CN111559968B - 一种拉考沙胺晶型ii的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉考沙胺晶型II的制备方法。该制备方法包括如下步骤:S1.将含有拉考沙胺的混合溶液降温至30~35℃后,滴加反溶剂,析晶;其中,所述混合溶液中的溶剂包括乙酸乙酯和乙醇;所述混合溶液中,所述乙酸乙酯和所述乙醇的体积比为4:1~1:2;所述混合溶液中,所述拉考沙胺与所述溶剂的质量体积比例为1g:(6~16)mL;所述反溶剂为温度低于5℃的乙酸乙酯;S2.保温,再降温至5℃以下;即可。本发明得到的拉考沙胺晶型II纯度高、收益高,能够稳定地制备得到晶型II,采用了低毒性的有机溶剂,适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域,具体涉及一种拉考沙胺晶型II的制备方法。
背景技术
拉考沙胺(Lacosamide)首先在欧盟上市的首个选择性增强钠离子通道慢失活的第三代新型抗癫痫药物,用于治疗部分癫痫患者的辅助性用药,与其他的抗癫痫药物相比,具有调节钠离子通道的活性,钠离子通道在调节神经***活性、促进神经细胞之间传导具有非常重要的功能,通过降低钠离子通道的过度活跃可控制神经细胞的活性治疗癫痫。
拉考沙胺,中文化学式名:(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺,分子量为250.30,CAS号175481-36-4。
其化学结构式如下所示:
US5773475公开介绍了拉考沙胺以及制备方法,对拉考沙胺化合物及其合成路线进行了保护,在该专利中描述了拉考沙胺与二***研磨后离析作用,获得的拉考沙胺的熔点143~144℃,但没有标明该化合物是晶体,也没有提及拉考沙胺多晶型问题。
US20130085304公开了拉考沙胺了两种晶型:晶型I和晶型II。晶型I为热力学稳定晶型,溶解度和生物利用度较低;晶型II为亚稳定晶型,具有溶解度和生物利用度较高,但对湿热不稳定,容易转晶。其中晶型I的熔点为145.20~145.87℃,晶型II的熔点为144.11~147.50℃。
公开号为CN103561727A的中国专利文献公开了用晶型I作为原料药来制备制剂,相比晶型II和晶型III,晶型I热力学更稳定,在制造和储存方面有更大的优势。
目前对于拉考沙胺原料晶型都集中于晶型I,晶型I属于稳定晶型,热力学性质稳定;晶型II属于亚稳定晶型,而其溶解性和生物利用度都优于晶型I,然而对其晶型II的研究很少,目前没有很稳定的制备拉考沙胺原料晶型Ⅱ的工业化方法。
因此,急需开发一种新的能够稳定地制备拉考沙胺原料晶型Ⅱ的方法。
发明内容
本发明为了解决现有技术中,没有能够稳定地制备得到拉考沙胺晶型Ⅱ的方法,而提供了一种拉考沙胺晶型II的制备方法。本发明得到的拉考沙胺晶型II纯度高、收益高,能够稳定地制备得到晶型II,采用了低毒性的有机溶剂,适合大规模工业化生产。
发明人发现,由于晶型I热力学性质稳定,因此在制备的过程中,如无法对反应条件进行精确控制,极易得到晶型I而得不到亚稳态晶型II。发明人发现,在使用温度低于5℃的乙酸乙酯为反溶剂,同时精确调控乙酸乙酯和乙醇的体积比例、拉考沙胺与混合溶剂的质量体积比例、降温温度和析晶过程等的情况下,能够稳定地制备得到纯度高的晶型II,且收率高。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供的一种拉考沙胺晶型II的制备方法,其包括如下步骤:
S1.将含有拉考沙胺的混合溶液降温至30~35℃后,滴加反溶剂,析晶;
其中,所述混合溶液中的溶剂包括乙酸乙酯和乙醇;所述混合溶液中,所述乙酸乙酯和所述乙醇的体积比为4:1~1:2;所述混合溶液中,所述拉考沙胺与所述溶剂的质量体积比例为1g:(6~16)mL;所述反溶剂为温度低于5℃的乙酸乙酯;
S2.保温,再降温至5℃以下;即可。
S1中,所述拉考沙胺可为本领域常规的拉考沙胺粗品,较佳地,通过文献中的方法合成得到:马银玲,赵锋,张恺,等.拉科酰胺的合成[J].中国医药工业杂志,2009,040(009):641-643.(P642-P643,实验部分)。
S1中,所述混合溶液的制备方法可为本领域常规,一般将所述拉考沙胺搅拌溶解于所述溶剂中。
其中,所述搅拌的速度较佳地为150~250rpm,更佳地为180~220rpm,例如为200rpm。
S1中,所述混合溶液的温度较佳地为65-75℃,更佳地为67~72℃,例如为68℃、69℃或70℃。
