CN102964419A - 化合物地诺孕素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物地诺孕素的制备方法,以化合物雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇为原料,与由乙腈与正丁基锂反应所得到的氰甲基锂反应,反应温度为-50~-35℃,得到化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇;再进行脱保护转位,得到17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮,精制后得地诺孕素精品。本发明的路线非常简捷,新颖,原料易得且价廉,成本低,所用原料无毒或低毒,合成路线短,条件温和,易于操作,放大稳定,收率高,能够适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法,具体涉及一种化合物地诺孕素的制备方法。
背景技术
地诺孕素(Dienogest)是一种混合孕激素。1995年,地诺孕素和炔雌醇复方制剂(2mg+0.03mg)作为避孕药在德国上市,2007年在澳大利亚上市,商品名Valette。它具有合成和混合孕激素的药理学特点以及具有19-去甲***衍生物的双重性质,同时具有很高的孕激素活性,其内分泌药理学特性非常理想,无***、抗***和雄激素活性,抗***作用亦很弱,还具有一定的抗雄激素活性。
早在上个世纪70年代,就已经有很多学者研究地诺孕素的合成,因此到目前为止,地诺孕素的合成文献较多,主要有以下几条合成路线:
美国专利US 4167517(1979)、US 4248790(1981) 都以雌酚酮-3-甲醚为起始原料,经过还原,氰化,水解,上溴脱溴得到地诺孕素;具体合成路线如下:
此路线先将17位酮基氰化开环,后将3位的甲醚水解。但是此路线存在诸多缺点,首先雌酚酮-3-甲醚经Birch还原得到式(2),收率低,反应条件苛刻,且最后一步上溴脱溴杂质偏高,需要柱层析以及重结晶才能得到纯度高的地诺孕素,收率很低;另外在反应过程中要用到剧毒品***。
专利WO 2007066158A2中合成地诺孕素的路线如下:
在该反应路线中,使用草酸水解得到化合物(4),后处理水洗过程中,水洗次数多,且对酸对碱均不稳定,收率低;在得到地诺孕素粗品后,需要柱层析,整个工艺路线较长,经尝试实验后,总体收率不足18%,不易实现工业化生产。
Vrijhof等人在1997年申请专利EP 07769904A2,其合成地诺孕素的路线如下:
在该反应路线中,以原甲酸三乙酯和丙二醇为原料,在对甲苯磺酸的催化下,将3位的酮基以缩酮的方式保护起来,可以使化合物(2)耐强碱,提高17位环氧化效率;环氧化制得式(3),氰化开环得到式(4),但是三甲基锍碘等价格昂贵,环氧化收率低,***剧毒,不适合工业化大生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种化合物地诺孕素的制备方法,它可以适用于工业化大生产。
为解决上述技术问题,本发明化合物地诺孕素的制备方法的技术解决方案为:
以化合物雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇为原料,与由乙腈与正丁基锂反应所得到的氰甲基锂反应,得到化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇;再进行脱保护转位,得到17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮,精制后得地诺孕素精品;合成路线如下:
。
所述制备方法包括以下步骤:
步骤一、将原料雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式1) 与氰甲基锂反应得化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2);
步骤二、将化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2) 酸解去保护,得化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3),即地诺孕素粗品;
步骤三、将化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 粗品经简单重结晶,即得地诺孕素精品。
所述步骤一的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、***、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或者多种,优选四氢呋喃。
所述氰甲基锂由乙腈和正丁基锂反应制得。
所述步骤二的反应溶剂为醋酸、四氢呋喃、***、异丙醚、乙腈、氯仿、或二氯甲烷中的一种或者多种,优选甲醇或者醋酸。
所述步骤三的简单重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水或者它们的任意组合,优选乙腈或者甲醇。
所述制备方法包括以下步骤:
第一步,制备17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2);
将四氢呋喃投入反应瓶中,降温到-40℃以下,加入正丁基锂溶液,滴加乙腈和四氢呋喃的混合溶液,生成氰甲基锂;搅拌15分钟后,再滴加原料雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式1) 和四氢呋喃的混合溶液,温度控制在-80~-20℃之间,搅拌0.5小时,反应完全后滴加水终止反应,分取有机层,水洗,脱水浓缩后得到化合物式(2);
