JP6816105B2 - ブロモドメイン阻害剤としてのベンゾジアゼピン - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Description
1つの態様では、式(I):
[式中、
R1は、H、C1-4アルキル、CF3、CF2H、C1-4アルキルXH、C1-4アルキルOCOR5からなる群から選択される;ここで、X=O、Sである;
R2は、C1-4アルキル、CN、Cl、Br、I、C3-10ヘテロシクリル、OC1-4アルキル、C5-10ヘテロアリール、C1-4アルキルC6-10アリール、C1-4アルキルC5-10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、COR6、CO2R6、CONR5R6、CONHSO2R5、SO2NHCOR5、CONR5OR6、C1-4アルキルNR5R6、C1-4アルキルOR6、NR5R6、NR5COR6、NR7CONR5R6およびNR5CO2R6からなる群から独立して選択される0〜3個の置換基である;
R3は、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-4アルキルC6-10アリールからなる群から選択される;
R4は、オキソ、C1-4アルキル、C1-4アルキルOH、C1-4アルキルOCOR5、C1-4アルキルCONR5R6、C1-4アルキルC6-10アリール、C1-4アルキルC5-10ヘテロアリールから選択される、同一または隣接する炭素原子上の1〜2個の基である;
R5およびR6は、水素、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C1-4アルキルC6-10アリールおよびC1-4アルキルC5-10ヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
あるいは、R5およびR6は、同一の原子に結合して、大きさが4〜10個の炭素原子である任意に置換された環(ここで、任意に、1つまたはそれ以上の炭素原子は、O、S、S(O)、SO2、またはNR7で置換される)を形成する;および
R7は、水素およびC1-4アルキルからなる群から選択される;
および、さらに、ここで、特に明記しない限り、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアリールは、任意に置換される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される誘導体、多形体、塩またはプロドラッグを提供する。
エピジェネティクスは、根底にあるDNA配列の変化以外の機構によって引き起こされる遺伝子発現における遺伝的変化の研究である。エピジェネティックな調節において役割を果たす分子機構として、DNAメチル化およびクロマチン/ヒストン修飾が挙げられる。特に、クロマチン認識は、多くの後成現象において重要である。
[式中、
R1は、H、C1-4アルキル、CF3、CF2H、C1-4アルキルXH、C1-4アルキルOCOR5からなる群から選択される;ここで、X=O、Sである;
R2は、C1-4アルキル、CN、Cl、Br、I、C3-10ヘテロシクリル、OC1-4アルキル、C5-10ヘテロアリール、C1-4アルキルC6-10アリール、C1-4アルキルC5-10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、COR6、CO2R6、CONR5R6、CONHSO2R5、SO2NHCOR5、CONR5OR6、C1-4アルキルNR5R6、C1-4アルキルOR6、NR5R6、NR5COR6、NR7CONR5R6およびNR5CO2R6からなる群から独立して選択される0〜3個の置換基である;
R3は、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-4アルキルC6-10アリールからなる群から選択される;
R4は、オキソ、C1-4アルキル、C1-4アルキルOH、C1-4アルキルOCOR5、C1-4アルキルCONR5R6、C1-4アルキルC6-10アリール、C1-4アルキルC5-10ヘテロアリールから選択される、同一または隣接する炭素原子上の1〜2個の基である;
R5およびR6は、水素、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C1-4アルキルC6-10アリールおよびC1-4アルキルC5-10ヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
あるいは、R5およびR6は、同一の原子に結合して、大きさが4〜10個の炭素原子である任意に置換された環(ここで、任意に、1つまたはそれ以上の炭素原子は、O、S、S(O)、SO2、またはNR7で置換される)を形成する;および
R7は、水素およびC1-4アルキルからなる群から選択される;
およびさらに、ここで、特に明記しない限り、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアリールは、任意に置換される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される誘導体、多形体、塩またはプロドラッグを提供する。
III
[ただし、R4は、0〜1個の基に限定される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される誘導体、多形体、塩またはプロドラッグである。
[式中、
R1は、HまたはC1-4アルキルからなる群から選択される;
R2は、C1-4アルキル、CN、Cl、Br、I、C3-10ヘテロシクリル、OC1-4アルキル、C5-10ヘテロアリール、C1-4アルキルC6-10アリール、C1-4アルキルC5-10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、COR6、CO2R6、CONR5R6、CONHSO2R5、SO2NHCOR5、CONR5OR6、C1-4アルキルNR5R6、C1-4アルキルOR6、NR5R6、NR5COR6、NR7CONR5R6およびNR5CO2R6からなる群から独立して選択される0〜3個の置換基である;
R3は、C6-10アリールである;
R4は、オキソ、C1-4アルキル、C1-4アルキルOH、C1-4アルキルOCOR5、C1-4アルキルCONR5R6、C1-4アルキルC6-10アリール、C1-4アルキルC5-10ヘテロアリールから選択される、同一または隣接する炭素原子上の1〜2個の基である;
R5およびR6は、水素、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C1-4アルキルC6-10アリールおよびC1-4アルキルC5-10ヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
あるいは、R5およびR6は、同一の原子に結合して、大きさが4〜10個の炭素原子である任意に置換された環(ここで、任意に、1つまたはそれ以上の炭素原子は、O、S、S(O)、SO2、またはNR7で置換される)を形成する;および
R7は、水素およびC1-4アルキルからなる群から選択される;
およびさらに、ここで、特に明記しない限り、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアリールは、任意に置換される]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、多形体、塩またはプロドラッグを提供する。
もう1つの態様では、本発明は、生体サンプルを本発明の化合物(たとえば、本明細書に記載のいずれかの式)に接触させるステップを含む、生体サンプルにおいてブロモドメイン含有タンパク質またはその変異体の活性を阻害する方法を提供する。
イデレラシブおよびデュベリシブなどのPI3KガンマおよびPI3Kデルタ阻害剤;エントスプレチニブなどのSYK阻害剤;およびALK阻害剤、たとえば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物が含まれる。
もう1つの態様では、本発明は、本明細書中のいずれかの式の化合物および薬学的に許容される賦形剤、たとえば、アジュバント、担体またはビヒクルを含む組成物を提供する。
化学の一般的記載
本開示の6,7-ジヒドロ-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(I)化合物を、以下の例示的な経路によって調製することができる。
核磁気共鳴スペクトル(1H NMR、600 MHzおよび300 MHzならびに13C NMR、150 MHzおよび75 MHz)は、特に明記しない限り、溶媒としてCDCl3を用いて300Kで得られた。化学シフトは、δスケールにおいてppmで記録され、適切な溶媒ピークを基準とする。Merckシリカゲル60 F254アルミニウム支持プレート上で分析薄層クロマトグラフィー(TLC)を行い、短波長UV(254nm)吸光度で可視化した。クロマトグラフィーを、予め充填されたシリカゲルカラム(粒径 0.040-0.063 mm)を備えたコンビフラッシュ(CombiFlash)(登録商標)Rf精製システム(Teledyne、ISCO、Lincoln、NE、USA)、またはシリカゲル60を備えたガラスカラム(粒径 0.040-0.063 mm)を用いるフラッシュクロマトグラフィーのいずれかを使用して実施した。無水溶媒を、自動溶媒精製システム(MBraun SPS、Garching、Germany)を用いて乾燥させた。全ての市販の試薬は、入手したままの状態で使用した。
MS範囲:50〜900 m/z。フラグメンター:60。乾燥ガス流:10 L/分。噴霧器圧:35 psi。乾燥ガス温度:350℃。Vcap:3.5 kV。
方法A:
装置:Waters ZQ 3100-質量検出器、Waters 2545-ポンプ、Waters SFO System 流体工学オーガナイザー、Waters 2996 ダイオードアレイ検出器、Waters 2767 サンプルマネジャー
ガス流:脱溶媒和 L/時間-650;コーン L/時間-100
装置型:VARIAN 940 LC。ポンプ型:バイナリポンプ。検出器型:PDA
LC条件:カラム:Waters SunFire prep C18 OBD、5 μm、19×100 mm。取得波長:214 nm、254 nm。移動相:A:0.07% TFA水溶液、B:MeOH、0.07% TFA。
ACN アセトニトリル
AD-mix AD-mix-アルファ
EA 酢酸エチル
cHex シクロヘキサン
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
K3PO4 リン酸三カリウム
ローソン試薬 2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジチオン
LiAlH4 水素化リチウムアルミニウム
m-CPBA メタ-クロロペルオキシ安息香酸
MeOH メタノール
MsCl 塩化メタンスルホニル
MW マイクロウェーブ
HATU (O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
PE 石油エーテル
RT 室温
TFA 2,2,2-トリフルオロエタン酸
THF テトラヒドロフラン
TBAF テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド
キサントホス 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Xphos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
スクリューキャップ反応容器に、攪拌棒、N-ベンジル-2-ヨードアニリン[Org. Lett.、2013、15(13)、3274-3277](1.00g、3.23mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg、0.07mmol)およびCuI(40mg、0.2mmol)を入れた。容器を排気し、窒素で3回再充填し、次に、トリエチルアミン(5mL)およびDMF(2.5mL)を加え、混合物を-78℃に冷却した。次に、予め冷却した針を介して、プロピン(3.8mL、4.8mmol)を混合物に凝結させた(体積は置換によって測定)。次に、反応容器をスクリューキャップで迅速に密封し、冷却浴を除去し、混合物を室温にて一晩撹拌した。次に、反応混合物をジエチルエーテル(10mL)に注ぎ、水(3×5mL)で洗浄した。次に、水相をジエチルエーテル(3×5mL)で抽出し、次に、合わせた有機画分をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次に、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離2:98〜5:95、v/v、EtOAc:シクロヘキサン)により精製して、N-ベンジル-2-(プロパ-1-イン-1-イル)アニリン( 690mg、98%)を粘稠な褐色油状物として得た。
LCMS(方法C):6.00分
m/z[MH]+=222.3;
1H-NMR(600 MHz、CDCl3):δ 7.35(m、5H)、7.27(m、1H)、7.10-7.07(m、1H)、6.61-6.58(m、1H)、6.52(d、J=8.3 Hz、1H)、4.42(s、2H)、2.10(s、3H)。
DCM(20mL)中のクロロアセチルクロリド(540μL、6.80mmol)の磁気攪拌溶液に、DCM(20ml)中のN-ベンジル-2-(プロパ-1-イン-1-イル)アニリン(1.00mg、4.50mmol)を加えた。次に、硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウム(200μLの約55%水溶液)を加え、続いて、炭酸カリウム(940mg、6.80mmol)を加えた。1時間後、反応混合物をHCl(2×10mLの1M溶液)、次いで、NaOH(2×10mLの1M溶液)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、5:95〜1:9、v/v、EtOAc:シクロヘキサン)により精製して、N-ベンジル-2-クロロ-N-(2-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)アセトアミド(1.22g、91%)を粘稠な黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):6.80分
m/z[MH]+=298.1;
1H-NMR(600 MHz、CDCl3):δ 7.44(d、J=7.7 Hz、1H)、7.28-7.23(m、4H)、7.20-7.16(m、3H)、6.83(d、J=7.9 Hz、1H)、5.36(d、J=14.3 Hz、1H)、4.41(d、J=14.2 Hz、1H)、3.92-3.90(m、1H)、3.81(dd、J=13.7、1.3 Hz、1H)、2.00(s、3H)。
DMF(0.5mL)中のN-ベンジル-2-クロロ-N-(2-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)アセトアミド(34mg、0.11mmol)の磁気撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(18mg、0.29mmol)を加えた。混合物を100℃に1時間加熱し、温度を140℃に2時間上昇させた。反応混合物をEtOAc(5mL)に注ぎ、水(5mL)で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶離、1:9、v/v、EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、7-ベンジル-1-メチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(18mg、54%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):6.27分
m/z[MH]+=305.3
1H-NMR(600 MHz、CDCl3):δ 7.46-7.43(m、3H)、7.35-7.33(m、1H)、7.18-7.16(m、3H)、6.90(dd、J=6.4、2.4 Hz、2H)、5.47(d、J=14.1 Hz、1H)、5.19(d、J=15.5 Hz、1H)、4.90(d、J=15.5 Hz、1H)、4.62(d、J=14.1 Hz、1H)、2.46(s、3H)。
