CN102946862A - 含有肝素的局部药物组合物 - Google Patents

含有肝素的局部药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102946862A
CN102946862A CN2011800292644A CN201180029264A CN102946862A CN 102946862 A CN102946862 A CN 102946862A CN 2011800292644 A CN2011800292644 A CN 2011800292644A CN 201180029264 A CN201180029264 A CN 201180029264A CN 102946862 A CN102946862 A CN 102946862A
Authority
CN
China
Prior art keywords
heparin
preparation
fistula
graft
polyalkylene oxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800292644A
Other languages
English (en)
Inventor
M·维尔诺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lectio Pharmaentwicklungs- Und Verwertungs GmbH
Original Assignee
Advance Holdings Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43567710&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102946862(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Advance Holdings Ltd filed Critical Advance Holdings Ltd
Publication of CN102946862A publication Critical patent/CN102946862A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及包含肝素的局部药物组合物及其用于预防长期血液透析病人中A-V瘘和A-V移植物的功能性并发症的用途。

Description

含有肝素的局部药物组合物
发明领域
本发明涉及含有肝素的局部药物组合物，并且涉及其用于治疗或预防长期血液透析病人中A-V瘘（动静脉瘘）和移植物（graft）的功能性并发症的用途。
发明背景
肝素广泛用于与血液透析导管相关的情况中，用于防止导管阻塞和防止并发症，如导管周围血栓形成、急性浅静脉炎等。
通常，建议使用用肝素预处理过的导管。或者，进行通过导管的肝素间歇性冲洗和/或连续灌输（A.G.Randolph等，BMJ，316，969-975（1998））。两种技术通常都不能获得令人满意的结果。
因此，与使用血管内导管相关的主要问题仍然是与这些修复材料的***和停留相关的并发症，这样的并发症包括中央静脉的感染和血栓形成。因此，优选使用导管提供临时性血管通路。
临床研究（Villardell M.等，Eur.J.Clin.Pharmacol.，54(12)，917-21（1999））表明局部肝素可用于治疗留置静脉内导管继发性的急性浅静脉炎，推断出局部肝素是安全且有效的。
已经证明没有使用长期植入的修复材料的动脉和静脉的直接连接，动静脉（A-V）瘘，是最佳种类的血管通路，但这仅对于静脉足够大的患者是可行的。A-V瘘能工作较长时间，并且与其他类型的通路相比，也不太易于失去其功能性或受感染。
当形成A-V瘘困难时，可以形成涉及合成或生物（自体、异体或异种）修复材料的A-V移植物（J.A.Akoh，The Journal of VascularAccess，10,137-147（2009））。
长期留置的A-V瘘或移植物可能产生与新内膜增生开始的一连串事件相关的功能性并发症，新内膜增生导致狭窄，并且随后导致瘘的阻塞（D.M.Hentschel，Nephrology Rounds，2008年1月，Vol 6，Issue 1；www.nephrologyrounds.org）。
