CN104693266A - 一种皂苷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，涉及一种皂苷的合成方法，具体涉及一种构建皂苷中糖苷键的方法，包括如下步骤：采用过量的醛糖或酮糖直接与苷元在适合的有机溶剂中，在酸性催化剂作用下，于30℃至回流温度下，反应得到目标产物皂苷。

Description

一种皂苷的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种皂苷中糖苷键的构建策略。
背景技术
皂苷(Saponins)是一类特别的次级代谢产物，由糖链 (sugar moiety) 与三萜(triterpene)、甾体(steroid)或甾体生物碱 (steroid alkaloid) 通过糖苷键相连而成的糖缀合物。依据皂苷元的结构分为三萜皂苷 (triterpenoidsaponins)、甾体皂苷 (steroidal saponins)和甾体生物碱皂苷 (steroidal alkaloids)。皂苷是广泛存在于自然界中的一种具有广泛活性的三萜及甾体的糖缀合物，是很多中草药的活性成分，具有广泛的生物活性，例如免疫调节作用、抗肿瘤作用、降胆固醇、抗菌、抗病毒、降血糖、防治心血管疾病、降血压、利尿、抗疲劳、解热镇痛、保肝等，而且还可以作为食品天然甜味剂、保护剂、发泡剂、增味剂、抗氧化剂等。然而，皂苷在自然界总是以结构类似的大家族存在，使得分离纯化这一类化合物成为一个棘手的问题，从而限制了这类具有广泛药用前景的天然产物进行深入细致的生物活性研究。因此，寻找一种简单、快速、高效的合成皂苷的方法成为国内外研究者的研究热点，合成皂苷中关键的步骤就是糖基部分与苷元之间糖苷键的构建，因此，开发一种简单、快速、高效的构建皂苷糖苷键的方法成为当务之急。
首先，现有技术中皂苷中糖苷键的构建策略一般为：采用卤代糖、硫苷、三氯乙酰亚胺酯（例如文献Steroids 76 (2011) 588–595中制备皂苷11的方法，见反应式一）等糖基供体在促进剂的作用下与苷元发生糖苷化反应，进而形成糖苷键。然而上述糖基供体的合成需要进行多步反应才能得到，以最为常用的三氯乙酰亚胺酯供体（Schmidt供体）为例，以醛糖或为原料，需经全羟基保护后，选择性脱除1位羟基上的保护基，再与三氯乙腈、DBU反应制备得到Schmidt供体，由于多数反应产物为油状物，因此无法用重结晶操作进行纯化，需经色谱分离。由于Schmidt供体酸性条件下不稳定，一般需要现用现制，而且由于硅胶柱显酸性，因此经硅胶柱层析后其收率大为降低。至于卤代糖或硫苷供体虽然不存在不稳定的问题，但也需要多步反应才能制备得到，而且反应后需经色谱分离或重结晶等纯化操作后才能用于与苷元的糖苷化反应中。可见，现有技术用于合成皂苷的糖基供体的制备纯化步骤繁琐，成本高，不利于大规模工业化生产。
反应式一：
                                                 。
其次，由于皂苷合成中的糖苷化反应是活性糖基供体与苷元中的羟基发生的反应，因此，现有技术在构建糖苷键的反应体系中对水需要严格控制，一般需要使用经干燥处理的无水溶剂，且反应体系需通入氮气或惰性气体，由此极大地增加了生成成本，不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明提供一种构建皂苷中糖苷键的方法，包括如下步骤：采用过量的醛糖或酮糖直接与苷元在适合的有机溶剂中，在酸性催化剂作用下，于30oC至回流温度下，反应得到目标产物皂苷。
所述醛糖或酮糖选自单糖或二糖，其中单糖选自五碳糖、六碳糖或九碳糖，五碳糖优选核糖、脱氧核糖、木糖和***糖，六碳糖优选葡萄糖、氨基葡萄糖、乙酰氨基葡萄糖、半乳糖、果糖、鼠李糖、甘露糖，九碳糖优选唾液酸，二糖优选蔗糖、乳糖、麦芽糖、绵枣儿二糖（scillabiose）；所述苷元选自三萜或甾体，其中甾体优选去氢表雄酮、胆甾醇、胆固醇、豆甾醇、谷甾醇、麦角固醇、薯蓣皂苷元、洋地黄皂苷元、龙舌兰皂苷元、***酮、孕烯醇酮、睾酮、二氢睾酮，三萜优选原人参二醇、人参二醇、齐墩果酸、熊果酸、甘草次酸、11-脱氧甘草次酸，其中唾液酸、齐墩果酸、熊果酸、甘草次酸或11-脱氧甘草次酸中的羧基可以被C1-C4的烷基、C1-C4的烯基、C1-C4的卤代烷基或苄基保护，所述苄基任选被1个或多个C