CN103025734A - 制备化合物osi-906的方法 - Google Patents
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Abstract
制备酪氨酸激酶抑制剂OSI-906的方法,包括在特定条件下化合物(2)与化合物(6)偶合。
Description
本申请要求在2010年7月30日提交的美国申请号61/369132的优先权,其内容通过引用以其整体并入本文。
发明领域和背景技术
本申请涉及化学合成方法,以及相关的中间体和产物、组合物和其应用。
靶向基的抗癌疗法的研发已经变成了大量药物研发项目的重点。介入的各种策略包括靶向蛋白酪氨酸激酶,包括相信是驱动或介导肿瘤生长的受体酪氨酸激酶。
胰岛素样-1受体(IGF-1R)是在肿瘤细胞增殖和凋谢抑制中起重要作用的受体酪氨酸激酶,并且已经变为引人注目的癌症治疗靶标。IGF-1R参与细胞转化的形成和保持,常常被人肿瘤过度表达,其激活或过度表达介导恶性表型的方面。IGF-1R激活增加侵入和转移倾向。
抑制受体激活已经变为具有阻断IGF-介导的信号传导的潜力的吸引人方法。已经研发阻断受体的胞外配体结合部分的抗-IGF-1R抗体和靶向酪氨酸激酶结构域的酶活性的小分子。参见,Expert Opin.Ther.Patents,17(1):25-35(2007);ExpertOpin.Ther.Targets,12(5):589-603(2008);和Am J.Transl.Res.,1:101-114(2009)。
US2006/0235031(在2006年10月19日公开)描述了一类双环环取代的蛋白激酶抑制剂,包括其实施例31,其对应于已知为OSI-906的双IR/IGF-1R抑制剂。自2011年起,OSI-906在各种癌症肿瘤类型的临床研究中。OSI-906的制备和表征在前述美国专利US2006/0235031中公开,其可以命名为顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇。
OSI-906是有效、选择性和口服可生物利用的IGF-1R/IR激酶抑制剂,具有良好的药物样性能。SI-906的选择性情况连同其同时抑制IGF-1R和IR的能力提供了完全靶向IGF-1R/IR轴的特殊机会。参见,Future Med.Chem.,1(6),1153-1171,(2009)。
期望研发制备咪唑并吡嗪化合物——即OSI-906的新颖性方法,其可以是实用、经济、有效、可重现、大规模和满足规章要求。
发明内容
本发明涉及制备OSI-906和其各种盐的化学合成方法。本发明包括OSI-906有关的中间体和盐。本发明进一步包括根据本发明制备的OSI-906的组合物和其应用。
因此,在一些方面,本发明包括制备OSI-906(化合物1)和其药学上可接受盐的方法,优选地以生产规模、高收率和高纯度,包括偶合化合物(2)和(3)。
其中Z为如下定义。
在一些实施方式中,化合物(2)可以通过在一定条件下胺化化合物(4)制备。
在一些实施方式中,化合物(4)可以通过在一定条件下甲基化化合物(5)进行制备。
附图说明
图1:OSI-906盐酸盐的DSC差示热分析图。
图2:OSI-906盐酸盐的XRPD图。
图3:OSI-906盐酸盐的1H NMR光谱(DMSO-d6中)。
图4:OSI-906酒石酸盐的DSC差示热分析图。
图5:OSI-906酒石酸盐的XRPD图。
图6:OSI-906酒石酸盐的1H NMR光谱(DMSO-d6中)。
图7:OSI-906硫酸盐的DSC差示热分析图。
图8:OSI-906硫酸盐的XRPD图。
图9:OSI-906硫酸盐的1H NMR光谱(DMSO-d6中)。
图10:OSI-906延胡索酸盐的DSC差示热分析图。
图11:OSI-906延胡索酸盐的XRPD图。
图12:OSI-906延胡索酸盐的1H NMR光谱(DMSO-d6中)。
图13:OSI-906甲磺酸盐的DSC差示热分析图。
图14:OSI-906甲磺酸盐的XRPD图。
图15:OSI-906甲磺酸盐的1H NMR光谱(DMSO-d6中)。
具体实施方式