再者，主要的目标是延长原发性开放和功能性或继发性开放的期限（H.J.T.Huijbregts等，Clin.J.Am.Soc.Nephrol.，3，714-719（2008）和L.M.Dember等，Clin.Trias，2005；2；413））。通过沿着AV瘘或移植物近端至少8cm静脉在心脏收缩和心脏舒张期，用听诊器听得见的杂音检测来证实原发性开放的维持。通过获得至少300ml/min的名义渗析仪血流来证实功能性或继发性开放的维持。
维持瘘开放（和病人存活）的常见方法是用抗血小板药物对病人进行全身性治疗，这些药物如阿司匹林、噻氯匹啶（ticlodipine）、潘生丁和氯吡格雷（Osborn G，Escofet X，Da Silva A.，“Medicaladjuvant treatment to increase patency of arteriovenous fistulae andgrafts（提高动静脉瘘和移植物开放的药物辅助治疗）”，CochraneDatabase of Systematic Reviews 2008，Issue 4），和外科手术进行时采用的肝素（H.Ravari等，Acta Medica Iranica，46(5)，379-382（2008））。这些治疗是有效的，但强烈地提高了出血风险。目前评价了其他实践，如放射、细胞周期抑制剂（例如，紫杉醇）的局部传送、血管成形术、外科手术干预等。
然而，仍然缺乏有效的、非入侵性的、实践上避免副作用且不需要专门化帮助即可应用的治疗。
WO2005/027993公开了一种用于降低病人中与血液透析治疗相关的长期血管通路并发症的方法，包括：a）在血液透析期过程中，给血液渗析血管通路部位局部施用含有含量能有效降低或停止血管透析后血管通路部位出血的血管收缩剂或凝血剂的组合物；和b）给血液渗析血管通路部位施加压力，并持续约一至十四分钟。尽管WO2005/027993的公开内容概括地讨论了通常与重复的血管通路相关的问题，如增生、血栓形成、血肿、静脉狭窄、动脉狭窄、血管阻塞、感染和发病，但没有表明有方法可以治疗或预防A-V瘘或移植物的功能性并发症。
在一些欧洲市场，目前可以获得一些基于肝素钠的局部产品。
WO1997/030714公开了一种霜、膏或凝胶形式的含有肝素的局部药物组合物，用于治疗任何病因学的血栓形成、血肿，包括外伤后血肿和血细胞减少后血肿、慢性venestasia和弥散性血肿斑。
最普及的产品是凝胶形式的LiotonTM和MenavenTM和脂质体喷雾形式的ViatrombTM和LipohepTM（如US5,958,379中所述的）。
由于其提高局部微循环的能力，局部肝素广泛用于预防和治疗与外周血管疾病相关的局部症状。
特别地，含有2,400IU/g脂质体肝素的LipohepTM/ViatrombTM显示出作为皮下低分子量肝素在缓解浅表静脉血栓形成（SVT）的局部症状中是有效的（Grzegorz Górski，MD等，“Liposomal Heparin Spray:A New Formula in Adjunctive Treatment of Superficial VenousThrombosis（脂质体肝素喷雾：浅表静脉血栓形成辅助治疗中的新制剂”，Angiology，Vol.56，No.1，9-17（2005））。SVT是通常严重程度低于瘘/移植物所表示的严重程度的病症，并且其发病机理是基于完全不同的基础。
脂质体肝素剂型就过程控制和工艺设备而言具有几个缺陷。具有所需颗粒粒径的肝素脂质体的制备需要逐步依次进行，通过用均质机搅拌限定的时间并控制颗粒粒径、在加入每种成分后重复操作并且如果尺寸大于所需的话继续均质机搅拌来制备脂质体。万一所获得的尺寸太小，实际上不可能逆转，因此该批次必须废弃。合适质量程度的磷脂相当昂贵，并且天然来源的特征在于固有的可变性，使得情况变得更复杂。
所有这些方面使得生产变得困难和昂贵，需要几个过程中的控制，并且具有得到不合规格批次的高风险和不可避免的风险。
发明概述
申请人想到了使用局部肝素来预防A-V瘘和移植物的功能性并发症以及维持开放。主要的功能性并发症是导致狭窄的新内膜增生，这可能将开放降低至瘘的阻塞，需要外科手术干预或形成新的瘘。
申请人令人惊讶地发现了局部肝素在A-V瘘区域的常规施用能够维持开放并且预防狭窄和/或A-V瘘的阻塞，具有至少与抗血小板剂相当的功效，而没有干扰循环血的凝固特性。
申请人已经发现了一种用于局部施用肝素的新组合物，其由肝素和至少一种羟基脂肪酸聚环氧烷酯的溶液来表示。
申请人进一步发现了本发明用于局部施用肝素的新组合物相对于凝胶或脂质体喷雾形式的已知肝素制剂，显示出几个截然不同的优点。
本发明的组合物呈现为清澈无色的溶液，其可以在重新分配之前容易地进行过滤。
本发明的组合物更易于制备，因为产品的品质基本上与搅拌速度无关，并且可以使用普通的设备，而不需要均质机。
本发明的组合物不需要颗粒粒径的过程中控制。
