CN104130273B - 一种头孢曲松钠的合成方法 - Google Patents

一种头孢曲松钠的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104130273B
CN104130273B CN201410406285.9A CN201410406285A CN104130273B CN 104130273 B CN104130273 B CN 104130273B CN 201410406285 A CN201410406285 A CN 201410406285A CN 104130273 B CN104130273 B CN 104130273B
Authority
CN
China
Prior art keywords
sodium
reaction
synthetic method
act
ceftriaxone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410406285.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104130273A (zh
Inventor
王喜军
石成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Harbin Pharmaceutical Group Holding Co ltd
Medshine Discovery Inc
Original Assignee
PHARMACEUTICAL GENERAL FACTORY HAYAO GROUP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PHARMACEUTICAL GENERAL FACTORY HAYAO GROUP filed Critical PHARMACEUTICAL GENERAL FACTORY HAYAO GROUP
Priority to CN201410406285.9A priority Critical patent/CN104130273B/zh
Publication of CN104130273A publication Critical patent/CN104130273A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104130273B publication Critical patent/CN104130273B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种头孢曲松钠的合成方法，先用碳酸二甲酯和有机酸为混合溶剂，三氟化硼碳酸二甲酯为催化剂将7‑ACA与三嗪环缩合生成7‑ACT，再用四甲基胍作为助溶剂使7‑ACT与AE活性酯反应生成头孢曲松，最后加入乙酸钠成钠盐。该发明操作方法简单，条件温和，原料易得，污染小、成本很低，并且最终得到的曲松钠产品纯度在99.6%以上，摩尔收率在94%以上。

Description

一种头孢曲松钠的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及头孢曲松钠的合成方法。
背景技术
头孢曲松钠，又称头孢三嗪，是瑞士Rochen公司于上个世纪80年代推广的第三代头孢菌素类抗生素，英文名称是Ceftriaxone Sodium，化学名称是(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫杂-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。化学结构式如下：
头孢曲松钠对于革兰阳性菌和阴性菌都有强大抗菌活性，抗菌谱包括绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感嗜血杆菌、产气肠细菌、变形杆菌属、双球菌属及金葡菌等。临床主要用于敏感菌感染的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿***感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败血症及生殖器感染等。已作为治疗淋病的第一线药物。
现在合成曲松钠的方法多是用乙腈作为溶剂，三氟化硼乙腈作为催化剂，用三嗪环和7-ACA反应先生成7-ACT，再用7-ACT与AE活性酯反应生成头孢曲松，然后加入乙酸钠或是异辛酸钠或是碳酸钠中的一种或几种成为钠盐粗品，再经过一步精制得到最终产品。