THF(1mL)中の7-ベンジル-1-メチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(80mg、0.26mmol)の磁気攪拌溶液に、ボラン(THF中の1M溶液1.3mL、1.3mmol)を加え、混合物を16時間加熱還流した。混合物を冷却し、MeOH(2mL)を加え、溶液を減圧下で濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:9〜1:4、v/v、EtOAc:シクロヘキサン)により精製して、7-ベンジル-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(44mg、57%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):7.11分
m/z[MH]+=291.3;
100mLフラスコに、Pd(PPh3)4(654mg、0.57mmol)およびCuI(216mg、1.13mmol)を入れ、次に、フラスコを排気し、窒素で再充填した。次に、THF中のN-ベンジル-2-ヨードアニリン[Org. Lett.、2013、15、3274-3277](3.50g、11.32mmol)、続いて、酢酸プロパルギル(1.69mL、16.98mmol)およびトリエチルアミン(5mL)を加えた。混合物を室温にて2時間撹拌し、次に、SiO2上で濃縮した。次の固体をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、0:1〜1:4、v/v、EtOAc:シクロヘキサン)に付して、酢酸3-(2-(ベンジルアミノ)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル(2.87g、98%)を粘稠なオレンジ色油状物として得た。
LCMS(方法b):5.10分
m/z[MH]+=279.0
1H-NMR(600 MHz、CDCl3):δ 7.36-7.28(m、6H)、7.16-7.13(m、1H)、6.63(t、J=7.5 Hz、1H)、6.56(d、J=8.3 Hz、1H)、4.92(s、2H)、4.43(s、2H)、2.08(d、J=0.7 Hz、3H)。
DCM(100mL)中の酢酸3-(2-(ベンジルアミノ)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル(2.85g、10.2mmol)の磁気攪拌溶液に、クロロアセチルクロリド(1.217mL、15.3mmol)を加え、続いて、硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウム(1.0mLの約55%水溶液)および炭酸カリウム(2.12g、15.3mmol)を加えた。混合物を2時間激しく撹拌し、次に、有機相をHCl(2×30mLの0.1M溶液)で、次に、NaHCO3(2×30mLの飽和水溶液)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、0:1〜2:3、v/v、EtOAc:シクロヘキサン)により精製して、酢酸3-(2-(N-ベンジル-2-クロロアセトアミド)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル(3.06g、84%)を橙色油状物として得た。
LCMS(方法A):5.55分
m/z[MH]+=355.7
1H-NMR(600 MHz、CDCl3):δ 7.50(d、J=7.5 Hz、1H)、7.31(d、J=7.4 Hz、1H)、7.27-7.23(m、4H)、7.18(t、J=3.3 Hz、2H)、6.88(d、J=7.8 Hz、1H)、5.31(d、J=14.3 Hz、1H)、4.79(d、J=1.2 Hz、2H)、4.44(d、J=14.3 Hz、1H)、3.89(d、J=13.5 Hz、1H)、3.78(d、J=13.5 Hz、1H)、2.14(s、3H)。
DMF(25mL)中の酢酸3-(2-(N-ベンジル-2-クロロアセトアミド)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル(3.00g、8.43mmol)およびアジ化ナトリウム(1.37g、21.08mmol)の磁気攪拌溶液を100℃に1時間加熱し、次に、温度を115℃に3時間上昇させた。次に、冷却した混合物を濃縮し、残渣にEtOAc(50mL)を加え、水(2×5mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、0:1〜1:0、v/v、EtOAc:シクロヘキサン)により精製して、酢酸(7-ベンジル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-1-イル)メチル(2.14g、70%)を褐色固体として得た。
LCMS(方法A)5.02分
m/z[MH]+=363.1
1H-NMR(600 MHz、CDCl3):δ 7.56(dd、J=7.8、0.9 Hz、1H)、7.49-7.45(m、2H)、7.37-7.34(m、1H)、7.16(dt、J=3.1、1.6 Hz、3H)、6.90-6.88(m、2H)、5.52(d、J=14.2 Hz、1H)、5.42(d、J=12.9 Hz、1H)、5.23(d、J=15.5 Hz、1H)、5.04(d、J=12.9 Hz、1H)、4.88(d、J=15.5 Hz、1H)、4.64(d、J=14.2 Hz、1H)、2.07(s、3H)。
THF(2mL)および水(0.5mL)中の酢酸(7-ベンジル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-1-イル)メチル(60mg、0.17mmol)の磁気攪拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(58mg、1.4mmol)を加えた。混合物を室温にて4日間撹拌し、次に、HCl(1M)で中和し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(5mL)に溶解し、水(2mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、7-ベンジル-1-(ヒドロキシメチル)-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(54mg、99%)を白色固体として得た。
1H-NMR(600 MHz、CD3OD):δ 7.28(dt、J=17.7、8.4 Hz、4H)、7.19-7.16(m、2H)、7.08(d、J=7.3 Hz、1H)、6.69(t、J=7.4 Hz、1H)、6.60(d、J=8.3 Hz、1H)、4.76(q、J=18.0 Hz、2H)、4.54(q、J=17.2 Hz、2H)、4.28(s、2H)。
THF(27mL)中の酢酸(7-ベンジル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-1-イル)メチル(1.00g、2.76mmol)の磁気攪拌溶液に、ボラン(THF中の1M溶液27mL、27.59mmol)を加えた。混合物を90℃に16時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(10mL)に加え、2時間加熱還流した後、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、0:1〜1:0、v/v、EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、酢酸(7-ベンジル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-1-イル)メチル(570mg、58%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(方法A)5.02分
m/z[MH]+=363.1;
1H-NMR(600 MHz、CDCl3):δ 7.47(dd、J=7.7、1.3 Hz、1H)、7.40-7.37(m、1H)、7.30-7.27(m、2H)、7.25(d、J=7.2 Hz、1H)、7.18(d、J=8.2 Hz、1H)、7.15(d、J=7.4 Hz、2H)、7.10(t、J=7.5 Hz、1H)、5.32(s、2H)、4.55(t、J=5.9 Hz、2H)、4.41(s、2H)、3.63(t、J=5.9 Hz、2H)、2.14(s、3H)。
メタノール:THF(1:4、5mL)中の酢酸(7-ベンジル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-1-イル)メチル(560mg、1.62mmol)の磁気攪拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(326mg、8.17mmol)を加えた。混合物を室温にて2時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(10mL)と水(5mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc(3×15mL)で抽出し、合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、(7-ベンジル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-1-イル)メタノール(440mg、88%)を白色固体として得た。
LCMS(方法A)5.06分
m/z[MH]+=306.9
トルエン(2mL)中の(7-ベンジル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-1-イル)メタノール(50mg、0.16mmol)の磁気攪拌溶液に、ローソン試薬(40mg、0.10mmol)を加えた。混合物を還流下で24時間撹拌し、次に、冷却し、SiO2上で濃縮し、得られる粉末をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、0:1〜1:0、v/v、EtOAc/シクロヘキサン)に付し、(7-ベンジル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-1-イル)メタンチオール(28mg、58 %)を無色固体として得た。
LCMS(方法B)6.43分
m/z[MH]+=323.4
DCM(5mL)中の(7-ベンジル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-1-イル)メタノール(220mg、0.72mmol)の磁気攪拌溶液に、0℃にて、窒素雰囲気下でデオキソ-フルオロ(deoxo-fluor)(331μL、1.80mmol)を滴下した。混合物を室温に温め、16時間攪拌し、次に、NaHCO3(5mLの飽和水溶液)を加えて反応を停止させた。水相をDCM(3×5mL)で抽出し、合わせた有機画分をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、0:1〜1:1、v/v、EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、7-ベンジル-1-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(56mg、25%)を無色固体として得た。
LCMS(方法B)6.43分
m/z[MH]+=309.3
EtSO2Ph(1.1g、6.5mmol)のTHF(20mL)溶液に、-78℃にてn-BuLi(1.3M、5.0mL、6.5mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で30分間撹拌した。-78℃にて2-ブロモベンズアルデヒド(1.0g、5.4mmol)の別のTHF溶液(5mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。-78℃にてClPO(OEt)2(1.2g、6.5mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。-78℃にてt-BuOK(3.0g、27mmol)を加え、35℃にて一晩攪拌した。溶媒を除去した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル)により精製して、1-ブロモ-2-(プロパ-1-イン-1-イル)ベンゼン(600mg、60%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.86分
m/z[MNa]+=217.1;1H NMR(400 MHz、CDCl3)
1H NMR δ ppm 2.14(s、3 H)7.12(td、J=8.0 Hz、1.6 Hz 1 H)7.25(td、J=7.6 Hz、1.2 Hz 1 H)7.45(dd、J=7.6 Hz、1.6 Hz 1 H)7.58(d、J=7.2 Hz 1 H)。
トルエン(20mL)中のPd(OAc)2(18mg、0.082mmol)およびrac-BINAP(62mg、0.1mmol)、t-BuONa(148mg、1.54mmol)の溶液に1-ブロモ-2-(プロパ-1-イン-1-イル)ベンゼン(200mg、1.03mmol)および4-クロロアニリン(130mg、1.03mmol)を加えた。得られた混合物を110℃にて48時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3溶液(50mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100:1 )により精製して、N-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-1-イン-1-イル)アニリン(140mg、58%)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B):3.54分
m/z[MH]+=242.1
1H-NMR(400 MHz、CDCl3)δ ppm 2.32(s、3 H)6.43(s、1 H)7.11(m、3 H)7.31(dd、J=6.4 Hz、2.0 Hz 2 H)7.53(dd、J=6.4 Hz、2.0 Hz 2 H)7.59(m、1 H)。
2口フラスコに、3-アミノ-4-ヨード-安息香酸メチル(5000mg、18.05mmol)、[(C6H5)3P]2PdCl2(316.68mg、0.45mmol)、ヨウ化銅(1718.48mg、9.02mmol)、無水Et3N(50mL)および無水DMF(30mL)を加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、3mLのDMFを含む予め冷却した(-78℃)メスシリンダー中でガスを凝結させることによって測定された凝結プロピン(1.00mL、1.3当量)を反応混合物にカニューレで挿入した。反応混合物を室温にて13時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチル(2回)で抽出することによって混合物を後処理した。粗油状物をコンビフラッシュ(シクロヘキサン/EtOAc:100/0〜80/20)により精製して、2210mg(64.7%)の3-アミノ-4-プロパ-1-イニル-安息香酸メチルを黄色固体として得た。
LCMS(方法A):5.85分
m/z[MH]+=190.3
3-アミノ-4-プロパ-1-イニル-安息香酸メチル(1150mg、6.08mmol)を室温にてジクロロメタンに溶解した。(4-クロロフェニル)ボロン酸(1900mg、12.16mmol)、ピリジン(0.98ml、12.16mmol)およびジアセトキシ銅(2208mg、12.16mmol)を加え、反応混合物を室温にてO2雰囲気(バルーン)下で16時間攪拌した。反応混合物をクエン酸/ジクロロメタン水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油状物をコンビフラッシュ(シクロヘキサン/EtOAc:100/0〜70/30)に無水充填し、1350mg(74.1%)の3-(4-クロロアニリノ)-4-プロパ-1-イニル-安息香酸メチルを白色固体として得た。