在一些实施方式中,本发明涉及制备OSI-906(1)和其盐的方法,通过(2)和(3)反应、分离和纯化产物,提供至少约1kg的OSI-906产物;
其中X是Cl、Br或I,而Z是–MgCl或硼酸/硼酸酯、ZnCl、SiEt2Cl、SnR1,其中R1是C1-C6脂族。
在一些实施方式中,该方法包括:
(a)在钯催化剂介导偶合调节下,化合物2和6反应
其中X是Cl、Br、或I;R2和R3独立地选自OH或OR4;或R2和R3化合形成环状硼酸酯;和R4是C1-C6脂族;
(b)用水稀释和收集固体。
在一些实施方式中,该方法进一步包括:
(c)将固体悬浮在水中和用合适的酸调节pH至约2-3,以提供OSI-906的溶解盐;
(d)从液体中分离剩余的固体;
(e)将(d)的液体与合适金属清除树脂混合以去除钯;
(f)去除树脂;
(g)用合适的醇稀释液体;
(h)用碱调节pH至约5-6以沉淀OSI-906;
(i)从(h)中分离沉淀。
在一些实施方式中,得到至少约1kg的OSI-906,没进一步纯化和具有至少约90%的纯度。
在一些实施方式中,反应(a)可以在DMF、水DMA、NMP、甲苯、乙腈、二氧杂环己烷、ME、THF、2-丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和异丁醇中、用碳酸铯或碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠、氢***、碳酸铊、氢氧化钡、氧化银、氟化铯、氟化四丁基铵、氢氧化四烷基铵、或烷基胺完成。
本发明进一步涉及反应(a),其可以在DMF中用碳酸铯或碳酸钠完成。
本发明进一步涉及(c)中酸,其可以包括盐酸。
而且,研发分离条件以解决与大规模纯化挑战相关的问题。即,开发Suzuki偶合反应的工作序列(work up sequence),以不使用柱色谱或更费力的纯化技术去除不想要的杂质(8)、(9)和钯。不被理论所约束,确定纯化条件是分别利用在特定pH的(1)盐酸盐的水溶性和(8)的不佳水溶性。纯化条件利用在不同特定选择pH的(9)的水溶性和其不佳的水溶性。
在其它方面,研究各种树脂以从Suzuki偶合反应流中清除残留钯。溶液在高温用树脂处理。树脂通过过滤去除,用水洗涤,和滤液在真空中浓缩。在研究中使用的树脂在表1中示出。MTCf树脂连同MP-TMT树脂一起证明是强活性。而且,MTCf树脂连同活性碳使用进一步去除残留钯和提高纯度。
表1
树脂 | 活性官能团 |
SPM32 | 硫羟 |
SPM32f | 硫羟 |
SEM26 | 硫羟 |
STA3 | 三胺 |
SPM36 | 硫羟 |
SPM36f | 硫羟 |
SEA | 胺 |
MTCf | 硫脲 |
SCYT1 | N-乙酰基半胱氨酸 |
MP-TMT | 三巯基三嗪 |
本发明进一步涉及在(e)中树脂,其可以包括MP-TMT、PL-TMT、MTCf、SPM32、SPM32f、SEA、SEM26、STA3、SPM36、SPM36f或SCYT1中的至少一种。
本发明进一步涉及(e),其可以包括通过活性碳过滤所述液体。
本发明进一步涉及(e),其可以包括通过活性碳过滤所述液体,然后用MTCf树脂和/或MP-TMT树脂处理所述液体。
本发明进一步涉及在(g)中的醇,其可以包括2-丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、或异丁醇。
本发明进一步涉及在(g)中的醇,其可以包括2-丙醇。
本发明进一步涉及在(h)中的碱,其可以包括氢氧化钠水溶液。
本发明进一步涉及在(c)中的pH,其可以是约pH1-4和含有化合物(8)的二聚体杂质可以是基本完全去除。
本发明进一步涉及在(c)中的pH,其可以是约pH2.9和含有化合物(8)的二聚体杂质可以是基本完全去除。
本发明进一步涉及在(h)中的pH,其可以是约pH3-6和含有化合物(9)的二聚体杂质可以是基本完全去除。
本发明进一步涉及在(h)中的pH,其可以是约pH5和含有化合物(9)的二聚体杂质可以被有效地去除。
本发明进一步涉及在(i)中分离沉淀物,其可以包括滗析溶剂、蒸发溶剂、或过滤中的至少一种,和在一些实施方式中,干燥至水合物或半水合物。