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的卤代烷氧基或卤素取代；所述有机溶剂优选苯、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氧六环、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO、THF中的一种或多种混合；所述酸性催化剂选自固体酸或液体酸，固体酸优选SiO2负载的酸（例如H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2、HF-SiO2、HBF4-SiO2、NaHSO4-SiO2等），液体酸优选H2SO4、HClO4、TfOH、TMSOTf、HF；反应可以在氮气或惰性气体保护的环境下进行，也可以不通入保护气体；反应中酮糖或醛糖与苷元的摩尔比优选1：1.2~20，更优选1：1.5~15，最优选1：2.5~5.0；酮糖或醛糖与酸性催化剂的摩尔比优选1：0.005~1，更优选1：0.01~0.3，最优选1：0.02~0.1；反应温度优选为50oC ~120oC，更优选70~110oC，最优选80~95oC，反应时间优选2h~24h，更优选5h~18h，最优选6h~10h。
所述三萜或甾体，优选带有3-β-OH、3-α-OH、6-β-OH、6-α-OH、12-β-OH、12-α-OH、16-β-OH或16-α-OH中一个或多个基团的三萜或甾体。
本发明反应结束后，利用硅胶柱层析的方法回收未反应的苷元，所用洗脱剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或丙酮中的一种或几种混合。回收苷元后，继续进行硅胶柱层析，得到目标产物皂苷，所用洗脱剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙腈或丙酮中的一种或几种混合，目标产物皂苷的收率以酮糖或醛糖的量计算可达40%~85%。
所述合适的有机溶剂指的是溶剂中不含有干扰糖苷化反应进行的官能团的溶剂，例如合适的有机溶剂不包括醇类溶剂。反应中所用的有机溶剂可以是经干燥的无水溶剂，也可以是未经处理的分析纯或化学纯溶剂。
本发明所述的醛糖或酮糖包括D-构型和L-构型的吡喃或呋喃糖，所述的目标产物皂苷为相应原料（醛糖或酮糖与苷元）形成糖苷键后的产物，糖苷键的构型包括α、β两种构型，其中以糖上1,2位羟基成反式结构的糖苷键构型为主（85%以上）；糖上1,2位羟基成顺式结构糖苷键的产物不足10%。
本发明所述的C1-C4的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，所述的C1-C4的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等，所述的C1-C4的烯基选自乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基等，所述的卤素指氟、氯、溴、碘等，所述的卤代指单或多氟、氯、溴、碘取代。
本发明的方法在制备具有药理活性的皂苷中的应用，所述皂苷优选：
本发明的方法在制备皂苷中间体中的应用，所述皂苷中间体优选：
本发明中固体酸的制备包括如下步骤：向有机溶剂中加入硅胶和酸，室温下搅拌均匀，用旋转蒸发仪蒸除有机溶剂，剩下的混合物于真空下加热到90-110oC，保持真空加热18-48 h，得到淡黄色粉末，即为固体酸，其中所述酸为H2SO4、HClO4、TfOH、HF、HBF4或NaHSO4中的一种，酸和硅胶的用量比为2 mmol/g。
所述有机溶剂优选***、甲醚、丙醚、丁醚、二氯甲烷中的一种或几种；所述硅胶优选300-400目；所述真空下加热温度优选100oC，真空下加热时间优选24 h。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
（1）本发明没有采用常规糖基供体（卤代糖、硫苷、三氯乙酰亚胺酯等）避免合成糖基供体的复杂操作，而是采用醛糖或酮糖直接与苷元在酸性催化剂作用下反应，进而形成糖苷键的策略，该策略步骤简单、易于操作、生产成本、易于工业化生产。
（2）本发明采用的构建皂苷糖苷键的策略，降低了对反应溶剂及反应体系的要求，本发明中对反应中是否采用经干燥处理的有机溶剂、是否采用氮气或惰性气体进行保护，没有硬性要求，因为上述处理对反应的收率几乎没有影响。这样一来，本发明的实际操作性将更强，对设备的要求更低，更加利于工业化生产。