中国专利CN 103539803A用碳酸二甲酯作为溶剂三氟化硼碳酸二甲酯作为催化剂合成7-ACT，但是其反应时间为50min左右，时间较长，由于其在30℃的较高温度反应使得7-ACT的纯度和收率都大受影响。
中国专利CN 100335485C介绍了一种用二氯甲烷和乙醇作为溶剂用三乙胺作为助溶剂使7-ACT与AE活性酯反应生成头孢曲松的方法，但是此方法中用到的三乙胺毒性较大且用氮气保护使得操作起来比较麻烦且难以控制。
综上，亟待研究开发一种改进的头孢曲松钠合成工艺。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种头孢曲松钠的合成方法，采用碳酸二甲酯和甲磺酸的混合体系作为溶剂，使反应温度降低，反应时间缩短，并且7-ACT的收率和纯度都有明显提高；使用毒性较低的四甲基胍作为助溶剂，在低温条件下反应使得副反应大大减少，不用氮气保护操作简单，提高了头孢曲松钠的收率和质量。
本发明涉及一种头孢曲松钠的合成方法，通过以下技术方案实现：
一种头孢曲松钠的合成方法，包括以下工艺步骤：
(1)制备7-ACT
干燥的四颈瓶中加入碳酸二甲酯、三氟化硼碳酸二甲酯、有机酸；快速搅拌并降温至10～12℃，加入三嗪环、7-ACA，保持10～12℃反应约20～30min；取样用HPLC(高效液相色谱)检测7-ACA残留小于1％时结束反应；反应结束后加入一定量冷水、EDTA-2Na、连二亚硫酸钠保持温度13℃以下，滴加稀释氨水调节pH为2.3～2.6，析出白色固体；滴毕，5～10℃养晶1h，过滤，分别用一定量纯化水洗涤滤饼两次，过滤；再用一定量乙醇洗涤滤饼一次，过滤，真空干燥得到产品。
(2)制备头孢曲松钠
将上述所得固体投入到二氯甲烷和乙醇组成的二元溶剂中，降温至-10℃以下，搅拌条件下滴加四甲基胍，保持温度-5～-10℃，然后加入AE活性酯-5～-10℃反应4h，反应结束后升温至10～15℃加入一定量纯化水，搅拌后静置分层，弃去有机相，水相加入钠盐，搅拌使钠盐溶解后滴加丙酮，当有晶体析出后停止滴加丙酮，缓慢搅拌养晶1h，继续滴加丙酮直至不再有晶体析出停止滴加丙酮，养晶2h。过滤，用一定量丙酮洗涤滤饼，过滤后真空干燥，得到产物。
所述有机酸为甲磺酸或冰乙酸。
所述钠盐为乙酸钠。
所述碳酸二甲酯与有机酸的摩尔比为5.32～63.9：1。
所述7-ACT与四甲基胍的摩尔比为1：2.42～3.02。
具体合成路线如下：
合成7-ACT路线：
合成头孢曲松路线：
成钠盐路线：
相关反应原料的化学名称如下：
三嗪环：2,5-二氢-6-羟基-3-巯基-2-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮
7-ACA：7-氨基头孢酶烷酸
7-ACT：7-氨基头孢三嗪
AE活性酯：2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯
EDTA-2Na：乙二胺四乙酸二钠
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
该发明用没有使用高毒的乙腈作为溶剂，用到的碳酸二甲酯是绿色环保溶剂并且成本只是乙腈的三分之一，对环境友好并且大大降低了成本，并且由于碳酸二甲酯和有机酸的混合使用大大加快了反应速度，使反应可以在相对低温(10-12℃)条件下进行使得副产物大幅减少从而提高了产品的收率和质量；本发明用四甲基胍作为助溶剂使得反应时间缩短为2.5～4h；反应不用氮气保护就可以进行，降低了操作的繁琐度，增加了工业生产的可行性；最终得到的曲松钠产品纯度在99.7％以上，摩尔收率在92％以上，产品的收率和质量有所提高。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1制备7-ACT
干燥的四颈瓶中加入碳酸二甲酯120g，三氟化硼碳酸二甲酯56g，甲磺酸8g，快速搅拌降温至10℃，加入三嗪环15g、7-ACA 25g，保持10～12℃反应约23min，取样用HPLC(高效液相色谱)检测7-ACA残留小于1％反应结束。向四颈瓶中加入冷水240g，溶液澄清，加入EDTA-2Na 0.25g、连二亚硫酸钠1.0g保持温度13℃以下，滴加稀释氨水(1:1)调节pH＝2.3～2.6，析出白色固体，滴毕5～10℃养晶1h，过滤，分别用120g水洗涤滤饼两次，过滤，用50g乙醇洗涤滤饼一次，过滤，45℃真空干燥8h得固体32.5g，摩尔收率95.1％，纯度99.40％。
实施例2制备7-ACT