本发明进一步涉及在(i)中分离沉淀物,其可以包括在2-丙醇中加热沉淀物。
本发明进一步涉及在(i)中分离沉淀物,其可以包括在2-丙醇中洗涤沉淀物和在一些实施方式中,在真空下干燥沉淀物。
本发明进一步涉及钯催化剂,其可以包括醋酸钯和三苯基膦。
本发明进一步涉及反应(a),其可以包括加热至约95°C-125°C。
本发明进一步涉及方法,其可以产生具有至少约90%纯度的至少约10kg的OSI-906。
本发明进一步涉及方法,其可以产生具有至少约90%纯度的至少约20kg的OSI-906。
本发明进一步涉及(e)中去除钯,其可以产生含有小于50ppm、小于20ppm、或小于10ppm钯物质的OSI-906。
本发明进一步涉及方法,其可以提供具有约D90<70μm和D50<40μm、约D90<50μm和D50<30μm、约D90<40μm和D50<15μm、或约D90<20μm和D50<10μm的粒子大小分布的OSI-906。
本发明进一步涉及具有至少约50%的总收率和提供具有至少约98%的纯度的OSI-906的方法。
本发明进一步涉及具有至少约40%、50%、或65%的收率的以上方法。
本发明进一步涉及提供具有至少约80%、90%、95%、98%、或99%的纯度的OSI-906的以上方法。
本发明进一步涉及在(i)中分离沉淀物,其可以包括:
(j)用溶液中酸处理沉淀物;
(k)加热溶液;和
(l)分离OSI-906盐。
本发明进一步涉及在(j)中酸,其可以包括盐酸、L-酒石酸、硫酸、延胡索酸或甲磺酸。
本发明包括OSI-906的盐。
本发明进一步涉及在(k)中加热溶液,其可以包括加热至约70°C-110°C。
本发明进一步涉及(a)中的化合物(2),其可以通过将化合物(4)与胺反应制备以得到至少约1kg的化合物(2)。
本发明进一步涉及(a)中的化合物(2),其可以通过以下制备
(m)反应化合物(4)。
其中X是Br、或I;和
用相容溶剂中氨以得到至少约1kg的化合物(2),总收率至少约80%。
本发明进一步涉及氨,其可以包括氨溶液。
本发明进一步涉及方法,其中X是Br。
本发明进一步涉及氨,其可以包括约35%氨溶液、或30%氨溶液。
本发明进一步涉及反应(m),其可以在约100psi或更小、约45-65psi或更小、或约30psi或更小进行。
本发明进一步涉及反应(m),其可以在2-丙醇、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或异丁醇中进行。
本发明进一步涉及反应(m),其可以在2-丙醇中进行。
本发明进一步涉及反应(m),其可以包括加热至约65°C-95°C。
本发明进一步涉及反应(m),其可以包括浓缩溶液的体积、然后冷却至约-0°C至-10°C。
本发明进一步涉及方法,其产生至少约10kg的化合物(2)、或至少约20kg的化合物(2)。
本发明进一步涉及具有至少约70%或更高的化合物(2)、至少约80%或更高的化合物(2)、至少约88%或更高的化合物(2)、或至少约90%或更高的化合物(2)的总收率的方法。
本发明进一步涉及化合物(4),其可以通过化合物(5)与甲基化试剂反应以得到至少约1kg的化合物(4)。
本发明进一步涉及在(m)中化合物(4),其可以通过以下制备:
(n)反应化合物(5)
其中X是Br、或I;
用相容有机溶剂中甲基化试剂以得到至少约1kg的化合物(4),至少约70%的总收率;
(o)用含水质子源猝灭反应;
(p)从有机相中分离水相;
(q)用酸调节水相的pH至约pH7-8;
(r)用溶剂从水相中提取化合物(4);
(s)合并提取物,用碱水溶液洗涤和分离提取物;
(t)将溶剂加入到提取物和浓缩提取物;
(u)加热浓缩的提取物;
(v)冷却浓缩提取物;和
(w)分离晶体化合物(4)。
本发明进一步涉及甲基化试剂,其可以包括甲基溴化镁。
本发明进一步涉及(q)中的pH,其可以是约7-9或7-8。
本发明进一步涉及方法,其中X是Br。
本发明进一步涉及反应(n),其可以在THF中进行。
本发明进一步涉及反应(n),其可以包括冷却至约-10°C至-55°C,其可以有效阻止形成7-甲基杂质化合物(10):