S1中,所述混合溶液中,所述乙酸乙酯和所述乙醇的体积比较佳地为2:1~1:1,例如为1.5:1或1.6:1。
S1中,所述混合溶液中,所述拉考沙胺与所述溶剂的质量体积比例较佳地为1g:(8~12)mL,例如为1g:9mL、1g:9.1mL、1g:10mL、1g:11mL或1g:11.25mL。
S1中,所述降温的过程中,若降温至低于30℃,例如为25℃,则会直接析出晶型I,因此降温的过程中,需要控制温度以防晶体析出;若降温高于35℃,则需消耗大量的反溶剂。所述降温后的温度较佳地为32~34℃,例如为33℃。
S1中,所述滴加的速度较佳地为2~10mL/min,更佳地为4~8mL/min,例如为6mL/min。
S1中,所需反溶剂的量较少,所述反溶剂与所述拉考沙胺的体积质量比例较佳地为(4~6)mL:1g,例如为5mL:1g。
S1中,所述反溶剂的温度较佳地为-5~5℃,更佳地为-2~2℃,例如为0℃。
S2中,所述保温的时间较佳地为0.2h以上,更佳地为0.2~0.6h,例如为0.3h。
S2中,所述降温的速度较佳地为2~3℃/min。
S2中,所述降温后的温度较佳地为-5~5℃,更佳地为-2~2℃,例如为0℃。
本发明中,所述拉考沙胺晶型II的制备方法较佳地还包括:S3.抽滤洗涤后,得到滤饼。
S3中,所述洗涤的溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述洗涤的溶剂的温度较佳地5℃以下,更佳地为-5~5℃,进一步更佳地为-2~2℃,例如为0℃。
S3中,所述洗涤的溶剂与S1中所述拉考沙胺的体积质量比例较佳地为(1~5)mL:1g,例如为2mL:1g。
本发明中,所述拉考沙胺晶型II的制备方法较佳地还包括:S4.将所述滤饼干燥,得到所述拉考沙胺晶型II。
S4中,所述干燥的操作和参数可为本领域常规。
S4中,较佳地,将所述滤饼置于真空干燥烘箱。
其中,所述真空干燥烘箱中较佳地含有干燥剂。
其中,所述干燥剂可为本领域常规,较佳地为五氧化二磷。
S4中,所述干燥的时间较佳地为6~24h,更佳地为12~16h,例如为14h。
S4中,所述干燥的温度较佳地为50~70℃,更佳地为55~65℃,例如为60℃。
本发明还提供了一种拉考沙胺晶型II,其由如前所述的制备方法制备得到。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
本发明中,采用溶析结晶的方式,制备得到拉考沙胺晶型II,操作简单方便,产品收率高(可达80%以上)、纯度高(可达99%以上,甚至达到99.7%以上)。所用的溶剂毒性较低、用量少,有利于环保,处理方便。通过对形成晶型II的各个关键因素(乙酸乙酯和乙醇的体积比例、拉考沙胺与混合溶剂的质量体积比例、降温温度和析晶过程)的控制,得到单一晶型II,工艺重现性好,有利于工业化。
附图说明
图1是实施例1获得的拉考沙胺晶型II的PXRD的图谱。
图2是对比例1获得的拉考沙胺晶型I的PXRD的图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
以下各实施例和对比例中,拉考沙胺粗品通过文献中的方法(P642-P643,实验部分)合成得到:马银玲,赵锋,张恺,等.拉科酰胺的合成[J].中国医药工业杂志,2009,040(009):641-643.。
除了拉考沙胺粗品外,其他试剂均为分析纯或色谱纯。
实施例1
将拉考沙胺粗品20g在200rpm搅拌速度下加入到乙酸乙酯150mL和乙醇75mL的混合溶剂中,溶解温度69℃;溶解后降温至34℃,滴加反溶剂温度0℃的80mL乙酸乙酯,滴加速度6min/mL,析晶;保温0.3h,再以3℃/min降温速率降温至0℃;抽滤,得到的滤饼用0℃的20mL乙酸乙酯淋洗;得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥12h,干燥温度60℃,获得白色粉末,收率84.8%,纯度99.85%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型II,如图1所示。
实施例2
将拉考沙胺粗品20g在200rpm搅拌速度下加入到乙酸乙酯80mL和乙醇80mL的混合溶剂中,溶解温度68℃;溶解后降温至32℃,滴加反溶剂温度0℃的100mL乙酸乙酯,滴加速度6min/mL,析晶;保温0.3h,再以3℃/min降温速率降温至0℃;抽滤,得到的滤饼用0℃的20mL乙酸乙酯淋洗;得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥16h,干燥温度60℃,获得白色粉末,收率86.8%,纯度99.75%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型II。