第二步,制备化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3);
将化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式2)用溶剂溶解,滴加酸到反应瓶中,于15~40℃下,脱保护并转位,反应完全后,水析或浓缩后水析,过滤,水洗,即得地诺孕素粗品;
第三步,制备地诺孕素精品;
将地诺孕素粗品用乙腈或甲醇溶解,活性炭脱色,数次重结晶,得地诺孕素精品。
所述第一步中的滴加反应温度为-80~-20℃,优选-50~-30℃。
所述第二步中所用的脱保护转位试剂为高氯酸、浓盐酸、稀硫酸、醋酸或三氟醋酸、对甲苯磺酸或者氯化氢气体的一种或者多种。
本发明可以达到的技术效果是:
本发明以雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇为起始原料,终止反应用水,经17位的氰化反应,然后3位脱保护,△6(10)、11(9)双键转位,即得地诺孕素粗品,含量(HPLC)为70%以上,粗品收率达95%以上;经数次重结晶,含量(HPLC)可高达99.7%以上,最大杂质在0.1%以下,总收率40%多,极易拿到医药产品。本发明方便简洁,且反应过程中所用到的原料便宜,收率高,适应于工业化大生产。具体表现在以下几点:
1、17位直接上氰甲基,避免了专利US4167517(1979)、US4248790(1981)、EP07769904A2(1997)中的两步上氰法;
2、在△3脱保护时,同时将△-5(10),9(11)二烯转位成△-4(5),9(10)二烯,避免了专利WO2007066158A中的两步法,即用草酸脱△3保护基和用三溴吡啶鎓上溴脱溴,生成△-4(5),9(10)二烯;反应从式(1)到粗品收率在95%左右,HPLC在70%;
3、本发明是在四氢呋喃中,用乙腈和正丁基锂反应生成氰甲基锂,再与式(2)的17位酮基反应上17α氰甲基和17β羟基;反应物纯度HPLC在96%以上;用酸脱保护转位后,水析得到地诺孕素粗品,收率可达95%以上;粗品含量达70%以上,再通过脱色精制,总收率40%以上,HPLC为99.7%以上,最大杂质0.1%以下;
4、本发明的路线非常简捷,新颖,原料易得且价廉,成本低,所用原料无毒或低毒,合成路线短,条件温和,易于操作,放大稳定,收率高,能够适用于工业化大生产。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明:
具体实施方式
本发明化合物地诺孕素的制备方法,包括以下步骤:
第一步,制备17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2);
将四氢呋喃投入反应瓶中,降温到-40℃以下,加入正丁基锂溶液,滴加乙腈和四氢呋喃的混合溶液,搅拌15分钟后,再滴加原料雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式1) 和四氢呋喃的混合溶液,温度控制在-80~-20℃之间,优选-50~-30℃,搅拌0.5小时,反应完全后再滴加水终止反应,分取有机层,水洗,脱水浓缩后得到化合物式(2),纯度在96%以上;
第二步,制备17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 地诺孕素粗品;
将化合物式(2)用溶剂溶解,在15~40℃下,加酸脱保护并转位,反应完全后,水析或浓缩至小体积后水析,过滤,水洗,即得地诺孕素粗品,纯度70%以上;
溶解式(2)的溶剂可以是醋酸、二氯甲烷、氯仿、***、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或者多种;
所加的酸可以是高氯酸、浓盐酸、稀硫酸、醋酸或三氟醋酸、对甲苯磺酸或者氯化氢气体的一种或者多种;
第三步,制备地诺孕素精品;
将地诺孕素粗品用溶剂溶解,活性炭脱色,数次重结晶,可得类白色固体17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) ,地诺孕素纯度可达99.7%以上,最大杂质含量在0.1%以下,收率可达40%以上,适合工业化生产;
溶解地诺孕素粗品的溶剂可以是乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水或者它们的任意组合;
地诺孕素合成路线如下:
实施例1:制备17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式2)
在3L的四口烧瓶中加入450ml四氢呋喃,降温到-50℃以下,慢慢加入正丁基锂溶液525ml,反应放热,搅拌调节温度在-80~-20℃之间,滴加300ml四氢呋喃和130ml乙腈的混合溶液,滴毕,搅拌15分钟;用900ml干燥的四氢呋喃溶解148克雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式1),在-80~-20℃之间滴加到反应瓶中,滴毕,搅拌0.5小时,调温在-40℃以下,滴加400ml水,搅拌1小时,静止分层,收集有机相,有机相用800ml水洗两次,脱水,于40℃下减压浓缩至干,得一油状物(即化合物式2),纯度(HPLC)96%。
实施例2:制备17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 粗品
在装有17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式2)按式(1)计48克的1000ml反应瓶中加入甲醇200ml,搅拌溶解,于室温下,加盐酸10ml,搅拌1.5小时,40℃浓缩至小体积后水析,过滤,水洗,得到黄色固体48克,即为地诺孕素粗品,纯度(HPLC)为70% 。