LCMS(方法B):7.48分
1H-NMR(600 MHz、クロロホルム-d):δ ppm 2.15(s、3H)、3.85(s、3H)、7.12(d、J=8.8 Hz、2H)、7.37(d、J=8.0 Hz、1H)、7.43(dd、J=8.0 Hzおよび1.5 Hz、1H)、7.76(d、J=1.5 Hz、1H)。
m/z[MH]+=300.2
3-(4-クロロアニリノ)-4-プロパ-1-イニル-安息香酸メチル(910mg、3.04mmol)をトルエン(15mL)に室温にて溶解し、溶液を0℃に冷却した。2-クロロアセチルクロリド(0.36ml、4.55mmol)を滴加し、反応混合物を80℃にて16時間加熱し、室温に冷却し、H2OとEtOAcに分配した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗油状物をコンビフラッシュ(シクロヘキサン/EtOAc:95/5〜60/40)により精製して、880 mg(77%)の3-(4-クロロ-N-(2-クロロアセチル)アニリノ)-4-プロパ-1-イニル-安息香酸メチルを白色固体として得た。
LCMS(方法A):6.96分
m/z[MH]+=376.2-378.2。
1H-NMR(600 MHz、クロロホルム-d):δ ppm 2.06(br s、3H)、3.90(s、3H)、3.99-4.06(m、2H)、5.56(d、J=14.1 Hz、1H)、7.30(br m、2H)、7.55(br m、2H)、7.91(m、1H)、7.95(m、1H)、8.0(m、1H)。
3-(4-クロロ-N-(2-クロロアセチル)アニリノ)-4-プロパ-1-イニル-安息香酸メチル(200mg、0.53mmol)をDMF(5mL)に室温にてN2下で溶解した。NaN3(104mg、1.59mmol)を加え、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。混合物をEtOAcとH2Oに分配した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗油状物をDMF(2mL)に再溶解し、反応混合物を150℃にて4時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンとH2Oとに分配した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗油状物をコンビフラッシュ(ジクロロメタン/MeOH 100/0〜90/10)により精製して、7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5,6,7a,11a-テトラヒドロトリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン-9-カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た。
LCMS(方法A):5.94分
1H-NMR(600 MHz、クロロホルム-d):δ ppm 2.64(s、3H)、3.88(s、3H)、4.71(d、J=14.1 Hz、1H)、5.56(d、J=14.1 Hz、1H)、7.06(d、J=8.9 Hz、2H)、7.37(d、J=8.9 Hz、2H)、7.65(s、1H)、7.67(m、2H)。
m/z[MH]+=387.1。
7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5,6,7a,11a-テトラヒドロトリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン-9-カルボン酸メチル(160mg、0.42mmol)を無水THF(5mL)に溶解/懸濁させ、0℃に冷却し、1M BH3 THF(1.25mL)を加えた。混合物を室温にて50℃にて4時間撹拌した。MeOH(10mL)を注意深く加え、溶媒を蒸発させた。粗固体をジクロロメタン(5mL;50℃にて20分間加熱)に溶解し、次に、THF(5mL)を加えて透明な溶液を形成した。BH3.THF(3当量)を加え、溶液を60℃にて16時間加熱した。MeOH(5mL)を注意深く加え、溶媒を蒸発させた。粗油状物をMeOH(10mL)に再溶解し、30分間還流し、溶媒を除去した。これを2回繰り返した。粗固体をコンビフラッシュ(Cyclohex/EtOAc:80/20〜20/80)により精製して、90 mg(58.4%)の7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5,6-ジヒドロトリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン-9-カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
LCMS(方法A):5.95分
m/z[MH]+=369.2。
メチル-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5,6-ジヒドロトリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン-9-カーボネート(83mg、0.23mmol)をTHF/MeOH(2mL、1/1)の混合物に溶解した。NaOH(2M)を加え、反応混合物を40℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗油状物をEtOAc/HCl(1M)に分配した。溶媒を減圧下で除去し、粗油状物をEtOAc/HCl(1M)に分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗油状物をコンビフラッシュ(ジクロロメタン/MeOH 100/0〜90/10)により精製して、72mg(90.2%)の7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5,6-ジヒドロトリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン-9-カルボン酸を明黄色固体として得た。
LCMS(方法A):5.53分
m/z[MH]+=355.2。
トルエン(100mL)中の1,2-ジヨードベンゼン(5.0g、15.16mmol、1.0当量)、アニリン(1.4g、15.16mmol、1.0当量)の混合物に、Cs2CO3(6.0g、18.50mmol、1.22当量)、Pd(dba)2(106.4mg、0.15mmol、0.01当量)およびキサントホス(440mg、0.76mmol、0.05当量)を加えた。混合物を110℃にてN2雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、2-ヨード-N-フェニルベンゼンアミン(1.2g、27%)を褐色油状物として得た。
LCMS(方法B):3.19分
m/z[MH]+=296.0。
トルエン(15mL)およびTHF(5mL)中の2-ヨード-N-フェニルベンゼンアミン(1.2g、4.07mmol、1.0当量)、トリメチル(プロパ-1-イニル)シラン(1.83g、16.28mmol、4.0当量)に、TBAF.3H2O(2.6g、8.14mmol、2.0当量)、TEA(1.2g、12.21mmol、3.0当量)、CuI(233mg、1.22mmol、0.3当量)およびPd(PPh3)4(235mg、0.20mmol、0.05当量)を加えた。混合物を70℃にてN2雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル)により精製して、N-フェニル-2-(プロパ-1-イニル)ベンゼンアミン(700mg、84%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):3.24分
m/z[MH]+=208.1。
ジクロロメタン中のN-フェニル-2-(プロパ-1-イニル)ベンゼンアミン(700mg、3.40mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(1.4g、10.2mmol、3.0当量)および2-クロロアセチルクロリド(768mg、6.8mmol、2.0当量)を加えた。混合物を45℃にてN2雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0〜10:1)により精製して、2-クロロ-N-フェニル-N-(2-(プロパ-1-イニル)フェニル)アセトアミド(600mg、64%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.61分
m/z[MH]+=284.1
DMF(10mL)中の2-クロロ-N-フェニル-N-(2-(プロパ-1-イニル)フェニル)アセトアミド(600mg、2.10mmol、1.0当量)の溶液に、アジ化ナトリウム(412mg、6.3mmol、3.0当量)を加えた。混合物を100℃にてN2雰囲気下で一晩撹拌し、次に、140℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、1-メチル-7-フェニル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(80mg、13%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.25分
m/z[MH]+=291.1。
THF(2mL)中の1-メチル-7-フェニル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(20.0mg、0.07ミリモル、1.0当量)の溶液に、ボランのTHF溶液(1M、0.7mL、10.0当量)を加えた。混合物を70℃にてN2雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、分取TLCにより精製して、1-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(16mg、88%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.64分
m/z[MH]+=277.2
BF3/Et2O(125mL、0.97mol)の溶液に、THF(750mL)中の4-ブロモ-2-ニトロアニリン(50g、0.23mol)の溶液を加え、続いて、THF(750mL)中のtert-ブチル亜硝酸塩(102mL、0.86mmol)を-50℃にて加えた。次に、反応物を-5℃に温めた。ジエチルエーテル(1.5L)を加え、反応混合物を淡黄色固体が沈殿するまで-5℃にて15分間撹拌した。黄色固体を回収し、アセトニトリル(750mL)に溶解し、次に、ヨウ化カリウム(55g、0.33mmol)、ヨウ素(42g、0.16mmol)を上記混合物に加えた。得られた混合物を室温にて15分間撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液(飽和、1L)とジクロロメタン(1L)に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-ブロモ-1-ヨード-2-ニトロベンゼン(66g、88%)を粗黄色固体として得た。
MeOH(700mL)中の4-ブロモ-1-ヨード-2-ニトロベンゼン(66g、0.2mol)の溶液に、0℃にて塩化第一スズ(226g、1mol)を加えた。得られた混合物を還流(80℃)で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次に、残渣を酢酸エチル(1L)で希釈し、H2O(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液 :石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、5-ブロモ-2-ヨードアニリン(39g、65%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.27分
m/z[MH]+=298.1;300.1。
m-CPBA(2.06g、12mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解した。この溶液に1-クロロ-4-ヨードベンゼン(2.57g、10.8mmol)を加え、続いて、 BF3.OEt2(3.4mL、27.2mmol)を室温にて加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で室温にて30分間撹拌し、次に、0℃に冷却した。(4-クロロフェニル)ボロン酸(1.87g、12mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて15分間撹拌し、その後、TLC分析により、反応が完了したことが示された。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:MeOH=20:1)により精製して、ビス(4-クロロフェニル)ヨードニウムヨードニウムテトラフルオロボレート(1.10g、28.7%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):1.68分
m/z[MH]+=348.9 ;350.9。
ジクロロメタン(5mL)中のビス(4-クロロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(145mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(71mg、0.67mmol)およびヨウ化銅(I)(6.3mg、0.033mmol)の混合物に、室温にて、5-ブロモ-2-ヨードアニリン(149mg、0.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:100%石油エーテル)により精製して、5-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)-2-ヨードアニリン(80mg、39%)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B):2.72分
[MH]+=408.1;410.1。
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ ppm 6.96(dd、J=8.4 Hz、2.0 Hz 1 H)7.00(dd、J=6.8 Hz、2.0 Hz 2 H)7.22(d、J=2.2 Hz 1 H)7.29(dd、J=6.8 Hz、2.0 Hz 2 H)7.70(s、1 H)7.77(d、J=8.4 Hz 1 H)。
m/z[MH]+=408.1;410.1。
トルエン(4mL)中の5-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)-2-ヨードアニリン(80mg、0.2mmol)、トリメチル(プロパ-1-イン-1-イル)シラン(88mg、0.8mmol)、Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)、TBAF.H2O(13mg、0.04mmol)、Et3N(6mg、0.06mmol)、ヨウ化銅(I)(1mg、0.006mmol)およびTHF(2mL)の混合物を、70℃にてN2下で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=50:1)により精製して、5-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-1-イン-1-イル)アニリン(20mg、31%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.54分
11H NMR(400 MHz、CDCl3)δ ppm 2.15(s、3 H)6.39(s、1 H)6.90(dd、J=8.2 Hz、1.9 Hz 1 H)7.15(dd、J=6.8 Hz、2.4 Hz 2 H)7.20(d、J=8.0 Hz 1 H)7.23(d、J=2.0 Hz 1 H)7.34(dd、J=6.8 Hz、2.4 Hz 2 H)。
m/z[MH]+=320.2;322.2。