（3）由于苷元、皂苷、醛糖或酮糖极性差别较大，反应结束后，可采用简单的硅胶柱层析（单一洗脱剂），回收过量的苷元（可循环利用），回收苷元后，更换极性稍大的溶剂即可得到目标产物皂苷，纯化操作简单。
具体实施方式
本发明提供一种构建皂苷中糖苷键的化学方法，该方法普遍适用于各类皂苷的合成。为了进一步理解本发明中构建糖苷键的策略，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
固体酸（例如H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2、HF-SiO2、HBF4-SiO2、NaHSO4-SiO2等）的通用制备方法：
向40 mL***中加入10g 硅胶（优选300-400目）、20 mmol酸（如H2SO4、HClO4、TfOH、HF、HBF4、NaHSO4）室温下搅拌均匀（约搅拌30 min），用旋转蒸发仪整除***，剩下的混合物于真空下加热到100oC，保持真空加热约24 h，得到淡黄色粉末，即为SiO2负载的相应固体酸（例如H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2、HF-SiO2、HBF4-SiO2、NaHSO4-SiO2等），该固体酸为2 mmol/g。
实施例1
3-O-β-D-吡喃葡萄糖-去氢表雄酮（）的合成
称取去氢表雄酮（34.6 g，0.12 mol），D-葡萄糖（18.0 g，0.1 mol）溶于无水甲苯（200 mL）中，于80oC下，加入H2SO4-SiO2（250 mg，0.5 mmol），氩气保护恒温反应，直至TLC检测D-葡萄糖几乎完全消失（约5h），将反应物浓缩后，经硅胶柱层析（硅胶100~200目），先用二氯甲烷作为洗脱剂，TLC检测直至洗脱液中无去氢表雄酮，将洗脱液浓缩，得去氢表雄酮（14.4g，0.05 mol），再用乙酸乙酯作为洗脱剂继续洗脱，TLC检测直至洗脱液中无标题化合物，将洗脱液浓缩，得白色固体22.5g，即为标题化合物，收率为50.0%，HPLC检测纯度约为98.6%。
结构确证数据：ESI-MS(m/z)：473.3[M+Na l+，1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 5.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H, H-6), 4.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H, H-1), 3.75 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 3.68 – 3.61 (m, 2H), 3.49 – 3.40 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 19.2, 8.8 Hz, 1H), 2.42 – 2.36 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 25.6, 10.9 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 19.1, 9.1 Hz, 1H), 2.01 – 1.85 (m, 3H), 1.83 – 1.77 (m, 1H), 1.74 – 1.66 (m, 3H), 1.64 – 1.52 (m, 3H), 1.39 – 1.33 (m, 1H), 1.31 – 1.27 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3-6), 1.13 (dd, J = 13.6, 3.7 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H, CH3-19), 1.05 – 1.00 (m, 1H), 0.90 (s, 3H, CH3-18).与文献Steroids 76 (2011) 588–595中化合物12的数据一致。
对比例1：