干燥的四颈瓶中加入碳酸二甲酯120g，三氟化硼碳酸二甲酯56g，甲磺酸7g，快速搅拌降温至10℃，加入三嗪环15g、7-ACA 25g，保持10～12℃反应约23min，取样用HPLC(高效液相色谱)检测7-ACA残留小于1％反应结束。向四颈瓶中加入冷水240g，溶液澄清，加入EDTA-2Na 0.25g、连二亚硫酸钠1.0g保持温度13℃以下，滴加稀释氨水(1:1)调节pH＝2.3～2.6，析出白色固体，滴毕5～10℃养晶1h，过滤，分别用120g水洗涤滤饼两次，过滤，用50g乙醇洗涤滤饼一次，过滤，45℃真空干燥8h得固体32.1g，摩尔收率93.9％，纯度99.35％。
实施例3制备7-ACT
干燥的四颈瓶中加入碳酸二甲酯120g，三氟化硼碳酸二甲酯56g，甲磺酸6g，快速搅拌降温至11℃，加入三嗪环15g、7-ACA 25g，保持10～12℃反应约25min，取样用HPLC(高效液相色谱)检测7-ACA残留小于1％反应结束。向四颈瓶中加入冷水240g，溶液澄清，加入EDTA-2Na 0.25g、连二亚硫酸钠1.0g保持温度13℃以下，滴加稀释氨水(1:1)调节pH＝2.3～2.6，析出白色固体，滴毕5～10℃养晶1h，过滤，分别用120g水洗涤滤饼两次，过滤，用50g乙醇洗涤滤饼一次，过滤，45℃真空干燥8h得固体32.0g，摩尔收率93.7％，纯度99.51％。
实施例4制备7-ACT
干燥的四颈瓶中加入碳酸二甲酯120g，三氟化硼碳酸二甲酯56g，甲磺酸5g，快速搅拌降温至12℃，加入三嗪环15g、7-ACA 25g，保持10～12℃反应约28min，取样用HPLC(高效液相色谱)检测7-ACA残留小于1％反应结束。向四颈瓶中加入冷水240g，溶液澄清，加入EDTA-2Na 0.25g、连二亚硫酸钠1.0g保持温度13℃以下，滴加稀释氨水(1:1)调节pH＝2.3～2.6，析出白色固体，滴毕5～10℃养晶1h，过滤，分别用120g水洗涤滤饼两次，过滤，用50g乙醇洗涤滤饼一次，过滤，45℃真空干燥8h得固体32.3g，摩尔收率94.5％，纯度99.62％。
实施例5制备7-ACT
干燥的四颈瓶中加入碳酸二甲酯120g，三氟化硼碳酸二甲酯56g，甲磺酸2g，快速搅拌降温至10℃，加入三嗪环15g、7-ACA 25g，保持10～12℃反应约30min，取样用HPLC(高效液相色谱)检测7-ACA残留小于1％反应结束。向四颈瓶中加入冷水240g，溶液澄清，加入EDTA-2Na 0.25g、连二亚硫酸钠1.0g保持温度13℃以下，滴加稀释氨水(1:1)调节pH＝2.3～2.6，析出白色固体，滴毕5～10℃养晶1h，过滤，分别用120g水洗涤滤饼两次，过滤，用50g乙醇洗涤滤饼一次，过滤，45℃真空干燥8h得固体31.3g，摩尔收率91.6％，纯度99.32％。
实施例6制备7-ACT
干燥的四颈瓶中加入碳酸二甲酯120g，三氟化硼碳酸二甲酯56g，乙酸5g，快速搅拌降温至12℃，加入三嗪环15g、7-ACA 25g，保持10～12℃反应约27min，取样用HPLC(高效液相色谱)检测7-ACA残留小于1％反应结束。向四颈瓶中加入冷水240g，溶液澄清，加入EDTA-2Na 0.25g、连二亚硫酸钠1.0g保持温度13℃以下，滴加稀释氨水(1:1)调节pH＝2.3～2.6，析出白色固体，滴毕5～10℃养晶1h，过滤，分别用120g水洗涤滤饼两次，过滤，用50g乙醇洗涤滤饼一次，过滤，45℃真空干燥8h得固体31.5g，摩尔收率92.2％，纯度99.41％。
实施例7制备7-ACT
干燥的四颈瓶中加入碳酸二甲酯120g，三氟化硼碳酸二甲酯56g，乙酸10g，快速搅拌降温至12℃，加入三嗪环15g、7-ACA 25g，保持10～12℃反应约24min，取样用HPLC(高效液相色谱)检测7-ACA残留小于1％反应结束。向四颈瓶中加入冷水240g，溶液澄清，加入EDTA-2Na 0.25g、连二亚硫酸钠1.0g保持温度13℃以下，滴加稀释氨水(1:1)调节pH＝2.3～2.6，析出白色固体，滴毕5～10℃养晶1h，过滤，分别用120g水洗涤滤饼两次，过滤，用50g乙醇洗涤滤饼一次，过滤，45℃真空干燥8h得固体30.8g，摩尔收率92.1％，纯度99.52％。
实施例8制备7-ACT
干燥的四颈瓶中加入碳酸二甲酯120g，三氟化硼碳酸二甲酯56g，乙酸15g，快速搅拌降温至12℃，加入三嗪环15g、7-ACA 25g，保持10～12℃反应约20min，取样用HPLC(高效液相色谱)检测7-ACA残留小于1％反应结束。向四颈瓶中加入冷水240g，溶液澄清，加入EDTA-2Na 0.25g、连二亚硫酸钠1.0g保持温度13℃以下，滴加稀释氨水(1:1)调节pH＝2.3～2.6，析出白色固体，滴毕5～10℃养晶1h，过滤，分别用120g水洗涤滤饼两次，过滤，用50g乙醇洗涤滤饼一次，过滤，45℃真空干燥8h得固体32.2g，摩尔收率94.2％，纯度99.50％。