本发明进一步涉及反应(n),其可以包括冷却至约-55°C至-65°C,其可以有效地阻止形成7-甲基杂质化合物(10)。
本发明进一步涉及在(o)中质子源,其可以包括氯化铵。
本发明进一步涉及在(r)中溶剂,其可以包括叔丁基醚或***。
本发明进一步涉及在(q)中酸,其可以包括约1N HCl、或约6N HCl。
本发明进一步涉及在(s)中碱,其可以包括约1N氢氧化钠。
本发明进一步涉及在(s)中碱洗涤,其可以有效地去除7-羟基杂质化合物(11)。
本发明进一步涉及在(t)中溶剂,其可以包括甲苯。
本发明进一步涉及在(w)中分离,其可以包括在甲苯中结晶化合物(4),和可以去除异构杂质。
本发明进一步涉及方法,其可以产生约10kg的化合物(4)、或至少约20kg的化合物(4)。
本发明进一步涉及具有至少约60%的化合物(4)、或至少约70%的化合物(4)、至少约78%的化合物(4)、或至少约80%的化合物(4)收率的方法。
本发明包括含有根据本发明制备的OSI-906的药物组合物,具有或不具有药学上可接受载体。
本发明进一步涉及使用组合物治疗包括癌症的疾病。
在方法中,双环化合物(5)(X是Cl、Br或I)可以通过2-氨基甲基-3-氯化吡嗪与活性芳基、杂芳基、烷基、或环烷基羧酸的缩合进行组装,如在US2006/0235031和US2007/0129547中公开,并且它们并入本文。
化合物(6)(R1和R2是OH、烷氧基,或R1和R2化合形成环状硼酸酯)可以如在US2006/0235031中公开进行制备,和其并入本文。
实施例
实施例1:顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇(OSI-906)(化合物1):
容器中加入DMF(79kg)、顺式-3-(8-氨基-1-溴-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇(16.725kg)、2-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-喹啉(22.4kg)、三苯基膦(0.586kg)、碳酸铯(36.7kg)和水(20.1kg)。该反应混合物脱气和加热至95-105°C,加入DMF(9.8kg)中醋酸钯(0.125kg)的溶液和用DMF(5.9kg)冲洗。在反应完全后,加入水(154kg),保持温度在70°C以上。冷却生成的淤浆和固体通过过滤收集。在用DMF(9.4kg)和水(23.4kg)的混合物然后水(67kg)洗涤后,固体悬浮在50℃的水(67kg)中,混合物的pH用6N盐酸(10.9kg)调节至2.9。过滤生成的黄色淤浆以去除主要杂质,滤饼用水(67kg)洗涤。酸性溶液在50-55°C搅拌和加入聚合物结合的三巯基三嗪树脂(MP-TMT)(4.9kg)。混合物搅拌23小时,树脂通过过滤去除和滤饼用水洗涤(58kg)。
生成的酸性溶液用2-丙醇(82kg)稀释,温度调节至35-45°C,和通过加入1N氢氧化钠溶液调节pH至5.0。冷却混合物,通过过滤收集黄色产物和用水(33kg)洗涤。固体在水(157kg)中重新悬浮、搅拌、过滤和用水洗涤(125kg)。固体在45-55°C真空下干燥(生成物质是OSI-906的半水合物,命名为晶型C),然后在回流2-丙醇(157kg)中搅拌3小时。冷却混合物和通过过滤分离。在用2-丙醇(26.7kg)洗涤后,产物在45-55°C真空下干燥,生成15.6kg(65%收率)的OSI-906。生成的物质是OSI-906的无水晶体,命名为晶型A。
实施例2:实施例-3-(1-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇:
THF(87kg)和3M甲基氯化镁(83.6kg)加入到容器中。内含物冷却至-65到-55°C,加入THF(253kg)中的3-(1-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-环丁酮(33.0kg),维持温度在-65°C到-45°C。
