5:1)混合溶剂中，加入2M氢氧化钠溶液1mL，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸45(80mg，白色固体)，产率：83.3％。
MS m/z(ESI):379.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.69(m,4H),6.79(s,1H),6.50(s,1H),5.17-5.19(m,1H),4.73-4.77(m,1H),4.25-4.35(m,2H),3.93-3.98(m,1H),3.83(m,1H),2.80-2.84(m,1H),2.62-2.69(m,1H).
实施例46
2-((8S)-3-(3-氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
1-氯-3-乙烯基苯
将3-氯苯甲醛46a(10.0g，71.10mmol)，甲基三苯基溴化磷(50.80g，142.20mmol)和碳酸钾(24.50g，178mmol)溶解于160mL二氧六环和水(V/V=15:1)混合溶剂中，加热至95℃，搅拌反应12小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-氯-3-乙烯基苯46b(7.0g，无色液体)，产率：71.0％。
第二步
1-(3-氯苯基)乙烷-1,2-二醇
将N-甲基氧化吗啉(12.30g，108.30mmol)和四氧化锇(500mg，1.97mmol)溶解于100mL水，丙酮和叔丁醇(V/V/V=5:2:1)混合溶剂中，加入50mL含1-氯-3-乙烯基苯46b(5.0g，36.10mmol)的二氯甲烷和丙酮(V/V=10:3)混合溶剂，搅拌反应2小时。加入100mL饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-氯苯基)乙烷-1,2-二醇46c(4.30g，无色液体)，产率：69.4％。
第三步
2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(3-氯苯基)乙醇
将1-(3-氯苯基)乙烷-1,2-二醇46c(4.30g，24.90mmol)，咪唑(3.40g，49.80mmol)和4-二甲氨基吡啶(305mg，2.50mmol)溶解于30mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.50g，29.90mmol)，搅拌反应2小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(3-氯苯基)乙醇46d(5.0g，无色液体)，产率：70.0％。
MS m/z(ESI):288.2[M+1]
第四步
2-((3S)-6-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)-1-(3-氯苯基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(3-氯苯基)乙醇46d(150mg，0.52mmol)，(S)-2-(6-羟基-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1f(174mg，0.52mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(209mg，0.83mmol)溶解于5mL甲苯中，加入三正丁基膦(168mg，0.83mmol)，加热至50℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3S)-6-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)-1-(3-氯苯基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯46e(220mg，无色液体)，产率：69.8％。
MS m/z(ESI):620.4[M+18]
第五步
2-((3S)-6-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-((3S)-6-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)-1-(3-氯苯基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯46e(220mg，0.36mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入1M四丁基氟化铵(0.4mL，0.40mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3S)-6-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯46f(130mg，无色液体)，产率：73.0％。
第六步
2-((8S)-3-(3-氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((3S)-6-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯46f(130mg，0.27mmol)，乙酸钯(18mg，0.08mmol)，2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(64mg，0.16mmol)和碳酸铯(176mg，0.54mmol)溶解于15mL甲苯中，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯46g(70mg，无色液体)，产率：72.9％。
第七步
2-((8S)-3-(3-氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯46g(70mg，0.19mmol)溶解于10mL甲醇中，加入1M氢氧化钠溶液1mL，加热至60℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为1～2，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸46(50mg，白色固体)，产率：74.6％。
MS m/z(ESI):345.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.36-7.35(m,2H),7.30-7.28(m,1H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.10-5.08(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.32-4.24(m,2H),3.96-3.92(m,1H),3.82(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.68-2.62(m,1H).
实施例47
2-((8S)-3-(2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-((8S)-3-(2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(100mg，0.25mmol)，(2-氯-4-氟苯基)硼酸(52mg，0.30mmol)，四三苯基膦钯(14mg，0.01mmol)和碳酸铯(241mg，0.74mmol)溶解于11mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应12小时。过滤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯47a(100mg，黄色液体)，产率：89.3％。
MS m/z(ESI):472.3[M+18]
第二步
2-((8S)-3-(2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯47a(100mg，0.22mmol)溶解于6mL甲醇和四氢呋喃(V/V=5:1)混合溶剂中，加入2M氢氧化钠溶液1mL，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入15mL水和15mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸47(90mg，白色固体)，产率：92.8％。
MS m/z(ESI):438.9[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(m,4H),7.27-7.33(m,2H),7.07(m,1H),6.79(s,1H),6.49(s,1H),5.15-5.17(m,1H),4.74(m,1H),4.26-4.37(m,2H),4.01-4.03(m,1H),3.83(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.66-2.68(m,1H).