称取去氢表雄酮（34.6 g，0.12 mol），D-葡萄糖（18.0 g，0.1 mol）溶于甲苯（200 mL，商品化分析纯甲苯，未经干燥处理）中，于80oC下，加入H2SO4-SiO2（250 mg，0.5 mmol），恒温反应（未通入氩气保护气），直至TLC检测D-葡萄糖几乎完全消失（约6h），将反应物浓缩后，经硅胶柱层析（硅胶100~200目），先用二氯甲烷作为洗脱剂，TLC检测直至洗脱液中无去氢表雄酮，将洗脱液浓缩，得去氢表雄酮（15.9g，55 mmol），再用乙酸乙酯作为洗脱剂继续洗脱，TLC检测直至洗脱液中无标题化合物，将洗脱液浓缩，得白色固体22.6g，即为标题化合物，收率为50.2%，HPLC检测纯度约为98.2%。
由上述对比例可知，本发明构建糖苷键的策略，对反应中是否采用经干燥处理的有机溶剂、是否采用氮气或惰性气体进行保护，对反应的收率及产品的纯度几乎没有影响，本发明的实际操作性将更强，对设备的要求更低，更加利于工业化生产。
 
实施例2
延龄草苷（trillin，CAS登记号：14144-06-0，结构式：）的合成
称取薯蓣皂苷元（62.2 g，0.15 mol），D-葡萄糖（18.0 g，0.1 mol）溶于THF（300 mL）中，加入TfOH-SiO2（500 mg，1.0 mmol），回流反应，直至TLC检测D-葡萄糖几乎完全消失（约12h），将反应物浓缩后，经硅胶柱层析（硅胶200~300目），先用二氯甲烷作为洗脱剂，TLC检测直至洗脱液中无薯蓣皂苷元，将洗脱液浓缩，得薯蓣皂苷元（16.6 g，0.04 mol），再用乙酸乙酯作为洗脱剂继续洗脱，TLC检测直至洗脱液中无延龄草苷，将洗脱液浓缩，得延龄草苷（46.1 g），收率80%，HPLC检测纯度96.5%。
结构确证数据：熔点：275-280℃，ESI-MS(m/z)：577.5 [M+H l+，1HNMR(400 MHz, CD3OD)δ：0.64(3H, d, J=5.1Hz, CH3-27), 0.78(3H, s, CH3-18), 0.90(3H, s, CH3-19), 1.09(3H, d, J=6.9Hz, CH3-21), 5.03(1H, d, J=8.4Hz), 5.26(brs, H-6).与文献《化工时刊》，第26卷第2期，第25-26页，2012年2月中的数据一致。
实施例3
3-O-β-L-吡喃***糖-齐墩果酸苄基酯（）的合成
称取齐墩果酸苄基酯（136.7 g，0.25 mol），L-***糖（15.0 g，0.1 mol）溶于二氧六环（500 mL）中，于100oC下，加入HClO4-SiO2（1.0 g，2.0 mmol），恒温反应，直至TLC检测L-***糖几乎完全消失（约2 h），将反应物浓缩后，经硅胶柱层析（硅胶200~300目），先用二氯甲烷作为洗脱剂，TLC检测直至洗脱液中无齐墩果酸苄基酯，将洗脱液浓缩，得齐墩果酸苄基酯（65.6 g，0.12 mol），再用乙酸乙酯作为洗脱剂继续洗脱，TLC检测直至洗脱液中无标题化合物，将洗脱液浓缩，得标题化合物（48.9 g），收率72%，HPLC检测纯度97.3%。
结构确证数据：ESI-MS(m/z)：701.5[M+Na l+，1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ：7.30-7.37(m，5H，Ph-H)，5.18(brs，1H, H-12)，5.01-5.05(m，2H，PhCH 2 )，4.80(brs，lH，C2′-OH)，4.53(brs，1H，C4′-OH)，4.47(brs，1H，C3′-OH)，4.10(d，J=6.2Hz，1H，H-1′)，3.60-3.66(m，2H，H-4′，H-5′-1)，3.31-3.34(m，3H，H-2′，H-3′，H-5′-2)，2.99(dd，J=11.3，4.0Hz，1H，H-3)，2.81(dd，J=13.6，4.1Hz，1H，H-18)，1.08，0.96，0.88，0.87，0.83，0.75， 0.53(s each，3Heach，CH3×7).与刘庆超博士的《中国海洋大学博士学位论文》（2010年）中的数据一致，3-O-β-L-吡喃***糖-齐墩果酸苄基酯可用作合成天然皂苷Prosapogenin 1b的中间体。
实施例4
3-O-β-D-乳糖-11-脱氧甘草次酸乙酯（）的合成