本发明的组合物中所用的羟基脂肪酸聚环氧烷酯可以以低成本和药物品质购得（例如，macrogol15羟基硬脂酸酯），并且不需要专门纯化和鉴定来用作药物赋形剂。
此外，治疗功效至少是相同的，有时候更好。
发明详述
因此，本发明涉及一种用于局部施用肝素的新药物制剂，其由肝素和至少一种羟基脂肪酸聚环氧烷酯的溶液来表示。
有利地，所述肝素和至少一种羟基脂肪酸聚环氧烷酯的溶液是水、至少一种醇或其混合物中的溶液。优选，所述至少一种醇选自包含药物学上可接受的醇的组，例如，乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物。优选，所述肝素和至少一种羟基脂肪酸聚环氧烷酯的溶液是水溶液。
对于本发明和在此所附权利要求的目的，术语“局部施用”意思是皮肤施用，优选具有基本上局部的作用，并且实质上避免全身作用。
如在此所用的，术语“肝素”指的是任何类型的药物学上可接受的肝素、肝素盐或类肝素。
因此，如在此所用的，术语“肝素”包括复合的和未复合的肝素、肝素盐（如，肝素钠、肝素钾、肝素钙和肝素镁）、肝素酯和肝素酸。
这样的肝素化合物可以从很多商业来源广泛获得。例如，肝素钙依据商品名CALCIPARINE和ECASOLV销售，肝素镁依据商品名CUTHEPARINE可获得，而肝素钠依据许多商品名可获得，包括HEPRINAR和HEPSAL。可购得的肝素从牛肺或猪肠粘膜分离，并且通常具有6至30kD的分子量。
优选，所述至少一种羟基脂肪酸聚环氧烷酯获自具有8至30个碳原子，优选14至24个碳原子的羟基脂肪酸与具有200至6,000，优选400至1,500分子量的聚环氧烷的酯化。
有利地，所述羟基脂肪酸选自包含饱和链和不饱和链的组，饱和链的如羟基辛酸、羟基癸酸、羟基月桂酸、羟基肉豆蔻酸、羟基棕榈酸、羟基硬脂酸、羟基花生酸、羟基山嵛酸、羟基二十四烷酸，不饱和链的如羟基肉豆蔻烯酸、羟基棕榈油酸、羟基油酸、羟基亚油酸、羟基亚麻酸、羟基花生四烯酸、羟基二十碳五烯酸、羟基芥酸和羟基二十二碳六烯酸。
特别有用的羟基脂肪酸选自饱和羟基脂肪酸，包括羟基月桂酸、羟基肉豆蔻酸、羟基棕榈酸、羟基硬脂酸和羟基花生酸。申请人发现了优选使用饱和羟基脂肪酸，因为脂肪酸链中不饱和的存在可能更易于受到氧化降解，并且缩短药物制剂的有效期。特别优选的羟基脂肪酸是羟基硬脂酸。
有利地，所述聚环氧烷选自聚乙二醇200（PEG 200）、聚乙二醇300（PEG 300）、聚乙二醇400（PEG 400）、聚乙二醇600（PEG 600）、聚乙二醇660（PEG 660）、聚乙二醇1000（PEG 1000）、聚乙二醇1500（PEG 1500）、聚乙二醇3000（PEG 3000）、聚乙二醇3350（PEG3350）、聚乙二醇4000（PEG 4000）、聚乙二醇6000（PEG 6000），及其混合物。
根据优选的实施方案，所述聚环氧烷包含聚乙二醇400（PEG400）、聚乙二醇600（PEG 600）、聚乙二醇660（PEG 660）、聚乙二醇1000（PEG 1000）、聚乙二醇1500（PEG 1500），及其混合物。
根据本发明的优选实施方案，所述至少一种羟基脂肪酸聚环氧烷酯选自SolutolTM HS 15（聚乙二醇660羟基硬脂酸酯-Ph.Eur.Name:Macrogol15羟基硬脂酸酯）、聚乙二醇和12-羟基硬脂酸的聚环氧烷酯，及其混合物。
Solutol HS 15由BASF（Parsippany，N.J.）制造的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯。除了游离聚乙二醇及其单酯外，还可以检测到二酯。根据制造商，典型批次的Solutol HS 15含有大约30%的游离聚乙二醇和70%的聚环氧烷酯。
本发明药物制剂中所述至少一种羟基脂肪酸聚环氧烷酯的浓度优选为1%至20%（w/v），更优选2%至15%（w/v），并且最优选5%至15%（w/v）。有利地，聚环氧烷羟基脂肪酸酯的浓度为约5%至约10%（w/v）。
本发明的药物制剂是水溶液。有利地，本发明的药物制剂还可以包含至少一种醇。
优选，所述至少一种醇选自包含药物学上可接受的醇，例如，乙醇、1-丙醇、2-丙醇，及其混合物。
本发明药物制剂中所述至少一种醇的浓度优选为1%至40%（w/v），更优选2%至30%（w/v），并且最优选5%至25%（w/v）。
本发明药物制剂的pH优选为5至8，更优选5.5至7.5。有利地，本发明药物制剂的pH为6至7。
本发明的药物制剂可以进一步包含本领域通常已知并使用的几种添加剂。根据本发明的药物制剂的这样的非必需添加剂是例如稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、缓冲剂、表面活性剂、着色剂和/或香精。