实施例48
2-((8S)-3-(2′-氯-4′-(3-(甲砜基)丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶
将5-溴-4,6-二甲基嘧啶48a(470mg，2.51mmol，采用公知的方法“文献Heterocycles,vol,38,NO.6,1994,”制备而得)、双戊酰二硼(3.56g，15.06mmol)、1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(184mg，0.28mmol)和醋酸钾(617mg，6.28mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚中，加热至90℃，搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶48b(545mg，黄色固体)，产率：92.6%。
MS m/z(ESI):235.2[M+1]
第二步
2-((8S)-3-(3-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(60mg，0.14mmol)，4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶48b(120mg，0.52mmol)，四三苯基膦钯(40mg，0.03mmol)和碳酸钠(70mg，0.66mmol)溶解于5.5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯48c(60mg，黄色液体)，产率：74.7％。
MS m/z(ESI):433.4[M+1]
第三步
2-((8S)-3-(3-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯48c(80mg，0.18mmol)溶解于3mL甲醇和四氢呋喃(V/V=5:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，滴加2M盐酸至反应液pH为2，萃取分液，有机相依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸48(28mg，白色固体)，产率：36.2％。
MS m/z(ESI):417.3[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.51-7.55(m,1H),7.44-7.46(m,1H),7.18-7.23(m,2H),6.76(s,1H),6.44(s,1H),5.11-5.16(m,1H),4.67-4.69(m,1H),4.22-4.32(m,2H),3.92-3.99(m,1H),3.78(m,1H),2.73-2.76(m,1H),2.58(m,1H),2.24-2.29(m,6H).
实施例49
2-((8S)-3-(2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-((8S)-3-(2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(50mg，0.12mmol)，(2-氟苯基)硼酸(21mg，0.15mmol)，四三苯基膦钯(7mg，0.006mmol)和碳酸铯(120mg，0.37mmol)溶解于5.5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应12小时。过滤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯49a(52mg，黄色液体)，产率：100.0％。
MS m/z(ESI):438.4[M+18]
第二步
2-((8S)-3-(2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯49a(52mg，0.12mmol)溶解于6mL甲醇和四氢呋喃(V/V=5:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液1mL，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入15mL水和15mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，依次用水(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸49(47mg，白色固体)，产率：94.0％。
MS m/z(ESI):405.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.59(m,5H),7.15-7.35(m,3H),6.79(s,1H),6.50(s,1H),5.16-5.18(m,1H),4.72-4.77(m,1H),4.24-4.38(m,2H),3.99-4.04(m,1H),3.82(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.61-2.68(m,1H).
实施例50
2-((8S)-3-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-((8S)-3-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(50mg，0.12mmol)，(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(28mg，0.15mmol)，四三苯基膦钯(7mg，0.006mmol)和碳酸铯(120mg，0.37mmol)溶解于5.5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应12小时。过滤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯50a(57mg，黄色液体)，产率：98.3％。
MS m/z(ESI):488.4[M+18]
第二步
2-((8S)-3-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯50a(57mg，0.12mmol)溶解于6mL甲醇和四氢呋喃(V/V=5:1)混合溶剂中，加入1M氢氧化钠溶液1mL，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入15mL水和15mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸50(50mg，白色固体)，产率：90.9％。
MS m/z(ESI):455.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.77(m,1H),7.57-7.60(m,1H),7.45-7.51(m,3H),7.35-7.38(m,3H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.14-5.16(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.24-4.36(m,2H),3.96-4.01(m,1H),3.82(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.61-2.67(m,1H).
实施例51
2-((8S)-3-(3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
2-((8S)-3-(3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((8S)-3-(3-溴苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯6c(50mg，0.12mmol)，(4-甲基吡啶-3-基)硼酸(20mg，0.15mmol)，四三苯基膦钯(7mg，0.006mmol)和碳酸铯(120mg，0.37mmol)溶解于5.5mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至90℃，搅拌反应12小时。过滤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯51a(80mg，黄色液体)，产率：100.0％。
MS m/z(ESI):418.3[M+1]
第二步
2-((8S)-3-(3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯51a(80mg，0.19mmol)溶解于6mL甲醇和四氢呋喃(V/V=5:1)混合溶剂中，加入2M氢氧化钠溶液1mL，加热至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入15mL水和15mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3~4，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，依次用水(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸51(11mg，白色固体)，产率：14.3％。
MS m/z(ESI):402.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37-8.46(m,2H),7.43-7.54(m,2H),7.33-7.37(m,2H),7.26(m,1H),6.80(s,1H),6.47-6.48(m,1H),5.16-5.22(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.24-4.38(m,2H),3.98-4.07(m,1H),3.82-3.85(m,1H),2.75-2.82(m,1H),2.60-2.68(m,1H),2.32-2.33(m,3H).