トルエン(15mL)中の5-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)-2-(プロピル-1-イン-1-イル)アニリン(600mg、1.89mmol)の溶液に、2-クロロアセチルクロリド(318mg、2.82mmol)および炭酸カリウム(774mg、5.64mmol)を0℃にて加えた。得られた混合物を80℃に4時間加熱し、次に、水で反応を停止させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=50:1)により精製して、N-(5-ブロモ-2-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-2-クロロ-N-(4-クロロフェニル)アセトアミド(550mg、収率73%)を灰色油状物として得た。
LCMS(方法B):3.11分
m/z[MH]+=396.1;398.1;400.1。
N-(5-ブロモ-2-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-2-クロロ-N-(4-クロロフェニル)アセトアミド(650mg、1.64mmol)およびアジ化ナトリウム(319mg、4.91mmol)を室温にてDMF(12mL)に溶解した。混合物を4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗中間体(250mg、0.62mmol)をDMF(2.5mL)に再溶解し、混合物を150℃に5時間加熱し、次に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL )で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、9-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(250mg、39%)を灰色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.40分
m/z[MH]+=403.1;405.1。
THF(150mL)中の9-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(1.4g、3.50mmol)の溶液に、BH3のTHF溶液(1M、45mL、45mmol)を加えた。反応混合物を室温にて4時間撹拌し、次に、メタノールをゆっくりと加えて反応を停止させた。溶媒を除去して残渣を得、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル(20mL)ですすぎ、9-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(650mg、収率48%)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B):3.31 min。
m/z[MH]+=389.1;391.1。
DME(16mL)およびH2O(0.2mL)中の9-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(80mg、0.2mmol)、(6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(28mg、0.2mmol)、Pd(PPh3)4(24mg、0.02mmol)、K3PO4(168mg、0.63mmol)の混合物を、120℃にてN2下で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して残渣を得、これを分取TLC(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、 7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-9-(6-メチルピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(8mg、10%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):3.07分
m/z[MH]+=402.1、404.1。
DME(16mL)およびH2O(0.2mL)中の9-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(80mg、0.2mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(45mg、0.2mmol)、Pd(PPh3)4(24mg、0.02mmol)およびK3PO4(168mg、0.63mmol)の混合物を、120℃にてN2下で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、5-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)ピリジン-2-アミン(7mg、8%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.38分
m/z[MH]+=403.1。
DME(16mL)およびH2O(0.2mL)中の9-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(400mg、1.05mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(205mg、1.05mmol)、Pd(PPh3)4(125mg、0.1mmol)およびK3PO4(665mg、3.15mmol)の混合物を、120℃にてN2下で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、-(4-クロロフェニル)-1-メチル-9-(1H-ピラゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(20mg、5%)を白色固体として得た
LCMS(方法B):2.80分
m/z[MH]+=377.1、379.1。
DME(5mL)およびH2O(0.1mL)中の9-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(400mg、0.1mmol)、Pd(PPh3)4(125mg、0.1mmol)およびK3PO4(665mg、3.2mmol)の混合物を、マイクロウェーブ条件下、120℃にてN2下で1時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを分取HPLCで精製して7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(20mg、5%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.93分
m/z[MH]+=311.1。
ジオキサン(20mL)中の5-ブロモピリミジン-2-アミン(500mg、2.9mmol、1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.47g、5.8mmol、2.0当量)の混合物に、KOAc(865mg、8.7mmol、0.1当量)およびPd(dppf)Cl2(212mg、0.29mmol、0.1当量)を加えた。混合物を115℃にてN2雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル〜ジクロロメタン:MeOH=20:1)により精製して、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(300mg、75%)を黄色油状物として得た 。
LCMS(方法B):0.51分
m/z[MH]+=139.1(ボロン酸)。
THF(5mL)中の9-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(200mg、0.49mmol、1.0当量)の溶液に、ボランのTHF溶液(1M、4.9mL、10.0当量)を加えた。混合物を室温にてN2雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜1:1)により精製して、9-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(120mg、63%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):3.23分
m/z[MH]+=389.0、391.0。
DME(15mL)およびH2O(5滴)中の9-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(80mg、0.20mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(60mg、0.40mmol、2.0当量)の混合物に、K3PO4.3 H2O(160mg、0.6mmol、3.0当量)およびPd(PPh3)4(25mg、0.02mmol、0.1当量)を加えた。混合物を80℃にてMW照射下で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテルからジクロロメタン:MeOH = 20:1 )により精製して、5-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)ピリミジン-2-アミン(30mg、37%)を得た。
LCMS(方法B):2.60分[MH]+=404.1
m/z[MH]+=404.1
BF3/Et2O(125mL、0.97mol)の溶液に、THF(750mL)中の4-ブロモ-2-ニトロアニリン(50g、0.23mol)の溶液、続いて、THF(750mL)中のtert-ブチルナイトライト(102mL、0.86mmol)の溶液を-50℃にて加えた。反応物を-5℃に加温し、ジエチルエーテル(1.5L)を加え、混合物を-5℃にて15分間、黄色の固体が沈殿するまで撹拌した。黄色固体を集め、アセトニトリル(750mL)に溶解し、KI(55g、0.33mmol)、I2(42g、0.16mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて15分間撹拌し、Na2SO3水溶液(1L)とジクロロメタン(1L)に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物(66g、88%)を黄色固体として得た。
MeOH(700mL)中の4-ブロモ-1-ヨード-2-ニトロベンゼン(66g、0.2mol)の溶液に、0℃にてSnCl2(226g、1mol)を加えた。80℃にて4時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(1L)で希釈し、H2O(1L)で洗浄した。
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、白色固体(39g、65%)を得た。
LCMS(方法B):3.08分
m/z[MH]+=298.1 ;300.1
ジクロロメタン(50mL)中のm-CPBA(2.06g、12mmol)の溶液に、1-クロロ-4-ヨードベンゼン(2.57g、10.8mmol)、続いて、BF3.OEt2(1.84g、13mmol)を室温にて加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて30分間撹拌し、0℃に冷却した。(4-クロロフェニル)ボロン酸(1.87g、12mmol)を加え、反応混合物を室温にて15分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:MeOH=20:1)により精製して、白色固体(1.1g、28.7%)を得た。
LCMS(方法B):1.68分
m/z[MH]+=348.9
ジクロロメタン(5mL)中のビス(4-クロロフェニル)ヨードニウム テトラフルオロボレート塩(ステップ3から、145mg、0.33mmol)の溶液に、室温にてNa2CO3(71mg、0.67mmol)、CuI(6.3mg、0.033mmol)および5-ブロモ-2-ヨードアニリン(149mg、0.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル)により精製して、標記化合物(80mg、39%)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B):2.81分
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ ppm 7.00(d、J=8.80 Hz 3 H)7.22(d、J=2.20 Hz 1 H)7.29(d、J=8.80 Hz 2 H)7.70(s、1 H)7.77(d、J=8.40 Hz 1 H)。
m/z[MH]+=408;410;
トルエン(4mL)およびTHF(2mL)中の5-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)-2-ヨードアニリン(80mg、0.2mmol)、トリメチル(プロパ-1-イン-1-イル)シラン(88mg、0.8mmol)、Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)、TBAF.H2O(13mg、0.04mmol)、Et3N(6mg、0.06mmol)、CuI(1mg、0.006mmol)の混合物を、70℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=50:1)により精製して、標記化合物(20mg、31%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):3.82分
11H NMR(400 MHz、CDCl3)δ ppm 2.15(s、3 H)6.39(s、1 H)6.90(dd、J1=8.20 Hz J2=1.90 Hz 1 H)7.20(m、4 H)7.35(d、J=2.00 Hz 2 H)。
m/z[MH]+=320;322。
トルエン(15mL)中の5-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-1-イン-1-イル)アニリン(600mg、1.89mmol)の溶液に、22-クロロプロパノイルクロリド(318mg、2.82mmol)およびK2CO3(774mg、5.64mmol)を0℃にて加えた。80℃にて4時間後、混合物にH2Oを加えて反応を停止した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=50:1)により精製して、所望の生成物(550mg、収率73%)を灰色油状物として得た。
LCMS(方法B):3.42分
m/z[MH]+=412;
DMF(5mL)中のN-(5-ブロモ-2-(プロパ-1-イニル)フェニル)-2-クロロ-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド(20.0mg、0.05mmol)の溶液に、NaN3(9.5mg、0.15mmol)を加え、窒素雰囲気下で130℃にて45分間攪拌した。TLC分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、標記化合物(11mg、50%)を灰色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.82分
m/z[MH]+=419
THF(3mL)中のNN-(5-ブロモ-2-(プロパ-1-イニル)フェニル)-2-クロロ-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド(17.0mg、0.04mmol)の溶液に、BH3・THF(0.60mL、0.61mmol)を0℃にて加えた。得られた混合物を40℃にて6時間撹拌し、室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、標記化合物(8mg、50%)を灰色油状物として得た。
LCMS(方法B):3.32分
m/z[MH]+=405