可以将本发明的药物制剂配制成通常用作局部施用剂型的剂型。
有利地，有用的剂型包括各种溶液、喷雾、泡沫、糊状膏药等。特别优选溶液和喷雾形式的局部制剂。
本发明的药物制剂可以用于治疗或预防长期血液透析病人中A-V瘘和A-V移植物的功能性并发症。
有利地，本发明的药物制剂可以用于治疗或预防导致狭窄的新内膜增生，所述狭窄减小和/或阻塞所述A-V瘘和所述A-V移植物。
然后本发明的药物制剂可以用于治疗和预防降低长期血液透析病人中A-V瘘和A-V移植物的原发性和/或继发性开放的那些现象。
有利地，本发明的药物制剂可以联合抗血小板药和全身性肝素一起使用，用于治疗或预防长期血液透析病人中A-V瘘和A-V移植物的功能性并发症。本发明的药物制剂联合抗血小板药和/或全身性肝素的使用使得可以减少这些抗血小板药和/或全身性肝素的剂量，并且随后减少其副作用。
以下实施例进一步说明了本发明，而没有限制本发明。
实施例
实施例1
肝素脂质体制剂的制备（2,400IU/ml）
在合适的容器中，引入水（315ml）和NAT 8539（87g）。NAT
Figure BDA00002584235700071
（Phospholipid GmbH，Cologne，德国）是乙醇（25%重量）和Phospholipon 80（75%重量）的混合物，后者是包含磷脂酰胆碱（76%重量）和少量溶血磷脂酰胆碱（高达6%）、脑磷脂（高达4%）和磷脂酸的大豆脂质提取物。
用均质机在室温下将混合物搅拌30min。加入96%乙醇（111ml），并且继续搅拌30min。
定期控制混合物中存在的颗粒粒径，并且继续搅拌直至达到所需的约150nm的平均颗粒粒径。由于难以，并且甚至不可能恢复成较大尺寸，所以必须小心进行搅拌操作，以避免形成小于所需颗粒粒径。
在另一个合适的容器中，引入水（120ml）和肝素钠（10.4g；150IU/ml），并且搅拌直至完全溶解。
边搅拌边将肝素溶液缓慢转移至第一个容器中（含有水加NAT8539）。搅拌持续30min。定期控制混合物中存在的颗粒粒径，并且持续搅拌直至达到所需的平均颗粒粒径。
当达到所需平均颗粒粒径时，在搅拌下加入含有3.38g磷酸二氢钾和0.26g氢氧化钠（缓冲溶液的pH：6.6）的水溶液。定期控制混合物中存在的颗粒粒径，并且持续搅拌直至达到所需的平均颗粒粒径。
当达到所需平均颗粒粒径时，用水使体积达到650ml，并且最终检查pH，以确定值在6至7之间。
将最终的脂质体溶液倒入30ml瓶中（装至25ml），并且用每喷一次能够提供200μl的喷雾计量泵密封。制剂是依据商品名ViatrombTM销售的脂质体肝素的商业制剂的类似品。
实施例2
肝素溶液的制备（溶液A-2,400IU/ml）
在合适的容器中，引入水（400ml）和肝素钠（10.4g；150IU/mg）。将混合物搅拌直至完全溶解，并且在搅拌下，加入macrogol 15羟基硬脂酸酯（65g）。
完全溶解后，在搅拌下，加入含有3.38g磷酸二氢钾和0.26g氢氧化钠（缓冲液的pH：6.6）的96%乙醇（140ml）和水（29ml）溶液。用水使体积达到650ml，并且最终检查pH，以确定值在6至7之间。
将最终的溶液A倒入30ml瓶中（装至25ml），并且用每喷一次能够提供200μl的喷雾计量泵密封。
实施例3
肝素溶液的制备（溶液B-2,400IU/ml）
使用相同体积的异丙醇替代乙醇，按照制剂A的相同程序。
实施例4
肝素溶液的制备（溶液C-2,400IU/ml）
使用相同体积的水替代乙醇，按照制剂A的相同程序。
随着时间对A-V瘘开放的作用
将六十名刚刚形成用于透析的A-V瘘的不同年龄和性别的病人随机分成三组。每组归于不同的治疗，即用ViatrombTM的局部治疗、用溶液A的局部治疗和用抗血小板药的全身治疗。
通过每天两次，每次喷三下，在瘘的区域局部施用比较溶液ViatrombTM和本发明的溶液A。
通过研究主管根据病人的特征在阿司匹林、噻氯匹啶、潘生丁和氯吡格雷中选择抗血小板治疗。按照用于这种类型的实验方案的标准给药方案。
结果概述于以下的表1中。
表1
时间(月) 溶液ViatrombTM 溶液A 抗血小板药
1 19/20 19/20 18/20
3 18/20 19/20 17/20
6 18/20 19/20 16/20
该时间过程中病人数量的减少是由于不同原因的治疗中断引起的，如瘘阻塞和由于用抗血小板药治疗引起的副作用。结果表示为在所示时间时治疗病人总数中具有能工作的A-V瘘，即，具有维持的继发性开放的病人的数量。
结果证实了抗血小板治疗的功效，但局部肝素制剂在维持开放中显然更有效。局部治疗进一步显示出比全身治疗更好的耐受性，因为其没有引起任何的副作用。B和C溶液显示出与溶液A那些相似的特性。