实施例52
2-((8S)-3-(3,4-二氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
第一步
1,2-二氯-4-乙烯基苯
将3,4-二氯苯甲醛52a(5.0g，28.60mmol)，甲基三苯基溴化磷(20.40g，57.20mmol)和碳酸钾(9.90g，71.50mmol)溶解于110mL二氧六环和水(V/V=10:1)混合溶剂中，加热至95℃，搅拌反应12小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1,2-二氯-4-乙烯基苯52b(4.0g，无色液体)，产率：80.9％。
第二步
1-(3,4-二氯苯基)乙烷-1,2-二醇
将N-甲基氧化吗啉(2.0g，17.40mmol)和四氧化锇(74mg，0.29mmol)溶解于50mL水，丙酮和叔丁醇(V/V/V=5:2:1)混合溶剂中，加入13mL含1,2-二氯-4-乙烯基苯52b(1.0g，5.80mmol)的二氯甲烷和丙酮(V/V=10:3)混合溶剂，搅拌反应12小时。加入50mL饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(3,4-二氯苯基)乙烷-1,2-二醇52c(750mg，无色液体)，产率：62.5％。
第三步
2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(3,4-二氯苯基)乙醇
将1-(3,4-二氯苯基)乙烷-1,2-二醇52c(750mg，3.62mmol)，咪唑(492mg，7.24mmol)和4-二甲氨基吡啶(45mg，0.40mmol)溶解于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(655mg，4.34mmol)，搅拌反应2小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(3,4-二氯苯基)乙醇52d(770mg，无色液体)，产率：70.0％。
第四步
2-((3S)-6-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)-1-(3,4-二氯苯基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将2-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-1-(3,4-二氯苯基)乙醇52d(211mg，0.66mmol)，(S)-2-(6-羟基-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1f(220mg，0.66mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(267mg，1.06mmol)溶解于5mL甲苯中，加入三正丁基膦(214mg，1.06mmol)，加热至50℃，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3S)-6-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)-1-(3,4-二氯苯基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯52e(350mg，无色液体)，产率：80.0％。
第五步
2-((3S)-6-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-((3S)-6-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)-1-(3,4-二氯苯基)乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯52e(350mg，0.55mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入1M四丁基氟化铵(0.6mL，0.60mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3S)-6-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯52f(200mg，无色液体)，产率：70.0％。
第六步
2-((8S)-3-(3,4-二氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯
将2-((3S)-6-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙氧基)-5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯52f(200mg，0.38mmol)，乙酸钯(26mg，0.11mmol)，2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(91mg，0.23mmol)和碳酸铯(247mg，0.76mmol)溶解于20mL甲苯中，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3,4-二氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯52g(120mg，黄色液体)，产率：79.5％。
第七步
2-((8S)-3-(3,4-二氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3,4-二氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸甲酯52g(120mg，0.30mmol)溶解于10mL甲醇中，加入1.5M氢氧化钠溶液1mL，加热至60℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入30mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为1～2，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((8S)-3-(3,4-二氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸52(60mg，白色固体)，产率：51.7％。
MS m/z(ESI):379.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.48(m,2H),7.25-7.24(m,1H),6.77-6.76(m,1H),6.47-6.46(m,1H),5.09-5.06(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.30-4.24(m,2H),3.92-3.81(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.67-2.61(m,1H).
实施例53
2-((3R,8S)-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸45(70mg，0.18mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱AD-H CHIRALPAK4.6，流动相：甲醇/丙烯腈/醋酸=80/20/0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3R,8S)-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸53(25mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):379.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.69(m,4H),6.79(s,1H),6.50(s,1H),5.17-5.19(m,1H),4.73-4.77(m,1H),4.25-4.35(m,2H),3.93-3.98(m,1H),3.83(m,1H),2.80-2.84(m,1H),2.62-2.69(m,1H).
