CN102952125A - 3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体,通过X射线粉末衍射检测,在衍射角度(2θ)具有特征吸收峰,如图1所示。本发明还提供这种3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体的制备方法,它是将含有3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐的油状物加入到一种或两种混合溶剂中,在0-40℃温度下结晶,过滤得到结晶形态的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐。本发明的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体具有独特的晶体形状,其结晶具有纯度高,稳定,有利于保存等特性。
Description
技术领域
本发明属于有机药物合成技术领域,涉及结晶形态氮杂环丁烷类化合物及其制备方法,特别是3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体及其制备方法。
背景技术
近年来,四元氮杂环丁烷类化合物作为医药中间体,已用于多种药物的基团修饰与结构改造,成功地制备了大量新化合物,其中许多化合物具有良好的药物活性。
结晶形态3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐(Ⅰ)作为泰比培南酯的重要中间体,用于与MAP缩合、脱除羧基保护、酯化反应制备碳青霉烯类抗菌药物泰比培南酯。
泰比培南酯(Tebipenem Pivoxil)是全球第一个上市的口服碳青霉烯类抗生素,作为前药,泰比培南酯通过水解为活性成分泰比培南发挥抗菌作用。其抗菌谱广,对临床分离株如甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)、甲氧西林敏感菌(MSSE)、甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌(MS-CoNS),尤其是对耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)的活性很强。临床用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染、持续性中耳炎、细菌性肺炎的治疗。与传统的注射用碳青霉烯类药物相比,泰比培南酯可以通过口服给药,大大方便了给药途径,是一个应用前景乐观的优秀的抗菌药物之一。
3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐(Ⅰ)是合成泰比培南酯的重要中间体,其合成及应用已被广泛报道。如JP2002003491,JP2000355592A,EP0717042,US5783703,Isoda等Journal of Antibiotics,2006,59(4):241-247,Isoda等Chemical and Pharmaceutical
Bulletin,2006,54(10):1408-1411等文献报道了其合成方法以及应用,但均未提到有关晶型的数据。本发明的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体及制备方法尚无文献报道。
我们参照已知方法合成的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐,化学性质不稳定,易吸湿,不利于保存。因此,我们研究成功一种3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体及其制备方法,得到纯度高,化学性质稳定的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体,通过X-射线粉末衍射光谱得到该晶体的晶型数据(图1,图2),从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体,其质量优良、重现性好,HPLC归一法纯度可达99.5%以上。
本发明的另一个目的是提供了3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体的制备方法。
为实现上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
一种 3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体,其特征在于使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱如图1所示。
本发明制备的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体的X-射线粉末衍射具有如下特征:
仪器:日本理学D/max2500型X射线衍射仪
靶:Cu-Ka辐射(λ=1.5405Å) 2θ扫描范围:0-50°
阶跃角:0.04℃
计算时间:0.5秒
管压:40KV
管流:100mA
扫描速度:8℃/min
滤片:石墨单色器
2θ | 晶面间距 (d 值 ) | I/ I0 |
12.00 | 7.37 | 21 |
14.16 | 6.25 | 8 |
14.76 | 6.00 | 20 |
17.54 | 5.05 | 62 |
18.02 | 4.92 | 37 |
19.92 | 4.45 | 49 |
20.92 | 4.24 | 55 |
21.66 | 4.10 | 27 |
23.36 | 3.80 | 42 |
23.92 | 3.72 | 85 |
24.20 | 3.67 | 18 |
24.92 | 3.57 | 15 |
25.34 | 3.51 | 12 |
25.94 | 3.43 | 14 |
27.04 | 3.29 | 15 |