称取11-脱氧甘草次酸乙酯（242 g，0.5 mol），D-乳糖（34.2 g，0.1 mol）溶于乙腈-氯仿（1 L，体积比1:1）中，于30oC下，加入HBF4-SiO2（5 g，10 mmol），恒温反应，直至TLC检测D-乳糖几乎完全消失（约24 h），将反应物浓缩后，经硅胶柱层析（硅胶100~200目），先用氯仿作为洗脱剂，TLC检测直至洗脱液中无11-脱氧甘草次酸乙酯，将洗脱液浓缩，得11-脱氧甘草次酸乙酯（170g，0.35 mol），再用氯仿-甲醇（5:1，体积比）作为洗脱剂继续洗脱，TLC检测直至洗脱液中无标题化合物，将洗脱液浓缩，得标题化合物（32.4 g），收率40%，HPLC检测纯度99.1%。
结构确证数据：ESI-MS m/z: 831.5 [M＋Na]+，1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 5.17 (br s, 1H, H-12), 5.05 (d, J＝4.0 Hz, 1H, OH-2'), 4.98 (d, J＝5.4 Hz, 1H, OH-2'), 4.73 (d, J＝5.1 Hz, 1H, OH-3'), 4.63～4.61 (m, 2H, OH-3', OH-6'), 4.47 (d, J＝4.6 Hz, 1H, OH-4'), 4.41 (t, J＝5.9 Hz, 1H, OH-6'), 4.23～4.19 (m, 2H, H-1', H-1'), 4.15～4.03(m, 2H, CH2CH3), 3.73～3.70 (m, 1H, H-6'a), 3.62～3.44(m, 5H, H-3', H-4', H-6'b, H-6'a, H-6'b), 3.33～3.25 (m, 5H, H-2', H-3', H-4', H-5', H-5'), 3.08～3.00 (m, 2H, H-2', H-3'), 1.17 (t, J＝7.15 Hz, 3H, CH2CH3), 1.11 (s, 3H, CH3-27), 1.06 (s, 3H, CH3-29), 0.99 (s, 3H, CH3), 0.91 (s, 3H, CH3-26), 0.89 (s, 3H, CH3-23), 0.76 (s, 3H, CH3-24), 0.73 (s, 3H, CH3-28)。
实施例5
3-O-α-L-吡喃鼠李糖-11-脱氧甘草次酸乙酯（）的合成
称取11-脱氧甘草次酸乙酯（727 g，1.5 mol），L-鼠李糖（16.4 g，0.1 mol）溶于氯苯（2.5 L）中，于90oC下，加入HF-SiO2（15 g，30 mmol），恒温反应，直至TLC检测L-鼠李糖几乎完全消失（约18 h），将反应物浓缩后，经硅胶柱层析（硅胶300~400目），先用二氯甲烷作为洗脱剂，TLC检测直至洗脱液中无11-脱氧甘草次酸乙酯，将洗脱液浓缩，得11-脱氧甘草次酸乙酯（630 g，1.3 mol），再用乙酸乙酯作为洗脱剂继续洗脱，TLC检测直至洗脱液中无标题化合物，将洗脱液浓缩，得标题化合物（53.7 g），收率85%，HPLC检测纯度98.5%。
结构确证数据：ESI-MS m/z: 653.6 [M＋Na]＋，1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 5.17 (brs, 1H, H-12), 4.64～4.61 (m, 2H, H-1', OH-2'), 4.59 (s, 1H, OH-3'), 4.42 (d, J＝5.95 Hz, 1H, OH-4'), 4.15～4.02 (m, 2H, CH2CH3), 3.63～3.62 (m, 1H, H-3'), 3.54～3.50 (m, 1H, H-5'), 3.43～3.39 (m, 1H, H-2'), 3.19～3.15 (m, 1H, H-4'), 3.03 (dd, J＝4.3, 11.25 Hz, 1H, H-3), 1.32～1.27 (m, 3H, CH3-5'), 1.18 (t, J＝7.15 Hz, 3H, CH2CH3), 1.12～1.04 (m, 9H, CH3-27, CH3-29, CH3-25), 0.91～0.90 (m, 9H, CH3-26, CH3-23, CH3-24), 0.735 (s, 3H, CH3-28)。与文献Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 138~144中报道的数据一致。
实施例6
人参皂苷Rh2()的合成