实施例54
2-((3S,8S)-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸6(70mg，0.18mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱AD-H CHIRALPAK 4.6，流动相：甲醇/丙烯腈/醋酸=80/20/0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3S,8S)-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸54(22mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):379.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.69(m,4H),6.79(s,1H),6.50(s,1H),5.17-5.19(m,1H),4.73-4.77(m,1H),4.25-4.35(m,2H),3.93-3.98(m,1H),3.83(m,1H),2.80-2.84(m,1H),2.62-2.69(m,1H).
实施例55
2-((3R,8S)-3-(3-氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸46(50mg，0.21mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱AY-H CHIRALPAK 4.6，流动相：正己烷/异丙醇/乙酸=80/20/0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3R,8S)-3-(3-氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸55(25mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):345.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.36-7.35(m,2H),7.30-7.28(m,1H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.10-5.08(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.32-4.24(m,2H),3.96-3.92(m,1H),3.82(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.68-2.62(m,1H).
实施例56
2-((3S,8S)-3-(3-氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3-氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸46(80mg，0.21mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱AY-H CHIRALPAK4.6，流动相：正己烷/异丙醇/乙酸=80/20/0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3S,8S)-3-(3-氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸56(24mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):345.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.36-7.35(m,2H),7.30-7.28(m,1H),6.78(s,1H),6.48(s,1H),5.10-5.08(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.32-4.24(m,2H),3.96-3.92(m,1H),3.82(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.68-2.62(m,1H).
实施例57
2-((3R,8S)-3-(3,4-二氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3,4-二氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸52(65mg，0.16mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱IA CHIRALPAK 4.6，流动相：异丙醇/丙烯腈/乙酸=80/20/0.1(v/v/v)，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3R,8S)-3-(3,4-二氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸57(31mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):379.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.48(m,2H),7.25-7.24(m,1H),6.77-6.76(m,1H),6.47-6.46(m,1H),5.09-5.06(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.30-4.24(m,2H),3.92-3.81(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.67-2.61(m,1H).
实施例58
2-((3S,8S)-3-(3,4-二氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸
将2-((8S)-3-(3,4-二氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸52(65mg，0.16mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱IA CHIRALPAK 4.6，流动相：异丙醇/丙烯腈/乙酸=80/20/0.1(v/v/v)，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物2-((3S,8S)-3-(3,4-二氯苯基)-2,3,7,8-四氢苯并呋喃并[5,6-b][1,4]二噁英-8-基)乙酸58(33mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):379.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.48(m,2H),7.25-7.24(m,1H),6.77-6.76(m,1H),6.47-6.46(m,1H),5.09-5.06(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.30-4.24(m,2H),3.92-3.81(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.67-2.61(m,1H).
利用适当的反应物参照实施例9和25的操作步骤合成实施例59-71。
以下是实施例编号，结构和表征数据：
利用适当的反应物参照实施例9,13,45和64的操作步骤合成实施例72-88。
以下是实施例编号，结构和表征数据：
测试例
生物学评价
测试例1本发明化合物对CHO-K1/GPR40细胞的激动活性
以下方法用来测定本发明化合物对GPR40的激动活性。
实验方法简述如下：