装满的容器用THF(41kg)洗涤和反应混合物在-65至-45°C搅拌,直到反应完全。优选地,在反应物中存在的铁浓度是约100ppm或更低、或约20ppm或更低。这些条件适合于取得期望的立体选择性。缓慢地加入5%氯化铵溶液(462kg),同时维持温度在10°C以下。然后分离水层,通过加入6N盐酸调节pH至pH7-8,和混合物用甲基叔丁基醚(2x145kg)提取。合并的有机提取物顺序地用1N氢氧化钠溶液(330kg)和20%氯化钠溶液(2x330kg)洗涤。然后加入THF(767kg),和蒸馏溶液至165L残留体积。加入甲苯(567kg)和再次蒸馏混合物至165L的体积。混合物加热至85-90°C,直到实现完全溶解,然后冷却至20-30°C以结晶产物。通过过滤收集固体,用甲苯(2x41kg)洗涤和在50-60°C真空下干燥。收率是78%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.3(d,1H),7.4(d,1H),5.2(s,1H),3.5(m,1H),2.4(m,4H),1.4(s,3H)。
实施例3:顺式-3-(8-氨基-1-溴-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇:
顺式-3-(1-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇(27.1kg)、异丙醇(65kg)和30%氨溶液(165kg)加入到合适容器。容器密封和加热混合物,在75-85°C搅拌18小时,然后冷却。容器放空至涤气器和加入水(22kg)。混合物在真空下浓缩至73-89L的残留体积,然后冷却至<5°C。通过过滤收集产物和用水洗涤(2x108kg)。产物在40-50°C真空下干燥。收率是88%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.5(d,1H),7.0(d,1H),6.6(br s,2H),5.2(s,1H),3.4(m,1H),2.4(m,4H),1.4(s,3H)。
实施例4:氯化顺式-8-氨基-3-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓
该物质通过OSI-906与等量的盐酸加热进行制备,然后使溶液冷却。从冷却溶液中过滤固体和干燥。XRPD和DSC表明是半结晶物质。记录样品的DSC、XRPD、和1H NMR(300MHz,DMSO-d6)和分别在图1、2和3中再现。
实施例5:顺式-8-氨基-3-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓3-羧基-2,3-二羟基-丙酸盐
该物质通过加热在乙醇中的OSI-906和稍微过量的L-酒石酸和然后使该混合物冷却进行制备。通过过滤收集固体和进行干燥。记录样品的DSC、XRPD、和1H NMR(300MHz,DMSO-d6),它们分别在图4、5和6中再现。
实施例6:顺式-8-氨基-3-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓硫酸氢盐
该物质通过加热在乙醇中的OSI-906和稍微过量的硫酸和然后使该混合物冷却进行制备。通过过滤收集固体和进行干燥。记录样品的DSC、XRPD、和1HNMR(300MHz,DMSO-d6),它们分别在图7、8和9中再现。
实施例7:顺式-8-氨基-3-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓3-羧基-丙烯酸盐
该物质通过加热在乙醇中的OSI-906和稍微过量的延胡索酸和然后使该混合物冷却进行制备。通过过滤收集固体和进行干燥。记录样品的DSC、XRPD、和1H NMR(300MHz,DMSO-d6),它们分别在图10、11和12中再现。
实施例8:顺式-8-氨基-3-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓盐甲磺酸盐