称取12-特戊酰基-20(S)-原人参二醇（163.5 g，0.3 mol，按照中国专利CN200610116051.6的方法制备），D-葡萄糖（18.0 g，0.1 mol）溶于二甲苯（500 mL）中，于90oC下，加入H2SO4-SiO2（500 mg，1mmol），恒温反应，直至TLC检测D-葡萄糖几乎完全消失（约6h），将反应物浓缩后，经硅胶柱层析（硅胶100~200目），先用丙酮作为洗脱剂，TLC检测直至洗脱液中无12-特戊酰基-20(S)-原人参二醇，将洗脱液浓缩，得12-特戊酰基-20(S)-原人参二醇（87.2 g，0.16mol），再用乙酸乙酯或二氯甲烷-甲醇（6：1，体积比）作为洗脱剂继续洗脱，TLC检测直至洗脱液中无12-特戊酰基-人参皂苷Rh2，将洗脱液浓缩，得12-特戊酰基-人参皂苷Rh2（53 g），收率为75%，HPLC检测纯度约为98.5%，ESI-MS m/z: 729.5 [M＋Na]＋。
称取12-特戊酰基-人参皂苷Rh2（10 g）溶液2 mol/L的CH3ONa/CH3OH溶液150 mL中，于50oC下反应10h，TLC检测反应结束后，浓缩反应液得白色固体，用乙醇或乙酸乙酯重结晶得人参皂苷Rh2（7.9 g），HPLC检测纯度99.3%，ESI-MS m/z: 645.4 [M＋Na]＋，13C NMR(C5D5N, 400 MHz) δ: 130.73，126.30，107.54，107.53，88.75，76.84，75.45，75.43，73.14，72.93，70.95，70.28，62.45，62.44，56.37，54.77，51.68，50.38，48.56，40.0，39.64，39.12，36.95，35.85，35.14，32.03，31.32，28.13，27.07，26.84，26.80，25.81，22.98，18.43，17.68，17.02，16.74，16.37，15.82.
实施例7
3-O-α-D-吡喃甘露糖-熊果酸烯丙酯（）的合成
称取熊果酸烯丙酯（298 g，0.6 mol），D-甘露糖（18.0 g，0.1 mol）溶于DMF（750mL）中，于120oC下，加入NaHSO4-SiO2（3.0 g，6mmol），恒温反应，直至TLC检测D-甘露糖几乎完全消失（约8 h），将反应物浓缩后，经硅胶柱层析（硅胶100~200目），先用二氯甲烷-氯仿（1：1，体积比）作为洗脱剂，TLC检测直至洗脱液中无熊果酸烯丙酯，将洗脱液浓缩，得熊果酸烯丙酯（224 g，0.45mol），再用乙酸乙酯-丙酮（4：1，体积比）作为洗脱剂继续洗脱，TLC检测直至洗脱液中无标题化合物，将洗脱液浓缩，得标题化合物（52.7 g），收率80%，HPLC检测纯度98.5%。
结构确证数据：ESI-MS m/z: 681.4 [M＋Na]＋，1H NMR (DMSO-d 6 ，400 MHz) δ: 5.87 (ddd, J = 22.5, 10.6, 5.4 Hz, 1H,CH2-CH=CH2)， 5.29 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H, H-12)，5.21-5.16 (m, J = 10.2, 9.0Hz, 2H, CH2-CH=CH 2)，4.77 (s, 1H, OH-6′)，4.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H, OH-2′)，4.66(d, J = 4.2 Hz, 1H, OH-4′)，4.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH-1′), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H,OH-3′), 4.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H, H-1)，3.18 (dd, J = 11.5,4.1 Hz, 1H, H-3)，2.16 (d, J=11.3 Hz, 1H, H-18)，1.05 (s, 3H,CH3), 0.95(s, 3H, CH3)，0.88(s, 3H,CH3)，0.82(d,J= 6.4 Hz, 3H, CH3)，0.72 (s, 3H,CH3)，0.68 (s, 3H, CH3).