Claims (13)

1.一种局部药物制剂，其包含肝素和至少一种羟基脂肪酸聚环氧烷酯的溶液。
2.一种用于局部施用肝素的药物制剂，其中所述制剂是肝素和至少一种羟基脂肪酸聚环氧烷酯的溶液。
3.根据权利要求1或2的药物制剂，其中所述制剂是水溶液。
4.根据权利要求3的药物制剂，其中所述水溶液进一步包含至少一种醇。
5.根据权利要求4的药物制剂，其中所述醇选自药物学上可接受的醇，优选乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物。
6.根据之前任一项权利要求的药物制剂，其中所述至少一种羟基脂肪酸聚环氧烷酯选自具有8至30个碳原子，优选14至24个碳原子羟基脂肪酸与具有200至6,000，优选400至1,500分子量的聚环氧烷的酯。
7.根据权利要求6的药物制剂，其中所述至少一种羟基脂肪酸聚环氧烷酯是聚乙二醇和12-羟基硬脂酸的聚环氧烷酯（Macrogol15羟基硬脂酸酯）。
8.根据之前任一项权利要求的药物制剂，用于治疗或预防长期血液透析病人中A-V瘘和A-V移植物的功能性并发症。
9.根据权利要求8的药物制剂，其中所述功能性并发症是导致狭窄的新内膜增生，所述狭窄减小和/或阻塞所述A-V瘘和A-V移植物。
10.肝素用于制备治疗或预防长期血液透析病人中A-V瘘和A-V移植物的功能性并发症的局部药物制剂的用途。
11.肝素用于制备治疗或预防降低长期血液透析病人中A-V瘘和A-V移植物的原发性和/或继发性开放的现象的局部药物制剂的用途。
12.包含肝素的局部药物制剂联合包含肝素的全身性药物制剂用于治疗或预防长期血液透析病人中A-V瘘和A-V移植物的功能性并发症的用途。
13.包含肝素的局部药物制剂联合包含抗血小板药物的全身性药物制剂用于治疗或预防长期血液透析病人中A-V瘘和A-V移植物的功能性并发症的用途。
CN2011800292644A 2010-05-07 2011-05-02 含有肝素的局部药物组合物 Pending CN102946862A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2010A000816 2010-05-07
ITMI2010A000816A IT1400232B1 (it) 2010-05-07 2010-05-07 Composizione farmaceutica topica comprendente eparina
US34762610P 2010-05-24 2010-05-24
US61/347,626 2010-05-24
PCT/EP2011/056931 WO2011138262A1 (en) 2010-05-07 2011-05-02 Topical pharmaceutical composition comprising heparin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102946862A true CN102946862A (zh) 2013-02-27