ジオキササン(5mL)中のN-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-1-イニル)ベンゼンアミン(200mg、0.83mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(345mg、2.5mmol、3.0当量)および2-クロロプロパノイルクロリド(160mg、1.25mmol、1.5当量)を加えた。混合物をマイクロウェーブ下で110℃にて2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル〜石油エーテル:酢酸エチル 10:1)により精製して、-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-N-(2-(プロパ-1-イニル)フェニル)プロパンアミド(110mg、40%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.98分
m/z[MH]+=332.2、334.2
無水DMF(6mL)中の2-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-N-(2-(プロパ-1-イニル)フェニル)プロパンアミド(100mg、0.30mmol、1.0当量)の溶液に、NaN3(60mg、0.9mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
LCMS(方法B):3.09分
m/z[MH]+=339.1、341.1
DMF(6mL)中のアジド-N-(4-クロロフェニル)-N-(2-(プロパ-1-イニル)フェニル)プロパンアミド(0.30mmol)の溶液を、N2雰囲気下で110℃にて時間攪拌し、次に、室温に冷却した。得られた混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル〜石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、7-(4-クロロフェニル)-1,5-ジメチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(30mg、30%)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B):2.57分
m/z[MH]+=339.1、341.1
THF(2mL)中の7-(4-クロロフェニル)-1,5-ジメチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(30.0mg、0.09mmol、1.0当量)の溶液に、ボランのTHF溶液(1M、0.9mL、10.0当量)を加えた。混合物をN2雰囲気下で室温にて20時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、分取TLC(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、標記化合物(15mg、54%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):3.00分
m/z[MH]+=325.1、327.1
アジ化ナトリウム(9.05g、13.93mmol、10.0当量)を蒸留水(22.5mL)に溶解し、ジクロロメタン(35mL)に加え、0℃(氷浴)に冷却した。トリフリル酸無水物(4.7mL、27.86mmol、2.0当量)を10分間にわたってゆっくりと加え、反応混合物を2時間撹拌した。混合物を分液漏斗に入れ、ジクロトロメタン相を除去した。水性部分をジクロロメタン(2×7.5mL)で抽出した。トリフリルアジドを含む有機画分を飽和Na2CO3で1回洗浄し、さらに精製することなく使用した。(S)-2-アミノプロパン酸(1.24g、13.93mmol、1.0当量)を、K2CO3(2.88g、20.90mmol、1.5当量)、および蒸留H2O(18mL)中のCuSO4.5H2O(35mg、0.14mmol、0.01当量)およびCH3OH(36mL)と合わせた。ジクロロメタン中のトリフリルアジドを加えた。混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌した。続いて、有機溶媒を減圧下で除去し、水性スラリーをH2O(50mL)で希釈した。これを濃HClでpH=6に酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。水相をpH=2に酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-2-アジドプロパン酸(1.3g、81%)を淡色油状物として得た。
LCMS(方法B):0.44分
m/z[MH]+=116.1
ジクロロメタン中の(S)-2-アジドプロパン酸(1.4g、12.4mmol、1.0当量)の溶液にDMF(5滴)を加えた。塩化オキサリル(0.53ml、6.2mmol、0.5当量)をゆっくりと加えた。混合物をN2雰囲気下で室温にて2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標記化合物(12.4mmol)を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
マイクロウェーブ管中で、ジオキササン(5mL)に、N-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-1-イニル)ベンゼンアミン(300mg、1.24mmol、1.0当量)を溶解し、K2CO3(514mg、3.72 mmol、3.0当量)を加えた。(S)-2-アジドプロパノイルクロリド(12.4mmol)をゆっくりと加えた。混合物をMW下、120℃にて1時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル〜石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、(5S)-7-(4-クロロフェニル)-1,5-ジメチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(80mg、24%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.54分
m/z[MH]+=339.1、341.1
THF(2mL)中の(5S)-7-(4-クロロフェニル)-1,5-ジメチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(80.0mg、0.24mmol、1.0当量)の溶液に、ボランのTHF溶液(1M、2.4mL、10.0当量)を加えた。混合物をN2雰囲気下で室温にて20時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、分取TLC(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、(5S)-7-(4-クロロフェニル)-1,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(20mg、26%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.97分
m/z[MH]+=325.1、327.1
アジ化ナトリウム(9.05g、13.93mmol、10.0当量)を蒸留水(22.5mL)に溶解し、ジクロロメタン(35mL)に加え、0℃(氷浴)に冷却した。トリフリル酸無水物(4.7mL、27.86mmol、2.0当量)を10分間にわたってゆっくり加え、反応混合物を2時間撹拌した。混合物を分液漏斗に入れ、ジクロトロメタン相を除去した。水性部分をジクロロメタン(2×7.5mL)で抽出した。トリフリルアジドを含む有機画分を飽和Na2CO3で1回洗浄し、さらに精製することなく使用した。(S)-2-アミノプロパン酸(1.24g、13.93mmol、1.0当量)を、K2CO3(2.88g、20.90mmol、1.5当量)、および蒸留H2O(18mL)中のCuSO4.5H2O(35mg、0.14mmol、0.01当量)およびCH3OH(36mL)と合わせた。ジクロロメタン中のトリフリルアジドを加えた。混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌した。続いて、有機溶媒を減圧下で除去し、水性スラリーをH2O(50mL)で希釈した。これを濃HClでpH=6に酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。水相をpH=2に酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、(R)-2-アジドプロパン酸(1.2g、75%)を淡色油状物として得た。
ジクロロメタン中の(R)-2-アジドプロパン酸(238mg、2.07mmol、1.0当量)の溶液にDMF(5滴)を加えた。塩化オキサリル(132mg、1.04mmol、0.5当量)をゆっくりと加えた。混合物をN2雰囲気下で室温にて2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物(2.07mmol)を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
マイクロウェーブ管中で、ジオキササン(5mL)に、N-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-1-イニル)ベンゼンアミン(100mg、0.41mmol、1.0当量)を溶解し、K2CO3(170mg、1.23mmol、3.0当量)を加えた。次に、(R)-2-アジドプロパノイルクロリド(2.07mmol)をゆっくりと加えた。混合物をMW下、150℃にて1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗油状物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル〜石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、(5R)-7-(4-クロロフェニル)-1,5-ジメチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(50mg、36%)を黄色の固体として得た。
LCMS(方法B):2.55分
m/z[MH]+=339.1、341.1
THF(2mL)中の(5R)-7-(4-クロロフェニル)-1,5-ジメチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(50.0mg、0.15mmol、1.0当量)の溶液に、ボランのTHF溶液(1M、1.5mL、10.0当量)を加えた。混合物をN2雰囲気下で40℃にて一晩撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、分取HPLCにより精製して(5R)-7-(4-クロロフェニル)-1,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(30mg、64%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.99分
m/z[MH]+=325.1、327.1
THF(5mL)中のメチル 7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カーボネート(170mg、0.46mmol)の溶液に、LiAlH4(87mg、2.3mmol)を0℃にて加え、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。H2O(10mL)を加え、混合物を減圧下で還元してTHFの大部分を除去した。次に、混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、H2(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)メタノール(90mg、48%)を無色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.60分
m/z[MH]+=341.1
DCM(20mL)中の(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)メタノール(100mg、0.29mmol)の溶液に、Et3N(58mg、0.58mmol)およびMsCl(50mg、0.44mmol)を0℃にて加え、反応混合物を室温にて12時間撹拌した。H2O(10mL)を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=30:1)により精製して、9-(クロロメチル)-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(70mg、収率60%)を無色油状物として得た。
LCMS(方法B):3.08分
m/z[MH]+=359.1
CH3CN(2mL)中の9-(クロロメチル)-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(20mg、0.06mmol)の溶液に、モルホリン(14.5mg、0.17mmol)およびNa2CO3(17mg、0.17mmol)を0℃にて加え、反応混合物を室温にて12時間撹拌した。H2O(2mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。分取HPLCにより精製して、4-((7-(4-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)メチル)モルホリン(5mg、収率22%)を無色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.04分
m/z[MH]+=410.2
CH3CN(2mL)中の9-(クロロメチル)-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(25mg、0.07mmol)の溶液に、1H-イミダゾールe(7.5mg、0.11mmol)およびEt3N(14mg、0.14mmol)を0℃にて加え、反応混合物を室温にて12時間撹拌した。H2O(2mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。分取HPLCにより精製して、9-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(5mg、収率19%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):1.99分
m/z[MH]+=391.1
DMF(2mL)中の9-(クロロメチル)-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(40mg、0.06mmol)の溶液に、1H-ピラゾール(12.0mg、0.18mmol)およびNa2CO3(24mg、0.22mmol)を0℃にて加え、反応混合物を室温にて12時間撹拌した。H2O(2mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。分取HPLCにより精製して、9-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(4mg、収率9%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.67分
m/z[MH]+=391.1
CH3CN(2mL)中の9-(クロロメチル)-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(39mg、0.09mmol)の溶液に、1-メチルピペラジン(13mg、0.13mmol)およびEt3N(17mg、0.17mmol)を0℃にて加え、反応混合物を室温にて12時間撹拌した。H2O(2mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-9-((4-メチルピペラジニル-1-イル)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(10mg、収率28%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):1.95分
