CN102964419A - 化合物地诺孕素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物地诺孕素的制备方法，以化合物雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇为原料，与由乙腈与正丁基锂反应所得到的氰甲基锂反应，反应温度为-50～-35℃，得到化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇；再进行脱保护转位，得到17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，精制后得地诺孕素精品。本发明的路线非常简捷，新颖，原料易得且价廉，成本低，所用原料无毒或低毒，合成路线短，条件温和，易于操作，放大稳定，收率高，能够适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种化合物地诺孕素的制备方法。
背景技术
地诺孕素（Dienogest）是一种混合孕激素。1995年，地诺孕素和炔雌醇复方制剂（2mg+0.03mg）作为避孕药在德国上市，2007年在澳大利亚上市，商品名Valette。它具有合成和混合孕激素的药理学特点以及具有19-去甲***衍生物的双重性质，同时具有很高的孕激素活性，其内分泌药理学特性非常理想，无***、抗***和雄激素活性，抗***作用亦很弱，还具有一定的抗雄激素活性。
早在上个世纪70年代，就已经有很多学者研究地诺孕素的合成，因此到目前为止，地诺孕素的合成文献较多，主要有以下几条合成路线：
美国专利US 4167517(1979)、US 4248790(1981) 都以雌酚酮-3-甲醚为起始原料，经过还原，氰化，水解，上溴脱溴得到地诺孕素；具体合成路线如下：
此路线先将17位酮基氰化开环，后将3位的甲醚水解。但是此路线存在诸多缺点，首先雌酚酮-3-甲醚经Birch还原得到式(2)，收率低，反应条件苛刻，且最后一步上溴脱溴杂质偏高，需要柱层析以及重结晶才能得到纯度高的地诺孕素，收率很低；另外在反应过程中要用到剧毒品***。
专利WO 2007066158A2中合成地诺孕素的路线如下：
在该反应路线中，使用草酸水解得到化合物(4)，后处理水洗过程中，水洗次数多，且对酸对碱均不稳定，收率低；在得到地诺孕素粗品后，需要柱层析，整个工艺路线较长，经尝试实验后，总体收率不足18%，不易实现工业化生产。
Vrijhof等人在1997年申请专利EP 07769904A2，其合成地诺孕素的路线如下：
在该反应路线中，以原甲酸三乙酯和丙二醇为原料，在对甲苯磺酸的催化下，将3位的酮基以缩酮的方式保护起来，可以使化合物(2)耐强碱，提高17位环氧化效率；环氧化制得式(3)，氰化开环得到式(4)，但是三甲基锍碘等价格昂贵，环氧化收率低，***剧毒，不适合工业化大生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种化合物地诺孕素的制备方法，它可以适用于工业化大生产。
为解决上述技术问题，本发明化合物地诺孕素的制备方法的技术解决方案为：
以化合物雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇为原料，与由乙腈与正丁基锂反应所得到的氰甲基锂反应，得到化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇；再进行脱保护转位，得到17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，精制后得地诺孕素精品；合成路线如下：
。
所述制备方法包括以下步骤：
步骤一、将原料雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式1) 与氰甲基锂反应得化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2)；
步骤二、将化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2) 酸解去保护，得化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3)，即地诺孕素粗品；
步骤三、将化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 粗品经简单重结晶，即得地诺孕素精品。
所述步骤一的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、***、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或者多种，优选四氢呋喃。
所述氰甲基锂由乙腈和正丁基锂反应制得。
所述步骤二的反应溶剂为醋酸、四氢呋喃、***、异丙醚、乙腈、氯仿、或二氯甲烷中的一种或者多种，优选甲醇或者醋酸。
所述步骤三的简单重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水或者它们的任意组合，优选乙腈或者甲醇。
所述制备方法包括以下步骤：
第一步，制备17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2)；
将四氢呋喃投入反应瓶中，降温到-40℃以下，加入正丁基锂溶液，滴加乙腈和四氢呋喃的混合溶液，生成氰甲基锂；搅拌15分钟后，再滴加原料雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式1) 和四氢呋喃的混合溶液，温度控制在-80～-20℃之间，搅拌0.5小时，反应完全后滴加水终止反应，分取有机层，水洗，脱水浓缩后得到化合物式(2)；
第二步，制备化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3)；