实施例8
3-O-β-D-吡喃麦芽糖-熊果酸烯丙醇酯（）的合成
称取熊果酸烯丙酯（248 g，0.5mol），D-麦芽糖（34.2 g，0.1 mol）溶于乙腈（700 mL）中，于70oC下，加入TfOH（7.5 g / 4.4 mL，50mmol），恒温反应，直至TLC检测D-麦芽糖几乎完全消失（约10 h），将反应物浓缩后，经硅胶柱层析（硅胶100~200目），先用二氯甲烷-氯仿（1：1，体积比）作为洗脱剂，TLC检测直至洗脱液中无熊果酸烯丙酯，将洗脱液浓缩，得熊果酸烯丙酯（199 g，0.40mol），再用二氯甲烷-甲醇（3：1，体积比）作为洗脱剂继续洗脱，TLC检测直至洗脱液中无标题化合物，将洗脱液浓缩，得标题化合物（45.0 g），收率55%，HPLC检测纯度98.8%。
结构确证数据：ESI-MS m/z: 843.5 [M＋Na]＋，1H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ: 5.92-5.84 (m, 2H,CH2-CH=CH2,H-1"), 5.76(s, 1H), 5.29 (d, J= 17.3 Hz, 1H,H-12), 5.24-5.11 (m, 2H,CH2-CH=CH 2), 4.45 (s,4H), 4.10 (d，J= 6.3 Hz, lH,H-1′), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s,3H), 0.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).与王慧硕士的《四川师范大学硕士学位论文》（2012年）中的数据一致。
 
实施例9
胡萝卜苷（）的合成
称取β-谷甾醇（124.4 g，0.3mol），D-葡萄糖（18.0 g，0.1 mol）溶于乙苯（600 mL）中，于85oC下，加入TMSOTf（8.9 g / 7.3 mL，40 mmol），恒温反应，直至TLC检测D-葡萄糖几乎完全消失（约15 h），将反应物浓缩后，经硅胶柱层析（硅胶100~200目），先用二氯甲烷作为洗脱剂，TLC检测直至洗脱液中无β-谷甾醇，将洗脱液浓缩，得β-谷甾醇（83.0 g，0.2mol），再用乙酸乙酯作为洗脱剂继续洗脱，TLC检测直至洗脱液中无标题化合物，将洗脱液浓缩，得标题化合物（47.3 g），收率82%，HPLC检测纯度97.8%。
结构确证数据：熔点：272-274oC，ESI-MS m/z: 599.4 [M＋Na]＋，1H NMR(C5D5N, 400 MHz)δ: 0.65(3H, d, J=4.1 Hz, CH3)，0.84(3H, s, CH3)，0.86(3H, s, CH3)，0．88(3H, s, CH3)，0．91(3H, s, CH3)，0.92(3H, s, CH3)，3.75-4.52(7H, m)，4.59(1H, d, J=10.5Hz, H-1′)，5.35(1H, s, H-6).与现有技术中数据一致。
实施例1-9的反应中均形成了少量（5% ~ 8%）糖上1,2位羟基成顺式结构糖苷键的产物，其1H NMR 数据与1,2位羟基成反式结构糖苷键产物的数据基本一致，主要不同体现在糖1位氢的偶合常数均小于4 Hz或不裂分表现为宽单峰。

Claims (10)

1.一种构建皂苷中糖苷键的方法，包括如下步骤：采用过量的醛糖或酮糖直接与苷元在适合的有机溶剂中，在酸性催化剂作用下，于30oC至回流温度下，反应得到目标产物皂苷。