m/z[MH]+=423.2
アジ化ナトリウム(10.0g、154mmol、7.3当量)を蒸留水(22.5mL)に溶解し、ジクロロメタン(35mL)に加え、0℃(氷浴)に冷却した。トリフリル酸無水物(7.0mL、42.0mmol、2.0当量)を10分間にわたってゆっくり加え、混合物を2時間撹拌した。混合物を分液漏斗に入れ、有機相を集めた。水相をジクロロメタン(2 x 12.5mL)で抽出した。トリフリルアジドを含む有機画分を飽和Na2CO3で1回洗浄し、さらに精製することなく使用した。(S)-2-アミノ-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸(4.0g、21mmol、1.0当量)を、K2CO33(4.3g、31.5mmol、1.5当量)、および蒸留H2O(18mL)中のCuSO4.5H2O(55mg、0.21mmol、0.01当量)およびCH3OH(36mL)と合わせた。ジクロロメタン中のトリフリルアジドを加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。続いて、有機溶媒を減圧下で除去し、水性スラリーをH2O(50mL)で希釈した。これを濃HClでpH=6に酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出して、スルホンアミド副生物を除去した。水相をpH=2に酸性化した。生成物を別のラウンドの酢酸エチル抽出物(3×100mL)から得、乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-2-アジド-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸(3.9g、87%)を淡色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.20分
m/z[MNa]+=238.1
ジクロメタン(5mL)中の(S)-2-アジド-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸(668mg、3.1mmol、1.0当量)の溶液に、DMF(5滴)を加えた。塩化オキサリル(0.27mL、3.1mmol、1当量)を室温にてゆっくりと加えた。室温にて5分後、混合物をN2雰囲気下で40℃にて5分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣(3.1mmol)をさらに精製することなく次のステップに使用した。
N-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-1-イニル)ベンゼンアミン(250mg、1.03mmol、1.0当量)をトルエン(5mL)に溶解し、続いて、炭酸カリウムを加えた(428mg、3.1mmol、3.0当量)。次に、3-アジド-4-クロロ-4-オキソブタン酸(S)-tert-ブチル(ステップ2、3.1mmol)をゆっくりと加えた。混合物をN2雰囲気下で室温にて2時間、40℃にて一晩撹拌し、次に、130℃でにて3時間攪拌した。
混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ((Na2SO4)、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル〜石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製して、2-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-5-イル)酢酸tert-ブチル(100mg、22%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.91分
m/z[MH]+=439.1
ジクロロメタン(1mL)中の2-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-5-イル)酢酸tert-ブチル(50mg、0.11mmol、1.0当量)の氷浴溶液に、TFA(1mL)を滴下した。混合物を室温にて一晩撹拌し、ジクロロメタン(30mL)で希釈し、H2O(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-5-イル)酢酸(43mg、100%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.51分
m/z[MH]+=383.1、385.1
THF(1mL)中の2-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-5-イル)酢酸(43.0mg、0.0.11mmol、1.0当量)の溶液に、ボランのTHF溶液(1M、1.1mL、10.0当量)を加えた。混合物をN2雰囲気下で室温にて20時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO44)、減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、2-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-5-イル)エタノール(20mg、51%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.90分
m/z[MH]+=355.1、357.1
ビス(4-クロロフェニル)ヨードニウム テトラフルオロボレート塩(5.00g、11.4mmol)、2-ヨードアニリン(3.76g、17.2mmol)、CuI(214mg、1.1mmol)およびNa2CO3(2.43g、22.9mmol)をジクロロメタン(100mL)に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。水(50mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:純粋な石油エーテル)により精製して、N-(4-クロロフェニル)-2-ヨードアニリン(3.50g、92%)を無色油状物として得た。
LCMS(方法B):
m/z3.48分[MH]+=329.9。
THF(25mL)中のN-(4-クロロフェニル)-2-ヨードアニリン(990mg、3.0mmol)の溶液に、,3-ジエトキシプロパ-1-イン(770mg、6.0mmol)、CuI(57mg、0.3mmol)、Et3N(909mg、9.0mmol)およびPdCl2(PPh3)2(105mg、0.15mmol)を加え、窒素雰囲気下で75℃にて一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 20/1)により精製して、N-(4-クロロフェニル)-2-(3,3-ジエトキシプロパ-1-イン-1-イル)アニリン(720mg、73%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.49分
m/z[MNa]+=352.2
ジクロロメタン(10mL)中のN-(4-クロロフェニル)-2-(3,3-ジエトキシプロパ-1-イン-1-イル)アニリン(200mg、0.6mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mg、1.8mmol)および2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物(189mg、0.9mmol)を加えた。混合物を室温にて12時間撹拌し、得られた混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、N-(4-クロロフェニル)-N-(2-(3,3-ジエトキシプロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(70mg、28%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):3.31分
m/z[MNa]+=448.1;
THF(1.6mL)およびH2O(1.6mL)中の-(4-クロロフェニル)-N-(2-(3,3-ジエトキシプロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-2,2,2- トリフルオロアセトアミド(70mg、0.16mmol)の溶液に、室温にて濃H2SO4(66μL)を加えた。反応混合物を100℃にて3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、 N-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(2-(3-オキソプロパ-1-イン-1-イル)フェニル)アセトアミド(27mg、48%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.74分
m/z[MH]+=352.2
ジクロロメタン(3mL)中のN-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(2-(3-オキソプロパ-1-イン-1-イル)フェニル)アセトアミド(27mg、0.08mmol)の溶液に、DAST(25mg、0.15mmol)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をH2Oで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、N-(4-クロロフェニル)-N-(2-(3,3-ジフルオロプロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(25mg、86%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):3.03分
m/z[MH]+=374.2
MeOH(5mL)中のN-(4-クロロフェニル)-N-(2-(3,3-ジフルオロプロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-2,2,2- トリフルオロアセトアミド(25mg、0.07mmol)の溶液に、H2O(1mL)中のK2CO3(19mg、0.14mmol)の溶液を室温にて加えた。混合物を室温にて4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、N-(4-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロプロパ-1-イン-1-イル)アニリン(15mg、81%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):3.34分
m/z[MH]+=278.1
トルエン(10mL)中のN-(4-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロプロパ-1-イン-1-イル)アニリン(450mg、1.62mmol)の溶液に、2-クロロアセチルクロリド(310mg、2.74mmol)およびK2CO3(370mg、2.68mmol)を0℃にて加えた。混合物を80℃に4時間加熱し、室温に冷却し、H2O(10mL)を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=50:1)で精製して、2-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-N-(2-(3,3-ジフルオロプロパ-1-イン-1-イル)フェニル)アセトアミド(100mg、47%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.89分
m/z[MH]+=354.0。
2-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-N-(2-(3,3-ジフルオロプロパ-1-イン-1-イル)フェニル)アセトアミド(50mg、0.14mmol)およびNaN3(28mg、0.42mmol)をDMF(5mL)に加え、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、アジド中間体を得た。アジド中間体(50mg、0.14mmol)をDMF(2.5mL)に再溶解し、混合物を155℃に6時間加熱した。室温に冷却し、混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油状物を分取TLC(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製して、-(4-クロロフェニル)-1-(ジフルオロメチル)-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(25mg、50%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.67分
m/z[MH]+=361.1。
THF(0.5mL)中の7-(4-クロロフェニル)-1-(ジフルオロメチル)-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(25mg、0.07mmol)の溶液に、BH3のTHF溶液(1M、0.42mL、0.42mmol)を加えた。混合物を室温にて4時間撹拌し、次にメタノールを加えて反応を停止した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル(10mL)で希釈し、H2O(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油状物を分取により精製した。TLC(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル= 4:1)により、7-(4-クロロフェニル)-1-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(12.5mg、50%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.93分
m/z[MH]+=347.1;
トルエン(20mL)中の1,2-ジヨードベンゼン(659.8mg、2.0mmol)および3-ブロモアニリン(344mg、2.0mmol)の混合物に、炭酸セシウム(759mg、2.5mmol)、Pd2(dba)3(14mg、0.02mmol)およびキサントホス(57.8mg、0.1mmol)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で110℃にて一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、3-ブロモ-N-(2-ヨードフェニル)ベンゼンアミン(105mg、14%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):3.46分
m/z[MH]+=375;377
トルエン(100mL)およびTHF(50mL)中の3-ブロモ-N-(2-ヨードフェニル)ベンゼンアミン(4.0g、10.7mmol)、トリメチル(プロパ-1-イン-1-イル)シラン(4.8g、42.8mmol)、Pd(PPh3)4(618mg、0.54mmol)、TBAF.H2O(3.4g、10.7mmol)、Et3N(323mg、3.2mmol)、CuI(61.1mg、0.32mmol)の混合物を、N2下で室温にて一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=50:1)により精製して、3-ブロモ-N-(2-(プロパ-1-イニル)フェニル)ベンゼンアミン(85mg、29%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):3.57分
m/z[MH]+=286;288。