将化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式2)用溶剂溶解，滴加酸到反应瓶中，于15～40℃下，脱保护并转位，反应完全后，水析或浓缩后水析，过滤，水洗，即得地诺孕素粗品；
第三步，制备地诺孕素精品；
将地诺孕素粗品用乙腈或甲醇溶解，活性炭脱色，数次重结晶，得地诺孕素精品。
所述第一步中的滴加反应温度为-80～-20℃，优选-50～-30℃。
所述第二步中所用的脱保护转位试剂为高氯酸、浓盐酸、稀硫酸、醋酸或三氟醋酸、对甲苯磺酸或者氯化氢气体的一种或者多种。
本发明可以达到的技术效果是：
本发明以雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇为起始原料，终止反应用水，经17位的氰化反应，然后3位脱保护，△6（10）、11（9）双键转位，即得地诺孕素粗品，含量（HPLC）为70%以上，粗品收率达95%以上；经数次重结晶，含量（HPLC）可高达99.7%以上，最大杂质在0.1%以下，总收率40%多，极易拿到医药产品。本发明方便简洁，且反应过程中所用到的原料便宜，收率高，适应于工业化大生产。具体表现在以下几点：
1、17位直接上氰甲基，避免了专利US4167517（1979）、US4248790（1981）、EP07769904A2（1997）中的两步上氰法；
2、在△3脱保护时，同时将△-5（10），9（11）二烯转位成△-4（5），9（10）二烯，避免了专利WO2007066158A中的两步法，即用草酸脱△3保护基和用三溴吡啶鎓上溴脱溴，生成△-4（5），9（10）二烯；反应从式(1)到粗品收率在95%左右，HPLC在70%；
3、本发明是在四氢呋喃中，用乙腈和正丁基锂反应生成氰甲基锂，再与式(2)的17位酮基反应上17α氰甲基和17β羟基；反应物纯度HPLC在96%以上；用酸脱保护转位后，水析得到地诺孕素粗品，收率可达95%以上；粗品含量达70%以上，再通过脱色精制，总收率40%以上，HPLC为99.7%以上，最大杂质0.1%以下；
4、本发明的路线非常简捷，新颖，原料易得且价廉，成本低，所用原料无毒或低毒，合成路线短，条件温和，易于操作，放大稳定，收率高，能够适用于工业化大生产。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
具体实施方式
本发明化合物地诺孕素的制备方法，包括以下步骤：
第一步，制备17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2)；
将四氢呋喃投入反应瓶中，降温到-40℃以下，加入正丁基锂溶液，滴加乙腈和四氢呋喃的混合溶液，搅拌15分钟后，再滴加原料雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式1) 和四氢呋喃的混合溶液，温度控制在-80～-20℃之间，优选-50～-30℃，搅拌0.5小时，反应完全后再滴加水终止反应，分取有机层，水洗，脱水浓缩后得到化合物式(2)，纯度在96%以上；
第二步，制备17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 地诺孕素粗品；
将化合物式(2)用溶剂溶解，在15～40℃下，加酸脱保护并转位，反应完全后，水析或浓缩至小体积后水析，过滤，水洗，即得地诺孕素粗品，纯度70%以上；
溶解式(2)的溶剂可以是醋酸、二氯甲烷、氯仿、***、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或者多种；
所加的酸可以是高氯酸、浓盐酸、稀硫酸、醋酸或三氟醋酸、对甲苯磺酸或者氯化氢气体的一种或者多种；
第三步，制备地诺孕素精品；
将地诺孕素粗品用溶剂溶解，活性炭脱色，数次重结晶，可得类白色固体17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) ，地诺孕素纯度可达99.7%以上，最大杂质含量在0.1%以下，收率可达40%以上，适合工业化生产；
溶解地诺孕素粗品的溶剂可以是乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水或者它们的任意组合；
地诺孕素合成路线如下：
实施例1：制备17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式2)
在3L的四口烧瓶中加入450ml四氢呋喃，降温到-50℃以下，慢慢加入正丁基锂溶液525ml，反应放热，搅拌调节温度在-80～-20℃之间，滴加300ml四氢呋喃和130ml乙腈的混合溶液，滴毕，搅拌15分钟；用900ml干燥的四氢呋喃溶解148克雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式1)，在-80～-20℃之间滴加到反应瓶中，滴毕，搅拌0.5小时，调温在-40℃以下，滴加400ml水，搅拌1小时，静止分层，收集有机相，有机相用800ml水洗两次，脱水，于40℃下减压浓缩至干，得一油状物(即化合物式2)，纯度（HPLC）96%。
实施例2：制备17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 粗品
在装有17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式2)按式(1)计48克的1000ml反应瓶中加入甲醇200ml，搅拌溶解，于室温下，加盐酸10ml，搅拌1.5小时，40℃浓缩至小体积后水析，过滤，水洗，得到黄色固体48克，即为地诺孕素粗品，纯度（HPLC）为70% 。
实施例3：制备17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 粗品
在装有17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式2)按式(1)计48克的1000ml的反应瓶中加入甲醇200ml，搅拌溶解，于室温下，加入对甲苯磺酸10克，搅拌18小时，40℃浓缩至小体积后水析，过滤，水洗，得到黄色固体47克，即为地诺孕素粗品，纯度（HPLC）为71.5% 。