实施例3
将拉考沙胺粗品20g在180rpm搅拌速度下加入到乙酸乙酯90mL和乙醇60mL的混合溶剂中,溶解温度70℃;溶解后降温至34℃,滴加反溶剂温度-2℃的100mL乙酸乙酯,滴加速度8min/mL,析晶;保温0.2h,再以3℃/min降温速率降温至-2℃;抽滤,得到的滤饼用-2℃的20mL乙酸乙酯淋洗;得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥16h,干燥温度60℃,获得白色粉末,收率89.6%,纯度99.78%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型II。
实施例4
将拉考沙胺粗品20g在200rpm搅拌速度下加入到乙酸乙酯112mL和乙醇70mL的混合溶剂中,溶解温度68℃;溶解后降温至33℃,滴加反溶剂温度0℃的80mL乙酸乙酯,滴加速度6min/mL,析晶;保温0.2h,再以3℃/min降温速率降温至0℃;抽滤,得到的滤饼用0℃的20mL乙酸乙酯淋洗;得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥12h,干燥温度65℃,获得白色粉末,收率84.2%,纯度99.81%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型II。
实施例5
将拉考沙胺粗品10g在200rpm搅拌速度下加入到乙酸乙酯60mL和乙醇30mL的混合溶剂中,溶解温度69℃;溶解后降温至34℃,滴加反溶剂温度0℃的40mL乙酸乙酯,滴加速度6min/mL,析晶;保温0.3h,再3℃/min降温速率降温至0℃;抽滤,得到的滤饼用0℃的10mL乙酸乙酯淋洗;得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥12h,干燥温度65℃,获得白色粉末,收率85.2%,纯度99.82%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型II。
实施例6
将拉考沙胺粗品10g在180rpm搅拌速度下加入到乙酸乙酯70mL和乙醇30mL的混合溶剂中,溶解温度68℃;溶解后降温至34℃,滴加反溶剂温度-2℃的40mL乙酸乙酯,滴加速度8min/mL,析晶;保温0.3h,再2℃/min降温速率降温至0℃;抽滤,得到的滤饼用-2℃的20mL乙酸乙酯淋洗;得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥14h,干燥温度60℃,获得白色粉末,收率82.7%,纯度99.67%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型II。
实施例7
将拉考沙胺粗品10g在180rpm搅拌速度下加入到乙酸乙酯80mL和乙醇30mL的混合溶剂中,溶解温度67℃;溶解后降温至33℃,滴加反溶剂温度-2℃的40mL乙酸乙酯,滴加速度8min/mL,析晶;保温0.2h,再3℃/min降温速率降温至0℃;抽滤,得到的滤饼用-2℃的10mL乙酸乙酯淋洗;得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥14h,干燥温度60℃,获得白色粉末,收率80.3%,纯度99.74%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型II。
对比例1
将拉考沙胺粗品20g在200rpm搅拌速度下加入到乙酸乙酯100mL和乙醇10mL的混合溶剂中,溶解温度76℃;溶解后降温至33℃,滴加反溶剂温度0℃的80mL乙酸乙酯,滴加速度4min/mL,析晶;保温0.4h,再2℃/min降温速率降温至0℃;抽滤,得到的滤饼用0℃的20mL乙酸乙酯淋洗;得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥12h,干燥温度60℃,获得白色粉末,收率83.8%,纯度99.78%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型I,如图2所示。
对比例2