トルエン(15mL)中の3-ブロモ-N-(2-(プロパ-1-イニル)フェニル)ベンゼンアミン(400mg、1.4mmol)の溶液に、2-クロロアセチルクロリド(630mg、5.6mmol)およびトリエチルアミン(430mg、4.2mmol)を0℃にて加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で110℃にて4時間撹拌した。混合物に水eを加えて反応を停止した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、N-(3-ブロモフェニル)-2-クロロ-N-(2-(プロパ-1-イニル)フェニル)アセトアミド(115mg、23%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.93分
m/z[MH]+=362;364。
DMF(5mL)中のN-(3-ブロモフェニル)-2-クロロ-N-(2-(プロパ-1-イニル)フェニル)アセトアミド(60.0mg、0.18mmol)の溶液に、NaN3(33 mg、0.54mmol)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて2時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、DMF(5mL)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で150℃にて4時間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:MeOH=30:1)により精製して、7-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(39mg 59%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.52分
m/z[MH]+=369;371。
THF(8mL)中の7-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(150mg、0.4mmol)の溶液に、BH3のTHF溶液(1M、6.1ml、6.1mmol)を0℃にて加えた。得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、7-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(100mg、69%)を灰色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.93分
m/z[MH]+=355.0、357.0;
THF(3mL)およびn-PrOH(10mL)中の7-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(100.0mg、0.28mmol)の溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(75.4mg、0.56mmol)、PdCl2(dppf)(8.2mg、0.012mmol)およびトリエチルアミン(56.6mg、0.56mmol)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で100℃にて一晩攪拌した。TLC分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、1-メチル-7-(3-ビニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(70mg、70%)を灰色固体として得た。
LCMS(方法B):2.91分
m/z[MH]+=303;
t-BuOH(10mL)およびH2O(10mL)中のAD-mix(327 mg)の溶液を室温にて15分間攪拌し、次に、0℃に冷却した。1-メチル-7-(3-ビニルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(70.0mg、0.23mmol)を加えた。得られた混合物を0℃にて6時間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン:MeOH=10:1)により精製して、1-(3-(1-メチル-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-7(6H)-イル)フェニル)エタン-1,2-ジオール(46mg、60%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.26分
m/z[MH]+=337.2 ;
窒素雰囲気下、亜鉛粉末(50.0g、458mmol)をTHF(50mL)に懸濁させ、Me3SiCl(3.0mL、22.9mmol)を室温にて滴下した。得られた混合物を40℃にて30分撹拌した。THF(100mL)中の2-ブロモ酢酸エチル(25.4mL、229mmol)の溶液を室温にて上記反応混合物に加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、次に、室温にて1時間放置した。混合物をろ過し、ろ液をさらに精製することなく次のステップに使用した。
トルエン(15mL)中の9-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(500mg、1.3mmol)、XPhos(62mg、0.13mmol)、Pd2(dba)3(118mg、0.13mmol)の溶液に、(2-エトキシ-2-オキソエチル)亜鉛(II)ブロミドのTHF溶液(1.5 M、2.6mL、3.9mmol)を窒素雰囲気下で室温にて加えた。得られた混合物を110℃にて12時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、H2O(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製して、2-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)酢酸エチル(65mg、12%)を無色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.98分
m/z[MH]+=397.1。
THF(5mL)中の2-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)酢酸エチル(65mg、0.16mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で0℃にてLiAlH4(25mg、0.64mmol)を加えた。混合物を室温にて6時間撹拌した。H2O(1mL)を加えて反応を停止させ、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製して、22-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)エタノール(65mg、12%)を無色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.64分
m/z[MH]+=355.1。
ジクロロメタン(5mL)中の2-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)エタノール(30mg、0.085mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(15mg、0.13mmol)およびTEA(17mg、0.17mmol)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。LCMSおよびTLC分析が、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M HCl水溶液および飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸2-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)エチル(35mg、98%)を無色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.6分
m/z[MH]+=433.1。
CH3CN(5mL)中のメタンスルホン酸2-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)エチル(35mg、0.081mmol)の溶液に、モルホリン(21mg、0.24mmol)およびNa2CO3(26mg、0.24mmol)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(溶離液:酢酸エチル)により精製して、4-(2-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)エチル)モルホリン(10mg、29%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.07分
m/z[MH]+=424.2。
THF(5mL)中の7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボン酸(0.9g、2.8mol)の溶液に、HATU(2.1g、5.6mmol)およびEt3N(0.5g、5.6mol)を0℃にて加えた。室温にて1時間後、25%のNH3.H2O(0.5mL、7.5mmol)を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル(20mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM:MeOH=50:1)により精製して、7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボキサミド(500mg、50%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.53分
m/z[MH]+=354.1。
無水DMF(5mL)中の7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボキサミド(500mg、1.4mmol)の溶液に、SOCl2(330mg、2.8mmol)を室温にて加えた。反応混合物を120℃にて3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM:MeOH=100:1)により精製して、7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボニトリル(210mg、45%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.79分
m/z[MH]+=336.1。
7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボニトリル(200mg、0.6mmol)、ヒドロキシルアミン.HCl(63mg、1.2mmol)およびK2CO3(124mg、0.9mmol)をMeOH(10mL)中で合わせ、混合物を45℃にて6時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを酢酸エチル(20mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM:MeOH=20:1)により精製して、7-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボキシミドアミド(0.1g、45%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.42分
m/z[MH]+=369.1。
7-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボキシミドアミド(100mg、0.27mmol)、CDI(53mg、0.33mmol)およびK2CO3(56mg、0.4mmol)をDMSO(3mL)中で合わせ、室温にて一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM:MeOH=20:1)により精製して、3-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(60mg、56%)を白色固体として得た 。
LCMS(方法B):2.75分
m/z[MH]+=395.2。
DMF(3mL)中の7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボニトリル(134mg、0.4mol)、NaN3(52mg、0.8mmol)およびNH4Cl(42mg、0.8mol)の混合物を150℃にて24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、77-(4-クロロフェニル)-1-メチル-9-(2H-テトラzol-5-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン(12mg、8%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B):2.65分
m/z[MH]+=379.1
7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボン酸(170mg、0.45mmol)およびHATU(256mg、0.67mmol)をTHF(5mL)中であわせ、室温にて15分間攪拌した。次に、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(38mg、0.7mmol)およびTEA(136.5mg、1.35mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物をろ過し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM:MeOH=20:1)により精製して、7-(4-クロロフェニル)-N-メトキシ-N,1-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボキサミド (30mg、16%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.62分
m/z[MH]+=398.3。
THF(5mL)中のの溶液に、7-(4-クロロフェニル)-N-メトキシ-N,1-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボキサミド(50mg、0.13mmol)LiAlH4(6mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で室温にて一晩攪拌した。次に、H2Oを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液、DCM:MeOH=20:1)により精製して、7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボアルデヒド(30mg、68%)を黄色油状物として得た。
LCMS(方法B):2.75分
m/z[MH]+=339.1。
無水DCM(8mL)中の7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボアルデヒド (60mg、0.18mmol)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(32mg、0.23mmol)の溶液を-78℃に冷却し、次に、フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(1 M、0.1mL)を加え、混合物を一晩攪拌した。水を加えて反応を停止させ、水層を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=:5:1)により精製して、1-(7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(20mg、27%)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B):2.87分
m/z[MH]+=409.1。