Family

ID=43567710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800292644A Pending CN102946862A (zh) 2010-05-07 2011-05-02 含有肝素的局部药物组合物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20130102564A1 (zh)
EP (1) EP2566457A1 (zh)
JP (1) JP2013525505A (zh)
KR (1) KR20130054286A (zh)
CN (1) CN102946862A (zh)
AR (1) AR082653A1 (zh)
AU (1) AU2011250005B2 (zh)
BR (1) BR112012028434A2 (zh)
CA (1) CA2798116A1 (zh)
CL (1) CL2012003090A1 (zh)
EA (1) EA026568B1 (zh)
IL (1) IL222790A0 (zh)
IT (1) IT1400232B1 (zh)
MX (1) MX2012012930A (zh)
NZ (1) NZ603476A (zh)
WO (1) WO2011138262A1 (zh)
ZA (1) ZA201208949B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106163498A (zh) * 2014-02-10 2016-11-23 特罗伊卡药品有限公司 肝素的局部制剂

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120009136A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 The Dial Corporation Antiperspirant products comprising natural phospholipids and methods for manufacturing the same
PL229532B1 (pl) * 2014-05-29 2018-07-31 Lipolek Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Żelowy preparat soli sodowej heparyny do podawania naskórnego

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000133A1 (de) * 1977-06-17 1979-01-10 Ciba-Geigy Ag Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an sulfatierten Polysacchariden oder Polymeren und Zinkionen zur topischen Behandlung von Virusinfektionen.
US5620687A (en) * 1993-02-25 1997-04-15 Zymogenetics, Inc. Inhibition of intimal hyperplasia using antibodies to PDGF beta receptors
CN1238693A (zh) * 1996-11-27 1999-12-15 罗纳·布朗克罗尔药制品有限公司 含有抗－Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物的药物组合物
WO2002064148A2 (en) * 2001-02-16 2002-08-22 Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. Oral formulations containing mucopolysaccharide for small intestine delivery and their use in the treatment circulatory disorders
WO2002083086A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda. Pharmaceutical compositions of topic use, applied in treatment of skin and/or mucous injuries; use of compositions in treatment of skin and/or mucous injuries and use of compounds in treatment of skin and/or mucous injuries
CN1378472A (zh) * 1999-03-11 2002-11-06 杜邦药品公司 通过低分子量肝素与血小板聚集抑制剂间协同作用防治各种血栓栓塞疾病的联合治疗方法
CN1492759A (zh) * 2001-01-16 2004-04-28 Ѫ�������������ι�˾ 预防或治疗血液透析中血管通路和其它血管移植物故障的装置及方法
US20050136103A1 (en) * 2003-09-17 2005-06-23 Ben-Sasson Shmuel A. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US20060251713A1 (en) * 2002-02-07 2006-11-09 Chiasma, Inc. Amino acid sequences capable of facilitating penetration across a biological barrier
WO2010029374A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Critical Pharmaceuticals Limited Improvements in the absorption of therapeutic agents across mucosal membranes or the skin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0704206B1 (de) 1994-09-30 2002-09-04 MIKA Pharma Gesellschaft für die Entwicklung und Vermarktung pharmazeutischer Produkte mbH Pharmazeutische Zusammensetzung
US5668119A (en) 1996-02-22 1997-09-16 Medenica; Rajko D. Topical pharmaceutical containing heparin and method of treatment
US8152750B2 (en) 2003-09-12 2012-04-10 Marine Polymer Technologies, Inc. Vascular access preservation in hemodialysis patients

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000133A1 (de) * 1977-06-17 1979-01-10 Ciba-Geigy Ag Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an sulfatierten Polysacchariden oder Polymeren und Zinkionen zur topischen Behandlung von Virusinfektionen.
US5620687A (en) * 1993-02-25 1997-04-15 Zymogenetics, Inc. Inhibition of intimal hyperplasia using antibodies to PDGF beta receptors
CN1238693A (zh) * 1996-11-27 1999-12-15 罗纳·布朗克罗尔药制品有限公司 含有抗－Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物的药物组合物
CN1378472A (zh) * 1999-03-11 2002-11-06 杜邦药品公司 通过低分子量肝素与血小板聚集抑制剂间协同作用防治各种血栓栓塞疾病的联合治疗方法
CN1492759A (zh) * 2001-01-16 2004-04-28 Ѫ�������������ι�˾ 预防或治疗血液透析中血管通路和其它血管移植物故障的装置及方法
WO2002064148A2 (en) * 2001-02-16 2002-08-22 Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. Oral formulations containing mucopolysaccharide for small intestine delivery and their use in the treatment circulatory disorders
WO2002083086A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda. Pharmaceutical compositions of topic use, applied in treatment of skin and/or mucous injuries; use of compositions in treatment of skin and/or mucous injuries and use of compounds in treatment of skin and/or mucous injuries
US20060251713A1 (en) * 2002-02-07 2006-11-09 Chiasma, Inc. Amino acid sequences capable of facilitating penetration across a biological barrier
US20050136103A1 (en) * 2003-09-17 2005-06-23 Ben-Sasson Shmuel A. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
WO2010029374A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Critical Pharmaceuticals Limited Improvements in the absorption of therapeutic agents across mucosal membranes or the skin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘金萍等: "低分子质量肝素预防糖尿病肾病动静脉内瘘血栓形成的观察与护理", 《齐鲁医学杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106163498A (zh) * 2014-02-10 2016-11-23 特罗伊卡药品有限公司 肝素的局部制剂