该物质通过加热在2-丙醇中的OSI-906和稍微过量的甲磺酸和然后使该混合物冷却进行制备。通过过滤收集固体和进行干燥。记录样品的DSC、XRPD、和1H NMR(300MHz,DMSO-d6),它们分别在图13、14和15中再现。
总的定义和缩写
除了在本文另外指出,在本文使用的术语具有如本领域技术人员所理解的最宽含义。每个以上可变的定义包括其任何子集。
术语“分离”指表明被以特定形式分离的本发明的化合物的分开、或收集、或回收。
本发明的术语“活性剂”指以任何盐、多晶型物、晶体、溶剂化物、或水合物形式的本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐(一种或多种)”在本领域是已知的和包括可以在化合物中存在的酸性或碱性基团的盐,且由药学上可接受的碱或酸制备或生成。
在说明书和权利要求书中,当列举主题(例如,在特定分子位置的取代)为选自可能的组时,列举特定地意欲包括列举组的任何子集。在多个可变位置或取代基的情况下,组或可变子集的任何组合也被考虑。
术语“脂族”指任何碳氢化合物部分,和可以包含直链、支链和任何环状部分,和可以是饱和或不饱和的。术语“烷基”指直链或支链的任何烃基基团。烷基的实施例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等等。
术语“药物组合物”指适合于有效给与到对象的任何形式的活性化合物,例如,化合物和至少一种药学上可接受的载体的混合物。
如本文使用,“生理上/药学上可接受的载体”指不对组织引起显著刺激和不会取消给与化合物的生物活性和性能的载体或吸收剂。
“药学上可接受赋形剂”指加入到药物组合物以进一步促进给与化合物的惰性物质。赋形剂没有限制的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
使用以下缩写:
min. 分钟(一分钟或多分钟)
h 小时(一小时或多小时)
d 天(一天或多天)
RT或rt 室温
tR 保留时间
L 升
mL 毫升
mmol 毫摩尔
μmol 微升
equiv.或eq. 当量
NMR 核磁共振
LC/MS 液相色谱/质谱
HPLC 高效液相色谱
TLC 薄层色谱
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD或MeoD 氘代甲醇
DMSO-d6 氘代二甲亚矾
DCM 二氯甲烷
THF THF
EtOAc 乙酸乙酯
MeCN 乙腈
DMSO 二甲亚矾
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DIPEA 异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
IPA 异丙醇
Claims (47)
1.制备OSI-906或其药学上可接受盐的方法,包括:
(a)在钯催化剂介导偶合调节下,化合物2和6反应
,其中X是Cl、Br、或I;R2和R3独立地是OH或OR4;或R2和R3化合形成环状硼酸酯;和R4是C1-C6脂族;
(b)用水稀释和收集固体;
(c)将固体悬浮在水中和用合适的酸调节pH至约2-3,以提供OSI-906的溶解盐形式;
(d)从液体中分离剩余的固体;
(e)将(d)的液体与合适金属清除树脂混合以去除钯;
(f)去除树脂;
(g)用合适的醇稀释液体;
(h)用碱调节pH至约5-6以沉淀OSI-906;
(i)从(h)中分离沉淀物;和
由此得到至少约1kg的OSI-906,没进一步纯化和具有至少约90%的纯度。
2.根据权利要求1所述的方法,其中反应(a)在DMF中用碳酸铯或碳酸钠进行。
3.根据权利要求1-2任一所述的方法,其中(c)中酸包括盐酸。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法,其中在(e)中树脂包括MP-TMT、PL-TMT、MTCf、SPM32、SPM32f、SEA、SEM26、STA3、SPM36、SPM36f或SCYT1中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法,其中(e)进一步包括通过活性碳过滤所述液体。