THF(4mL)中の7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボン酸(93.1mg、0.26mmol)の溶液に、0℃にてHATU(149.7mg、0.394mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。次に、トリエチルアミン(79.6mg、0.788mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(27.4mg、0.394mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、水とDCMとの間で分配した。有機物をDCM(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製して、7-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボキサミド(20mg、21%)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B):RT 2.40分
m/z 370.3 [M+H]+。
THF(4mL)中の7-(4-クロロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボン酸(55.6mg、0.157mmol)の溶液に、0℃にてHATU(89.4mg、0.235mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。次に、トリエチルアミン(47.4mg、0.470mmol)および2-(アミノオキシ)エタノール(18.1mg、0.235mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、水とDCMとの間で分配した。有機物をDCM(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製して、7-(4-クロロフェニル)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-9-カルボキサミド(18mg、28%)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B)::RT 2.48分
m/z 414.1 [M+H]+
LCMS(方法B):RT 2.55分
m/z 384.1 [M+H]+。
LCMS(方法A):6.53分
m/z[MH]+=476.25。
LCMS(方法A):5.55分
m/z[MH]+=458.0
LCMS(方法A):5.60分
m/z[MH]+=430.1
LCMS(方法A):5.49分
m/z[MH]+=444.0
LCMS(方法A):5.49分
m/z[MH]+=444.0
LCMS(方法A):5.56分
m/z[MH]+=458.0
LCMS(方法A):5.60分
m/z[MH]+=494.0
LCMS(方法A):5.56分
m/z[MH]+=430.1
アッセイ条件
結合アッセイ
AlphaScreen(登録商標)技術(Perkin Elmer)を利用したビオチン化アセチル-ヒストンH4ペプチド(Anaspec#64989)とBRD標的タンパク質との相互作用を測定することにより、BRD結合および阻害を評価した。白色の384ウェルの低容量プレート(Greiner#784076)において、100nLの化合物シリーズのDMSO溶液(最終濃度0.5%)をBRD標的タンパク質(最終80nM)に加えた。室温にて30分間インキュベートした後、2.5nMの最終濃度になるまでH4ペプチドを添加した。AlphaScreenストレプトアビジン供与体ビーズおよびAlphaScreenニッケルキレート受容体ビーズをそれぞれ10μg/mLの最終濃度になるまで加え、暗所で室温にて1時間インキュベートした。EnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)でプレートを読み取り、4パラメーターの非線形曲線適合を用いてIC50を計算した。
細胞は、必要な様式(懸濁液または付着性)で調製された。細胞は、最終的に処理されるであろう培地中で最初に1回洗浄された。この後、10mlの試験培地を細胞に加えた。混合物を穏やかに数回ピペット操作した。
両方の試薬を室温に予熱した。緩衝液を、完全に解凍されるまで、37℃の水浴中で解凍した。次に、これを室温にてベンチ上に少なくとも30分間放置した。この後、基質および緩衝液を一緒に混合した。基質が確実に溶解するように、混合物を数回反転させた。
細胞活動
ここで、Aは<1μM;Bは1μM-5μm;Cは>5μM;ND=決定されず、である。
骨髄および脾臓細胞は、Eμ-mycマウスが病気になったときに(拡大した脾臓およびリンパ節)、採取される。単一細胞懸濁液を調製し、100万個のBM細胞を、静脈注射により各WT C57/BL6マウスに移植する。3日目から開始する腹腔内注射によって、マウスに化合物の1日用量を投与する。マウスが病気になったときに、安楽死させ、脾臓および肝臓を秤量して組織学的検査を行い、血液分析のために血液を採取する。
Claims (23)
- 式(I):
[式中、
R1は、H、C1-4アルキル、CF3、CF2H、C1-4アルキルXH、およびC1-4アルキルOCOR5からなる群から選択される;ここで、X=O、Sである;
R2は、C1-4アルキル、CN、Cl、Br、I、ヘテロシクリル、OC1-4アルキル、ヘテロアリール、C1-4アルキルC6-10アリール、C1-4アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、COR6、CO2R6、CONR5R6、CONHSO2R5、SO2NHCOR5、CONR5OR6、C1-4アルキルNR5R6、C1-4アルキルOR6、NR5R6、NR5COR6、NR7CONR5R6およびNR5CO2R6からなる群から独立して選択される0〜3個の置換基である;
R3は、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C6-10アリール、およびC1-4アルキルC6-10アリールからなる群から選択される;
R4は、オキソ、C1-4アルキル、C1-4アルキルOH、C1-4アルキルOCOR5、C1-4アルキルCONR5R6、C1-4アルキルC6-10アリール、およびC1-4アルキルヘテロアリールから選択される、同一または隣接する炭素原子上の0〜2個の基である;
R5およびR6は、水素、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C6-10アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルC6-10アリールおよびC1-4アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
あるいは、R5およびR6は、同一の原子に結合して、大きさが4〜10個の炭素原子である任意に置換された環(ここで、任意に、1つまたはそれ以上の炭素原子は、O、S、S(O)、SO2、またはNR7で置き替えられる)を形成する;および
R7は、水素およびC1-4アルキルからなる群から選択される;
ここで、各ヘテロアリールは、5員または6員の芳香環またはヘテロ芳香環に縮合して二環式芳香環系を形成してもよい、5員または6員のヘテロ芳香環である;
ここで、各ヘテロシクリルは、1つ以上の環に縮合して二環式または多環式ヘテロシクリル系を形成してもよい、3〜6員のヘテロ環である;
およびさらに、ここで、特に明記しない限り、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアリールは、C 1 -C 3 アルキル、C 2-3 アルケニル、C 3 -C 6 シクロアルキル、C 6 アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 1 -C 3 アルキルOH、オキソ、アルキルアリール、OH、OC 1 -C 3 アルキル、ハロ、CN、NO 2 、CO 2 H、CO 2 C 1 -C 3 アルキル、CONH 2 、CONH(C 1 -C 3 アルキル)、CON(C 1 -C 3 アルキル) 2 、トリフルオロメチル、NH 2 、NH(C 1 -C 3 アルキル)、N(C 1 -C 3 アルキル) 2 、およびCH(OH)CRR’(OH)(ここで、RおよびR’は独立してHまたはC 1-4 アルキルである)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - R1が、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択される;
R2が、C1-4アルキル、CN、Cl、Br、I、ヘテロシクリル、OC1-4アルキル、ヘテロアリール、C1-4アルキルC6-10アリール、C1-4アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、COR6、CO2R6、CONR5R6、CONHSO2R5、SO2NHCOR5、CONR5OR6、C1-4アルキルNR5R6、C1-4アルキルOR6、NR5R6、NR5COR6、NR7CONR5R6およびNR5CO2R6からなる群から独立して選択される0〜3個の置換基である;
R3が、C6-10アリールである;
R4が、C1-4アルキル、C1-4アルキルOH、C1-4アルキルOCOR5、C1-4アルキルCONR5R6、C1-4アルキルC6-10アリール、およびC1-4アルキルヘテロアリールから選択される、同一または隣接する炭素原子上の0〜2個の基である;
R5およびR6が、水素、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C6-10アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルC6-10アリールおよびC1-4アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
あるいは、R5およびR6が、同一の原子に結合して、大きさが4〜10個の炭素原子である任意に置換された環(ここで、任意に、1つまたはそれ以上の炭素原子は、O、S、S(O)、SO2、またはNR7で置き替えられる)を形成する;および
R7が、水素およびC1-4アルキルからなる群から選択される;
ここで、各ヘテロアリールは、5員または6員の芳香環またはヘテロ芳香環に縮合して二環式芳香環系を形成してもよい、5員または6員のヘテロ芳香環である;
ここで、各ヘテロシクリルは、1つ以上の環に縮合して二環式または多環式ヘテロシクリル系を形成してもよい、3〜6員のヘテロ環である;
およびさらに、ここで、特に明記しない限り、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアリールは、C 1 -C 3 アルキル、C 2-3 アルケニル、C 3 -C 6 シクロアルキル、C 6 アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 1 -C 3 アルキルOH、オキソ、アルキルアリール、OH、OC 1 -C 3 アルキル、ハロ、CN、NO 2 、CO 2 H、CO 2 C 1 -C 3 アルキル、CONH 2 、CONH(C 1 -C 3 アルキル)、CON(C 1 -C 3 アルキル) 2 、トリフルオロメチル、NH 2 、NH(C 1 -C 3 アルキル)、N(C 1 -C 3 アルキル) 2 、およびCH(OH)CRR’(OH)(ここで、RおよびR’は独立してHまたはC 1-4 アルキルである)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される;
請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - R3が、C 6 アリールである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- R3が、メタまたはパラ置換される、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- R3が、パラ置換される、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- R 3 の置換基が、Cl、F、Br、CN、およびCH(OH)CRR’(OH)(ここで、RおよびR’は独立してHまたはC1-4アルキルである)からなる群から選択される、請求項6または7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- R1が、C1-4アルキルである、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- R1が、メチルである、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- R4が、H、アルキル、CH2CONR(R)、CH2CO2R、CH2NHCOR、および(CH2)nヘテロアリール(ここで、各Rは、独立してHまたはC 1-4 アルキルであり、n=1-4)からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- R2が、CN、ヘテロアリール、CO2R6、CONR5R6、CONHSO2R5、CONR5OR6、およびC1-4アルキルNR5R6からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- R2が、CN、CONR5R6、CONHSO2R5、CONR5OR6およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- R2がCONR5R6であり、R5がHであり、およびR6が1-4アルキルC6-10アリールである、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- R6が、1,1-エチルベンゼンである、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- R2が、ヘテロアリールである、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- R2が、テトラゾールまたは3-オキソ-1,2,4-イソオキサゾールである、請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- 請求項1〜17のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、それを必要とする患者におけるブロモドメイン含有タンパク質媒介性疾患の治療用の医薬組成物。
- ブロモドメイン含有タンパク質媒介性疾患が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、肝炎、クローン病、過敏性腸症候群、組織移植片拒絶、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および変形性関節症、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍が、非小細胞肺癌、骨肉腫、および膠芽腫、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- それを必要とする患者におけるブロモドメイン含有タンパク質媒介性疾患の治療用医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項18に記載の医薬組成物の使用。
- ブロモドメイン含有タンパク質媒介性疾患が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、肝炎、クローン病、過敏性腸症候群、組織移植片拒絶、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および変形性関節症、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項21に記載の使用。
- 固形腫瘍が、非小細胞肺癌、骨肉腫、および膠芽腫、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項22に記載の使用。
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