28.68 | 3.11 | 100 |
29.92 | 2.98 | 30 |
30.66 | 2.91 | 21 |
31.66 | 2.82 | 22 |
32.80 | 2.73 | 11 |
33.20 | 2.69 | 15 |
35.06 | 2.56 | 19 |
35.82 | 2.50 | 20 |
36.72 | 2.45 | 12 |
39.36 | 2.29 | 10 |
41.86 | 2.16 | 11 |
本发明进一步公开了3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体的制备方法,它是将含有3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐的油状物加入到一种或两种混合溶剂中,在0-40℃温度下结晶,过滤得到结晶形态的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐;其中油状物与一种或两种混合溶剂的重量体积比为1:3~1:10。
本发明所述的溶剂是选自醇类、腈类、酮类、醚类、酯类、烷烃、卤代烷类的一种或两种混合物。
其中所述的醇类是指甲醇、乙醇、乙二醇、1,3-丙二醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或丙三醇。
其中所述的腈类是指乙腈、丙腈或丙烯腈。
其中所述的酮类是指丙酮、2-丁酮或甲基异丁基酮。
其中所述的醚类是指***、苯甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二氧六环。
其中所述的酯类是指乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯或丙二酸二乙酯。
所述的烷烃是指戊烷、正己烷、环己烷、庚烷或辛烷;所述的卤代烷是指二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷或1,2-二溴乙烷。
本发明一个典型3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体的制备方法为:在一个500ml三口瓶中加入20.8g(60mmol)化合物Ⅱ,36.4g(180mmol)三丁基磷,6.5ml(360mmol)水,42ml(500mmol)浓盐酸,200ml异丙醇,50℃搅拌8小时,蒸干溶剂,得到48g油状物,加入455ml乙腈/异丙醚(体积比1/12),20℃下搅拌1小时,过滤,得白色固体23.8g,X-射线粉末衍射图谱见图1和图2,收率94%,熔点:119-121.5℃。
本发明另一个典型3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体的制备方法为:在一个250ml三口瓶中加入8.7g(25mmol)
化合物Ⅱ,17.7g(87.5mmol)三丁基磷,3.4ml(187.5mmol)水,19ml(227.5mmol)浓盐酸,120ml异丙醇,55℃搅拌7小时,蒸干溶剂,得到约18g油状物,加入160ml甲醇/二氯甲烷(体积比1/10),10℃下搅拌1小时,过滤,滤得白色固体10.1g,X-射线粉末衍射图谱见图1和图2,收率96%,熔点:119.5-121.5℃。
本发明制备的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体与现有的该化合物固体物相比所具有的积极效果在于:
(1)本发明的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体,质量优良、重现性好,HPLC归一法纯度可达99.5%以上,使用本发明的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体制备的泰比培南酯,收率高,产品泰比培南酯杂质少,HPLC面积归一法纯度可达99.8%以上。因此本发明的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体对于提高泰比培南酯药品质量,降低成本具有积极效果。
(2)本发明的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体,具有结晶纯度高,化学性质稳定,有利于保存等特性。
附图说明
图1为3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体X-射线粉末衍射图谱;
图2为3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体X-射线粉末衍射图谱数据。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的,绝不意味着它以任何方式限制本发明的范围。其中化合物Ⅱ的合成方法参考EP0717042或US5783703的报道的合成方法制备;其他的原料均有市售。
实施例1:
在一个500ml三口瓶中加入20.8g(60mmol)
二连[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]二硫物(化合物Ⅱ),36.4g(180mmol)三丁基磷,6.5ml(360mmol)水,42ml(500mmol)浓盐酸,200ml异丙醇,50℃搅拌8小时,蒸干溶剂,得到约48g油状物,加入455ml乙腈/异丙醚(体积比1/12),20℃下搅拌1小时,过滤,得白色固体23.8g,X-射线粉末衍射图谱见图1,收率94%,熔点:119-121.5℃。
实施例2:
在一个250ml三口瓶中加入8.7g(25mmol)
化合物Ⅱ,17.7g(87.5mmol)三丁基磷,3.4ml(187.5mmol)水,19ml(227.5mmol)浓盐酸,120ml异丙醇,55℃搅拌7小时,蒸干溶剂,得到约18g油状物,加入160ml甲醇/二氯甲烷(体积比1/10),10℃下搅拌1小时,过滤,滤得白色固体10.1g,X-射线粉末衍射图谱见图1,收率95%,熔点:119.5-121.5℃。