6.根据权利要求5所述的方法,其中(e)进一步包括用MTCf树脂和/或MP-TMT树脂处理所述液体。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法,其中(g)中的醇包括2-丙醇。
8.根据权利要求1-7任一所述的方法,其中(h)中的碱包括氢氧化钠水溶液。
11.根据权利要求1-10任一所述的方法,其中在(i)中分离沉淀物包括滗析溶剂、蒸发溶剂、或过滤中的至少一种和干燥。
12.根据权利要求1-11任一所述的方法,其中在(i)中分离沉淀物进一步包括在2-丙醇中加热沉淀物。
13.根据权利要求1-12任一所述的方法,其中(i)中分离沉淀物进一步包括在2-丙醇中洗涤沉淀物。
14.根据权利要求1-13任一所述的方法,其中钯催化剂包括醋酸钯和三苯基膦。
15.根据权利要求1-14任一所述的方法,其中(a)包括加热至约95°C-125°C。
16.根据权利要求1-15任一所述的方法,其产生具有至少约90%纯度的至少约10kg的OSI-906。
17.根据权利要求1-16任一所述的方法,具有至少约50%的收率和提供具有至少约98%纯度的OSI-906。
18.根据权利要求1-17任一所述的方法,其产生含有小于20ppm钯的OSI-906。
19.根据权利要求1-18任一所述的方法,其提供具有约D90<40μm和约D50<15μm的粒子大小分布的OSI-906。
20.根据权利要求1-19任一所述的方法,其中(i)中分离沉淀物进一步包括:
(j)用溶液中酸处理沉淀物;
(k)加热溶液;和
(l)分离OSI-906盐。
21.根据权利要求20所述的方法,其中(j)中酸包括盐酸、L-酒石酸、硫酸、延胡索酸或甲磺酸。
22.根据权利要求20-21任一所述的方法,其中(k)中加热溶液包括加热至约70°C-110°C。
24.根据权利要求23所述的方法,其中氨包括氨溶液。
25.根据权利要求23-24任一所述的方法,其中X是Br。
26.根据权利要求24-25任一所述的方法,其中氨包括约30%氨溶液。
27.根据权利要求23-26任一所述的方法,其中反应(m)在约45-65psi进行。
28.根据权利要求23-27任一所述的方法,其中反应(m)在2-丙醇中进行。
29.根据权利要求23-28任一所述的方法,其中反应(m)包括加热至约65°C-95°C。
30.根据权利要求23-29任一所述的方法,其中反应(m)包括浓缩溶液的体积、然后冷却至约-0°C至-10°C。
31.根据权利要求23-30任一所述的方法,其产生至少约10kg的化合物(2)。
32.根据权利要求23-31任一所述的方法,具有至少约88%或更高的化合物(2)的收率。
34.根据权利要求33所述的方法,其中及甲基化试剂包括甲基溴化镁。
35.根据权利要求33-34任一所述的方法,其中X是Br。
36.根据权利要求33-35任一所述的方法,其中反应(n)在THF中进行。
37.根据权利要求33-36任一所述的方法,其中反应(n)包括冷却至约-55°C至-65°C,和其中生成的化合物(5)基本没有化合物(10):
38.根据权利要求33-37任一所述的方法,其中在(o)中质子源包括氯化铵。
39.根据权利要求33-38任一所述的方法,其中(r)中溶剂包括叔丁基醚。
40.根据权利要求33-39任一所述的方法,其中(q)中酸包括约6N HCl。
41.根据权利要求33-40任一所述的方法,其中(s)中碱包括约1N氢氧化钠。
43.根据权利要求33-42任一所述的方法,其中(t)中溶剂包括甲苯。
44.根据权利要求33-43任一所述的方法,其中(w)中分离包括在甲苯中结晶化合物(4),其去除异构杂质。
45.根据权利要求33-44任一所述的方法,产生约10kg的化合物(4)。
46.根据权利要求33-45任一所述的方法,具有至少约78%的化合物(4)的收率。
47.根据权利要求33-46任一所述的方法,其中反应(n)在20ppm或更少铁存在下进行。
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