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI20100816A1 (it) 2011-11-08
KR20130054286A (ko) 2013-05-24
CL2012003090A1 (es) 2014-01-03
CA2798116A1 (en) 2011-11-10
IL222790A0 (en) 2012-12-31
AU2011250005B2 (en) 2015-08-13
EP2566457A1 (en) 2013-03-13
BR112012028434A2 (pt) 2019-09-24
NZ603476A (en) 2014-10-31
ZA201208949B (en) 2013-07-31
AR082653A1 (es) 2012-12-26
MX2012012930A (es) 2013-05-20
EA201291191A1 (ru) 2013-04-30
JP2013525505A (ja) 2013-06-20
AU2011250005A1 (en) 2012-11-29
US20130102564A1 (en) 2013-04-25
IT1400232B1 (it) 2013-05-24
WO2011138262A1 (en) 2011-11-10
EA026568B1 (ru) 2017-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020043185A1 (zh) 氨基酸类营养素的应用以及包含它的药物组合物
PL198132B1 (pl) Wodny preparat zawierający moksifloksacynę i chlorek sodu, sposób jego wytwarzania oraz jego zastosowanie
US20110213025A1 (en) Catheter Lock Solutions Utilizing Tocopherol and Mid-Chain Fatty Acids
JP2008526856A (ja) 活性ビタミンｄ化合物またはその模倣体による血栓性疾患の予防
AU2015236283B2 (en) Compositions for the treatment of autodigestion
JP2016128491A (ja) 線維性癒着及び他の疾患の治療に用いる変性フカンを含む医薬組成物
CN105120839A (zh) 可注射长效局麻药半固体制剂及其组成成分
KR20130093471A (ko) 복막 투석 요법 도중 혈관 석회화를 감소시키거나 예방하기 위한 방법 및 조성물
JP2001517708A (ja) 炎症性腸疾患を治療するための医薬組成物
CN102946862A (zh) 含有肝素的局部药物组合物
CN102056627B (zh) 使用组胺h4拮抗剂治疗术后粘连
EP4223313A1 (en) Pharmaceutical composition comprising acid-base neutralization combination and application thereof
JP6595717B2 (ja) 骨関節炎治療のための親水化されたスルファサラジンおよびヒアルロン酸を含む組成物およびその製造方法
NO334122B1 (no) Injiserbare veterinærmedisinske sammensetninger for små dyr
CA2745101A1 (en) Intravascular indwelling catheter lock solution containing weak acid and container containing the same
JP5291319B2 (ja) ヘパリン製剤
CA2911837C (en) Stable pharmaceutical composition of clopidogrel free base for oral and parenteral delivery
JPH0466847B2 (zh)
CN112439066A (zh) 包含化学消融剂和pH调节剂的药物组合物及其应用
KR101805087B1 (ko) 높은 방부력을 제공하는 오일 주사 제형
RU2008112667A (ru) Способы проведения чрескожного коронарного вмешательства
JPWO2018182039A1 (ja) 薬物を保持した非水系組成物およびその製造方法
JP6857644B2 (ja) 直腸の炎症性変化の治療用医薬製剤
Bier Peripheral intravenous nutrition therapy: outpatient, office-based administration
TWI566790B (zh) 皮膚穿透靜脈接觸鎖定溶液

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: LAKEDIO PHARMACEUTICALS DEVELOPMENT AND RESTORABIL

Free format text: FORMER OWNER: ADVANCE HOLDINGS LTD.

Effective date: 20130516

C10 Entry into substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20130516

Address after: Austria Klosterneuburg

Applicant after: Lectio Pharmaentwicklungs- Und Verwertungs GmbH

Address before: Malta Floriana

Applicant before: Advance Holdings Ltd.

C05 Deemed withdrawal (patent law before 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130227