实施例3:
在一个250ml三口瓶中加入5.2g(15mmol)
化合物Ⅱ,12.5g(62mmol)三丁基磷,2.6ml(144mmol)水,13ml(155mmol)浓盐酸,95ml异丙醇,45℃搅拌7小时,蒸干溶剂,得到约10g 油状物,加入75ml甲醇/甲基异丁基酮(体积比1/3),10℃下搅拌1小时,过滤,滤得白色固体5.8g,X-射线粉末衍射图谱见图1,收率93%,熔点:119-121℃。
实施例4:
在一个250ml三口瓶中加入6.9g(20mmol)
化合物Ⅱ,16.2g(80mmol)三丁基磷,3.0ml(167mmol)水,16ml(201mmol)浓盐酸,85ml异丙醇,45℃搅拌8小时,蒸干溶剂,得到约17g油状物,加入120ml四氢呋喃/正己烷(体积比1/1),30℃下搅拌1小时,过滤,滤得白色固体8.1g,X-射线粉末衍射图谱见图1,收率95%,熔点:119.5-121℃。
实施例5:
在一个250ml三口瓶中加入7.6g(22mmol)
化合物Ⅱ,17.1g(81.4mmol)三丁基磷,3ml(167mmol)水,20ml(239mmol)浓盐酸,97ml异丙醇,50℃搅拌8小时,蒸干溶剂,得到约18g油状物,加入100ml甲醇/***(体积比1/3),15℃下搅拌1小时,过滤,滤得白色固体8.7g,X-射线粉末衍射图谱见图1,收率94%,熔点:119-120.5℃。
实施例6:
在一个250ml三口瓶中加入9.7g(28mmol)
化合物Ⅱ,18.0g(89mmol)三丁基磷,3.4ml(189mmol)水,22ml(263mmol)浓盐酸,120ml异丙醇,55℃搅拌8小时,蒸干溶剂,得到约24g油状物,加入100ml乙腈/乙酸乙酯(体积比1/2),5℃下搅拌1小时,过滤,滤得白色固体11.4g,X-射线粉末衍射图谱见图1,收率97%,熔点:119-121℃。
实施例7:
在一个500ml三口瓶中加入11.5g(33mmol)
化合物Ⅱ,26.3g(130mmol)三丁基磷,4ml(222mmol)水,30ml(358.5mmol)浓盐酸,130ml异丙醇,55℃搅拌7小时,蒸干溶剂,得到约29g油状物,加入186ml四氢呋喃/异丙醚(体积比1/9),35℃下搅拌1小时,过滤,滤得白色固体13.2g,X-射线粉末衍射图谱见图1,收率95%,熔点:119.5-121℃。
实施例8:
在一个250ml三口瓶中加入4.2g(12mmol)
化合物Ⅱ,8.3g(41mmol)三丁基磷,2ml(111mmol)水,11ml(131.5mmol)浓盐酸,50ml异丙醇,50℃搅拌7小时,蒸干溶剂,得到约11g油状物,加入40ml乙醇/正己烷(体积比1/1),25℃下搅拌1小时,过滤,滤得白色固体4.9g,X-射线粉末衍射图谱见图1,收率97%,熔点:119-121.5℃。
实施例9:
在一个250ml三口瓶中加入5.6g(16mmol)
化合物Ⅱ,8.3g(53mmol)三丁基磷,2.6ml(145mmol)水,15ml(184mmol)浓盐酸,70ml异丙醇,55℃搅拌7.5小时,蒸干溶剂,得到约15g油状物,加入50ml乙酸丁酯,35℃下搅拌1小时,过滤,滤得白色固体6.4g,X-射线粉末衍射图谱见图1,收率95%,熔点:119-121.5℃。
应用实施例
泰比培南酯的合成
采用实施例1制备的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体,经上述路线,参考EP0632039或Isoda等Journal of
Antibiotics,2006,59(4):241-247等文献报道的合成方法,制备泰比培南酯,所得泰比培南酯(化合物Ⅴ)的HPLC面积归一法纯度可达99.8%以上,相关杂质小于0.1%,符合该药品上市质量标准。
Claims (9)
1.一种 3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体,其特征在于使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱如图1所示。
2.一种制备权利要求1所述3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐晶体的方法,其特征在于,它是将含有3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐的油状物加入到一种或两种混合结晶溶剂中,在0-40℃温度下结晶,过滤得到结晶形态的3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐;其中油状物与一种或两种混合溶剂的重量体积比为1:3~1:10。
3.权利要求2所述的制备方法,其中所述的溶剂是指醇类、腈类、酮类、醚类、酯类、烷烃、卤代烷类的一种或两种混合物。
4.权利要求3所述的溶剂,其中醇类为甲醇、乙醇、乙二醇、1,3-丙二醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或丙三醇。
5.权利要求3所述的溶剂,其中腈类为乙腈、丙腈或丙烯腈。
6.权利要求3所述的溶剂,其中酮类为丙酮、2-丁酮或甲基异丁基酮。
7.权利要求3所述的溶剂,其中醚类为***、苯甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二氧六环。
8.权利要求3所述的溶剂,其中酯类为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯或丙二酸二乙酯。
9.权利要求3所述的溶剂,其中所述的烷烃为戊烷、正己烷、环己烷、庚烷或辛烷;所述的卤代烷是二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷或1,2-二溴乙烷。
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