将拉考沙胺粗品20g在220rpm搅拌速度下加入到乙酸乙酯90mL和乙醇10mL的混合溶剂中,溶解温度76℃;溶解后降温至33℃,滴加反溶剂温度-2℃的60mL乙酸乙酯,滴加速度2min/mL,析晶;保温0.4h,再2℃/min降温速率降温至0℃;抽滤,得到的滤饼用0℃的20mL乙酸乙酯淋洗;得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥14h,干燥温度60℃,获得白色粉末,收率83.2%,纯度99.69%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型I。
对比例3
将拉考沙胺粗品20g在180rpm搅拌速度下加入到乙酸乙酯100mL和乙醇20mL的混合溶剂中,溶解温度75℃;溶解后降温至34℃,滴加反溶剂温度-2℃的40mL乙酸乙酯,滴加速度3min/mL,析晶;保温0.4h,再3℃/min降温速率降温至-2℃;抽滤,得到的滤饼用-2℃的20mL乙酸乙酯淋洗;得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥16h,干燥温度55℃,获得白色粉末,收率82.5%,纯度99.85%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型I。
对比例4
将拉考沙胺粗品10g在180rpm搅拌速度下加入到乙酸乙酯20mL和乙醇50mL的混合溶剂中,溶解温度60℃;溶解后降温至30℃,滴加反溶剂温度-2℃的50mL乙酸乙酯,滴加速度3min/mL,析晶;保温0.4h,再3℃/min降温速率降温至-2℃;抽滤,得到的滤饼用-2℃的10mL乙酸乙酯淋洗;得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥16h,干燥温度55℃,获得白色粉末,收率72.5%,纯度99.68%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型I。
对比例5
将拉考沙胺粗品20g在200rpm搅拌速度下加入到乙醇100ml中,加热至回流温度(即乙醇的沸点78℃),再加入反溶剂庚烷500mL,搅拌30min;然后降温至25℃,搅拌1.5h;抽滤,得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥12h,干燥温度60℃,获得白色粉末,收率83.1%,纯度99.54%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型II。
对比例5采用冷却结晶的方式,使用的溶剂(乙醇和反溶剂庚烷)与拉考沙胺的比例达到了1:30,使用大量反溶剂庚烷,才能使得收率和纯度与本发明相当。
对比例6
将拉考沙胺粗品20g在200rpm搅拌速度下加入到400ml丙酮溶剂中,加热至回流温度(即丙酮的沸点57℃);溶解后降温至30℃,析晶;保温0.6h,再以3℃/min降温速率降温至0℃;抽滤,得到的滤饼用0℃的20mL丙酮淋洗;得到的滤饼放置于五氧化二磷的真空干燥烘箱干燥12h,干燥温度60℃,获得白色粉末,收率64.2%,纯度99.55%,经PXRD检测为拉考沙胺晶型II。
效果实施例
X射线粉末衍射(PXPD)于RigakuD/MAX2550X粉末射线仪器上测量。测定条件:Cu-Kα射线辐射;电压40kV;石墨单色器;管流为40mA;2-theta扫描范围为3~45°;扫描速率为20°/min;步长0.02°。
对实施例1~7和对比例1~4分别进行粉末X射线衍射,辐射源为Cu-Kα,光谱图分别见图1和图2。其中图1和图2分别为晶型II和晶型I。
晶型II和晶型I的具体峰值见表1、2。
表1晶型II的PXRD特征峰
表2晶型I的PXRD特征峰
Claims (16)
1.一种拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,其包括如下步骤:
S1.将含有拉考沙胺的混合溶液降温至30~35℃后,滴加反溶剂,析晶;
其中,所述混合溶液中的溶剂包括乙酸乙酯和乙醇;所述混合溶液中,所述乙酸乙酯和所述乙醇的体积比为4:1~1:1;所述混合溶液中,所述拉考沙胺与所述溶剂的质量体积比例为1g:(6~12)mL;所述混合溶液的温度为65-75℃;所述反溶剂为温度为-5~5℃的乙酸乙酯;所述滴加的速度为2~10mL/min;
S2.保温,再降温至-5~5℃;即可。