在96孔板中接种CHO-K1/GPR40细胞(通过逆转录病毒转染方法构建表达P2Y12的CHO-K1细胞系，简称CHO-K1/GPR40细胞，其中，CHO-K1细胞购自中科院细胞库，目录号GNHa7；GPR40cDNA购自广州复能基因有限公司，目录号EX-U0270-M02)，接种密度为25000个/孔。细胞在37℃，5％CO2条件下培养24小时。实验后，弃去细胞培养液，将细胞用缓冲液(1xHBSS+20mM HEPES pH7.4)洗一次后，迅速在每孔中加入100μL Fluo-4钙离子染料，并在37℃避光孵育30分钟，然后在室温继续孵育30分钟。测定时，先读取每孔基线值，然后在孔中加入不同浓度药物(50μL/孔)，继续读取荧光值。荧光夫人激发波长为494nm，发射波长为516nm。荧光强度的增加与细胞内的钙离子水平成正比。求出每孔细胞响应率=(最大荧光值-最小荧光值)/最小荧光值，计算化合物EC50值。
化合物编号 EC50(CHO-K1/GPR40)/(nM)
实施例2 54
实施例3 156
实施例4 50
实施例5 46
实施例6 54
实施例7 36
实施例8 61
实施例9 25
实施例10 65
实施例11 11
实施例12 38
实施例13 56
实施例14 88
实施例15 132
实施例16 37
实施例17 52
实施例18 39
实施例19 85
实施例20 43
实施例21 30
实施例22 19
实施例23 35
实施例24 122
实施例25 64
实施例27 71
实施例29 45
实施例30 62
实施例31 80
实施例32 116
实施例33 64
实施例35 65
实施例36 35
实施例37 99
实施例38 35
实施例40 47
实施例42 32
实施例43 89
实施例44 31
实施例45 44
实施例46 37
实施例47 74
实施例49 73
实施例50 74
实施例51 136
实施例52 36
实施例53 11
实施例54 30
实施例56 23
实施例57 15
实施例59 128
实施例60 94
实施例61 81
实施例64 56
实施例66 95
实施例67 56
实施例68 46
实施例69 67
实施例70 82
实施例71 120
实施例72 66
实施例73 56
实施例75 62
实施例77 63
实施例78 100
实施例79 125
实施例81 101
实施例82 33
实施例83 44
实施例84 35
实施例85 98
实施例86 54
实施例88 125
结论：本发明化合物对GPR40具有明显的激动活性。
药代动力学测试
1、摘要
研究口服本发明实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1化合物、实施例4化合物、实施例5化合物、实施例6化合物、实施例42化合物、实施例53化合物、实施例56化合物、实施例57化合物和实施例60化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠36只，分成9组，每组4只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取一定量药物，加入0.5%羧甲基纤维素钠，超声制成0.5mg/mL混悬液。
2.4给药与样品采集
禁食一夜后分别灌胃给药，剂量均为5.0mg/kg，给药体积10mL/kg。于给药前及给药后24小时内各时刻采血，肝素抗凝，分离血浆于20°C保存。给药后2小时进食。
3、分析方法
于给药前及给药后1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0、48.0h采血0.1mL，置于肝素化试管中，3500转/分钟离心5分钟分离血浆，于20°C保存。给药后2小时进食。
用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。方法的线性范围为25.0~5000ng/mL，血浆样品经甲醇沉淀蛋白处理后进行分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下表：
结论：本发明化合物在口服给药后大鼠体内血药浓度及暴露水平均较高，半衰期长，具有良好的药动力学特征。

Claims (11)

1.一种通式(I)所示的化合物及其可药用的盐：
其中：
环L为苯基；
R1和R2不同时为氢原子，各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被一个或多个选自C1-6炔基或羧基的取代基所取代；
或者，R1和R2与相邻的苯基稠合成一个如通式(IV)结构的杂环基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或杂芳基，其中所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代，其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素或C1-6烷基的取代基所取代，其中所述苯基任选进一步被一个或多个选自卤素、C1-6烷基或-OR7的取代基所取代；
条件是，当R1和R2不同时为氢原子，各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被一个或多个选自C1-6炔基或羧基的取代基所取代时，R3、R4和R5不同时为氢原子；
或者，R3、R4和R5中任意相邻的两者与苯基L稠合成一个C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选进一步被一个或多个R6所取代；
R6选自卤素或C1-6烷基；
R7选自氢原子或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或-S(O)mR9的取代基所取代；
R9为C1-6烷基；
m为0、1或2；且
所述的杂芳基为5-6元包含1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的杂芳环。
2.根据权利要求1所述的一种通式(I)所示的化合物及其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物及其可药用的盐：
其中：环L、R3～R5的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐，其中：
R3为苯基或杂芳基，其中所述苯基任选进一步被一个或多个选自卤素、C1-6烷基或-OR7的取代基所取代，其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素或C1-6烷基的取代基所取代；
R4和R5各自独立的选自氢原子、C1-6烷基或卤素；
R7为氢原子或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选进一步被-S(O)mR9所取代；
R9为C1-6烷基；
所述的杂芳基为5-6元包含1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的杂芳环。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐，其中该化合物为：
5.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用盐的方法，该方法包括以下步骤：
将化合物(IA)在碱性条件下催化剂存在下进行催化，将得到的产物任选进一步水解，得到通式(I)化合物；
其中：
X为卤素；
环L、R1～R5的定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求5中所述的制备方法，其中所述的X为溴或碘。
7.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1-4任意一项所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
8.根据权利要求1-4任意一项所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐或根据权利要求7所述的药物组合物在制备GPR40激动剂中的用途。
9.根据权利要求1-4任意一项所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐或根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗代谢综合症的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的代谢综合征的疾病为糖尿病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。
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