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于所述醛糖或酮糖选自单糖或二糖，其中单糖选自五碳糖、六碳糖或九碳糖；其中所述五碳糖优选核糖、脱氧核糖、木糖和***糖，六碳糖优选葡萄糖、氨基葡萄糖、乙酰氨基葡萄糖、半乳糖、果糖、鼠李糖、甘露糖，九碳糖优选唾液酸，二糖为蔗糖、乳糖、麦芽糖、绵枣儿二糖；所述苷元选自三萜或甾体，所述苷元优选带有3-β-OH、3-α-OH、6-β-OH、6-α-OH、12-β-OH、12-α-OH、16-β-OH或16-α-OH中一个或多个基团的三萜或甾体，其中甾体优选去氢表雄酮、胆甾醇、胆固醇、豆甾醇、谷甾醇、麦角固醇、薯蓣皂苷元、洋地黄皂苷元、龙舌兰皂苷元、***酮、孕烯醇酮、睾酮、二氢睾酮，三萜优选齐墩果酸、熊果酸、甘草次酸、11-脱氧甘草次酸、原人参二醇、人参二醇；其中所述唾液酸、齐墩果酸、熊果酸、甘草次酸或11-脱氧甘草次酸中的羧基被C1-C4的烷基、C1-C4的烯基、C1-C4的卤代烷基或苄基保护，所述苄基任选被1个或多个C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的卤代烷氧基或卤素取代。
3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述有机溶剂优选苯、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氧六环、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO、THF中的一种或多种混合；所述酸性催化剂选自固体酸或液体酸，其中所述固体酸优选H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2、HF-SiO2、HBF4-SiO2、NaHSO4-SiO2，所述液体酸优选H2SO4、HClO4、TfOH、TMSOTf、HF。
4.权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于所述反应在氮气或惰性气体保护下进行。
5.权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于反应中酮糖或醛糖与苷元的摩尔比优选1：1.2 - 20，更优选1：1.5 – 15，最优选1：2.5 - 5.0；酮糖或醛糖与酸性催化剂的摩尔比优选1：0.005 - 1，更优选1：0.01 - 0.3，最优选1：0.02 - 0.1；反应温度优选50oC -120oC，更优选70oC - 110oC，最优选80oC - 95oC；反应时间优选2h - 24h，更优选5h - 18h，最优选6h - 10h。
6.权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于反应结束后利用硅胶柱层析的方法回收未反应的苷元，所用洗脱剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或丙酮中的一种或几种混合，回收苷元后，继续进行硅胶柱层析，得到目标产物皂苷，所用洗脱剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙腈或丙酮中的一种或几种混合。
7.权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于目标产物皂苷的糖苷键构型为糖上1,2位羟基成反式结构的糖苷键或糖上1,2位羟基成顺式结构的糖苷键。
8.权利要求1-7任一项所述的方法在制备具有药理活性的皂苷中的应用，其特征在于所述皂苷包括：                                                
。
9.权利要求1-7任一项所述的方法在制备皂苷中间体中的应用，其特征在于所述皂苷中间体包括：
。
10.权利要求3-9任一项所述的方法，其特征在于固体酸的制备包括如下步骤：向有机溶剂中加入硅胶和酸，室温下搅拌均匀，用旋转蒸发仪蒸除有机溶剂，剩下的混合物于真空下加热到90oC - 110oC，保持真空加热18h - 48 h，得到淡黄色粉末，即为固体酸，其中所述酸为H2SO4、HClO4、TfOH、HF、HBF4或NaHSO4中的一种，酸和硅胶的用量比为2 mmol/g；所述有机溶剂优选***、甲醚、丙醚、丁醚、二氯甲烷中的一种或几种；所述硅胶优选300 - 400目；所述真空下加热温度优选100oC，真空下加热时间优选24 h。
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