2.如权利要求1所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S1中,所述降温后的温度为32~34℃;
和/或,S1中,所述混合溶液中,所述乙酸乙酯和所述乙醇的体积比为2:1~1:1;
和/或,S1中,所述混合溶液中,所述拉考沙胺与所述溶剂的质量体积比例为1g:(8~12)mL。
3.如权利要求2所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S1中,所述混合溶液的温度为67~72℃;
和/或,S1中,所述降温后的温度为33℃;
和/或,S1中,所述混合溶液中,所述乙酸乙酯和所述乙醇的体积比为1.5:1或1.6:1;
和/或,S1中,所述混合溶液中,所述拉考沙胺与所述溶剂的质量体积比例为1g:9mL、1g:9.1mL、1g:10mL、1g:11mL或1g:11.25mL;
和/或,S1中,所述反溶剂的温度为-2~2℃。
4.如权利要求3所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S1中,所述混合溶液的温度为68℃、69℃或70℃;
和/或,S1中,所述反溶剂的温度为0℃。
5.如权利要求1所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S1中,所述混合溶液的制备方法为将所述拉考沙胺搅拌溶解于所述溶剂中,即可;其中,所述搅拌的速度为150~250rpm;
和/或,S1中,所述滴加的速度为4~8mL/min;
和/或,S1中,所述反溶剂与所述拉考沙胺的体积质量比例为(4~6)mL:1g。
6.如权利要求5所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S1中,所述混合溶液的制备方法为将所述拉考沙胺搅拌溶解于所述溶剂中,即可;其中,所述搅拌的速度为180~220rpm。
7.如权利要求1所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S2中,所述保温的时间为0.2h以上;
和/或,S2中,所述降温的速度为2~3℃/min;
和/或,S2中,所述降温后的温度为-2~2℃。
8.如权利要求7所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S2中,所述保温的时间为0.2~0.6h。
9.如权利要求1所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,所述拉考沙胺晶型II的制备方法还包括:S3.抽滤洗涤后,得到滤饼。
10.如权利要求9所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S3中,所述洗涤的溶剂为乙酸乙酯;
和/或,S3中,所述洗涤的溶剂的温度5℃以下;
和/或,S3中,所述洗涤的溶剂与S1中所述拉考沙胺的体积质量比例为(1~5)mL:1g。
11.如权利要求10所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S3中,所述洗涤的溶剂的温度为-5~5℃。
12.如权利要求11所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S3中,所述洗涤的溶剂的温度为-2~2℃。
13.如权利要求10~12中任一项所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,所述拉考沙胺晶型II的制备方法还包括:S4.将所述滤饼干燥,得到所述拉考沙胺晶型II。
14.如权利要求13所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S4中,将所述滤饼置于真空干燥烘箱;
和/或,S4中,所述干燥的时间为6~24h;
和/或,S4中,所述干燥的温度为50~70℃。
15.如权利要求14所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S4中,所述真空干燥烘箱中含有干燥剂;
和/或,S4中,所述干燥的时间为12~16h;
和/或,S4中,所述干燥的温度为55~65℃。
16.如权利要求15所述的拉考沙胺晶型II的制备方法,其特征在于,S4中,所述干燥剂为五氧化二磷。
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