实施例3:制备17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 粗品
在装有17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式2)按式(1)计48克的1000ml的反应瓶中加入甲醇200ml,搅拌溶解,于室温下,加入对甲苯磺酸10克,搅拌18小时,40℃浓缩至小体积后水析,过滤,水洗,得到黄色固体47克,即为地诺孕素粗品,纯度(HPLC)为71.5% 。
实施例4:制备17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 粗品
在装有17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式2)按式(1)计48克的1000ml的反应瓶中加入醋酸200ml,搅拌溶解,于室温下,加入硫酸10ml,搅拌1.5小时;水析,过滤,水洗,得到黄色固体46克,即为地诺孕素粗品,纯度(HPLC)为70.5%。
实施例5:制备地诺孕素精品;
将地诺孕素粗品48克用乙腈溶解,加活性炭脱色,重结晶5次,得类白色结晶21克,收率43.75%,纯度(HPLC)99.7%,最大杂质0.06% 。
实施例6:制备地诺孕素精品;
将地诺孕素粗品47克用甲醇溶解,活性炭脱色,重结晶4次,得类白色结晶20克,收率42.55%,纯度(HPLC)99.8%,最大杂质0.061% 。
实施例7:制备地诺孕素精品;
将地诺孕素粗品46克用丙酮溶解,活性炭脱色,重结晶3次,再用甲醇重结晶2次,得精品19克,收率41.3%,纯度(HPLC)99.9%,最大杂质0.05%。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的化合物地诺孕素的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
步骤一、将原料雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式1) 与氰甲基锂反应得化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2);
步骤二、将化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2) 酸解去保护,得化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3),即地诺孕素粗品;
步骤三、将化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 粗品经简单重结晶,即得地诺孕素精品。
3.根据权利要求2所述的化合物地诺孕素的制备方法,其特征在于,所述步骤一的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、***、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或者多种。
4.根据权利要求2所述的化合物地诺孕素的制备方法,其特征在于,所述氰甲基锂由乙腈和正丁基锂反应制得。
5.根据权利要求2所述的化合物地诺孕素的制备方法,其特征在于,所述步骤二的反应溶剂为醋酸、四氢呋喃、***、异丙醚、乙腈、氯仿、或二氯甲烷中的一种或者多种。
6.根据权利要求2所述的化合物地诺孕素的制备方法,其特征在于,所述步骤三的简单重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水或者它们的任意组合。
7.根据权利要求1所述的化合物地诺孕素的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
第一步,制备17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3, 17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2);
将四氢呋喃投入反应瓶中,降温到-40℃以下,在氮气保护下,加入正丁基锂溶液,滴加乙腈和四氢呋喃的混合溶液,生成氰甲基锂;搅拌15分钟后,再滴加原料雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式1),温度控制在-80~-20℃之间,搅拌0.5小时,反应完全后滴加水终止反应,分取有机层,水洗,脱水浓缩后得到化合物式(2);
第二步,制备化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 地诺孕素粗品;
将化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式2)用溶剂溶解,滴加酸到反应瓶中,于15~40℃下,脱保护并转位,反应完全后,水析或浓缩后水析,过滤,水洗,即得地诺孕素粗品;
第三步,制备地诺孕素精品;
将地诺孕素粗品用乙腈或甲醇溶解,活性炭脱色,数次重结晶,得地诺孕素精品。
8.根据权利要求7所述的化合物地诺孕素的制备方法,其特征在于,所述第一步中的滴加反应温度为-80~-20℃。
9.根据权利要求7所述的化合物地诺孕素的制备方法,其特征在于,所述第二步中所用的脱保护转位试剂为高氯酸、浓盐酸、稀硫酸、醋酸或三氟醋酸、对甲苯磺酸或者氯化氢气体的一种或者多种。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130313 |