实施例4：制备17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 粗品
在装有17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式2)按式(1)计48克的1000ml的反应瓶中加入醋酸200ml，搅拌溶解，于室温下，加入硫酸10ml，搅拌1.5小时；水析，过滤，水洗，得到黄色固体46克，即为地诺孕素粗品，纯度（HPLC）为70.5%。
实施例5：制备地诺孕素精品；
将地诺孕素粗品48克用乙腈溶解，加活性炭脱色，重结晶5次，得类白色结晶21克，收率43.75%，纯度（HPLC）99.7%，最大杂质0.06% 。
实施例6：制备地诺孕素精品；
将地诺孕素粗品47克用甲醇溶解，活性炭脱色，重结晶4次，得类白色结晶20克，收率42.55%，纯度（HPLC）99.8%，最大杂质0.061% 。
实施例7：制备地诺孕素精品；
将地诺孕素粗品46克用丙酮溶解，活性炭脱色，重结晶3次，再用甲醇重结晶2次，得精品19克，收率41.3%，纯度（HPLC）99.9%，最大杂质0.05%。
Claims (9)
1.一种化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于：以化合物雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇为原料，与由乙腈与正丁基锂反应所得到的氰甲基锂反应，得到化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇；再进行脱保护转位，得到17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，精制后得地诺孕素精品；合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一、将原料雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式1) 与氰甲基锂反应得化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2)；
步骤二、将化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2) 酸解去保护，得化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3)，即地诺孕素粗品；
步骤三、将化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 粗品经简单重结晶，即得地诺孕素精品。
3.根据权利要求2所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述步骤一的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、***、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或者多种。
4.根据权利要求2所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述氰甲基锂由乙腈和正丁基锂反应制得。
5.根据权利要求2所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述步骤二的反应溶剂为醋酸、四氢呋喃、***、异丙醚、乙腈、氯仿、或二氯甲烷中的一种或者多种。
6.根据权利要求2所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述步骤三的简单重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水或者它们的任意组合。
7.根据权利要求1所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
第一步，制备17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3， 17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式2)；
将四氢呋喃投入反应瓶中，降温到-40℃以下，在氮气保护下，加入正丁基锂溶液，滴加乙腈和四氢呋喃的混合溶液，生成氰甲基锂；搅拌15分钟后，再滴加原料雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇 (式1)，温度控制在-80～-20℃之间，搅拌0.5小时，反应完全后滴加水终止反应，分取有机层，水洗，脱水浓缩后得到化合物式(2)；
第二步，制备化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3) 地诺孕素粗品；
将化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(式2)用溶剂溶解，滴加酸到反应瓶中，于15～40℃下，脱保护并转位，反应完全后，水析或浓缩后水析，过滤，水洗，即得地诺孕素粗品；
第三步，制备地诺孕素精品；
将地诺孕素粗品用乙腈或甲醇溶解，活性炭脱色，数次重结晶，得地诺孕素精品。
8.根据权利要求7所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述第一步中的滴加反应温度为-80～-20℃。
9.根据权利要求7所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述第二步中所用的脱保护转位试剂为高氯酸、浓盐酸、稀硫酸、醋酸或三氟醋酸、对甲苯磺酸或者氯化氢气体的一种或者多种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130313 |