实施例9制备头孢曲松钠
将16g 7-ACT干品投入到盛有90g二氯甲烷和6g乙醇组成的二元溶剂四颈瓶中，降温至-10℃以下，搅拌条件下滴加12g四甲基胍，保持温度-5～-10℃，然后加入17g AE活性酯-5～-10℃反应4h，反应结束后升温至10-15℃加入70g纯化水，搅拌10min，静置分层弃去有机相，水相加入到四颈瓶中，加入8.2g乙酸钠固体，搅拌溶解，17-20℃缓慢滴加约160ml丙酮，降温至15-17℃养晶1h，继续滴加丙酮700ml，滴毕，降温至0-5℃养晶2h，过滤，用92ml丙酮洗涤滤饼后干燥，得到27.2g产物，摩尔收率95.5％，纯度99.82％。
实施例10制备头孢曲松钠
将16g 7-ACT干品投入到盛有90g二氯甲烷和6g乙醇组成的二元溶剂四颈瓶中，降温至-10℃以下，搅拌条件下滴加13g四甲基胍，保持温度-5～-10℃，然后加入17g AE活性酯-5～-10℃反应3.5h，反应结束后升温至10-15℃加入70g纯化水，搅拌10min，静置分层弃去有机相，水相加入到四颈瓶中，加入8.2g乙酸钠固体，搅拌溶解，17-20℃缓慢滴加约160ml丙酮，降温至15-17℃养晶1h，继续滴加丙酮700ml，滴毕，降温至0-5℃养晶2h，过滤，用92ml丙酮洗涤滤饼后45℃真空干燥8h，得到产物27.0g，摩尔收率94.8％，纯度99.80％。
实施例11制备头孢曲松钠
将16g 7-ACT干品投入到盛有90g二氯甲烷和6g乙醇组成的二元溶剂四颈瓶中，降温至-10℃以下，搅拌条件下滴加14g四甲基胍，保持温度-5～-10℃，然后加入17g AE活性酯-5～-10℃反应2.5h，反应结束后升温至10-15℃加入70g纯化水，搅拌10min，静置分层弃去有机相，水相加入到四颈瓶中，加入8.2g乙酸钠固体，搅拌溶解，17-20℃缓慢滴加约160ml丙酮，降温至15-17℃养晶1h，继续滴加丙酮700ml，滴毕，降温至0-5℃养晶2h，过滤，用92ml丙酮洗涤滤饼后45℃真空干燥8h，得到产物26.8g，摩尔收率94.1％，纯度99.89％。
实施例12制备头孢曲松钠
将16g 7-ACT干品投入到盛有90g二氯甲烷和6g乙醇组成的二元溶剂四颈瓶中，降温至-10℃以下，搅拌条件下滴加15g四甲基胍，保持温度-5～-10℃，然后加入17g AE活性酯-5～-10℃反应2.5h，反应结束后升温至10-15℃加入70g纯化水，搅拌10min，静置分层弃去有机相，水相加入到四颈瓶中，加入8.2g乙酸钠固体，搅拌溶解，17-20℃缓慢滴加约160ml丙酮，降温至15-17℃养晶1h，继续滴加丙酮700ml，滴毕，降温至0-5℃养晶2h，过滤，用92ml丙酮洗涤滤饼后45℃真空干燥8h，得到产物27.1g，摩尔收率95.15％，纯度99.85％。
实施例13制备7-ACT中反应溶剂的筛选
分别使用碳酸二甲酯、碳酸二甲酯和甲磺酸、碳酸二甲酯和冰乙酸作为反应溶剂制备7-ACT，进行筛选，结果见表1。
表1制备7-ACT中反应溶剂筛选结果
三嗪环与7-ACA的反应为SN1反应，由于在反应过程中加入甲磺酸或冰乙酸增加了溶剂的酸性，即增加溶剂中的质子，质子可以更好地与反应中产生的负离子特别是由氧与氮形成的负离子通过氢键溶剂化，这样使负电荷分散，使负离子稳定，因此有利于解离反应，有利于SN1反应进行。因此，可以使反应体系更为均匀，加快反应进程，提高反应速率。
表1结果表明，碳酸二甲酯和有机酸的混合使用大大加快了反应速度，反应速度比单独使用碳酸二甲酯做溶媒的反应速率提高；同时产品收率和质量也得到了提高。
实施例14制备头孢曲松钠中助溶剂的筛选
表2制备头孢曲松钠中助溶剂筛选结果
四甲基胍在反应过程中可以很好地使反应物料溶解，并且可以综合反应过程中产生的酸性物质，使反应向正反应方向进行。因此，在较低的条件下完成反应，大大减少副产物的生成，既可以缩短反应时间，又提高了反应的效率，同时提高产品质量。
表2结果显示在相同的反应条件下四甲基胍与三乙胺相比明显的缩短了反应时间，由于反应温度控制在较低温度所以减少了副产物的生成进而头孢曲松钠的纯度和收率都有所提高。
虽然示出并描述了本发明的一些示例性实施例，但是本领域的技术人员应该知晓，在不脱离本发明的原理和精神的情况下，可以对这些示例性实施例作出改变，本发明的范围由权利要求及其等同物来限定。

Claims (5)

1.一种头孢曲松钠的合成方法，所述方法包括以下工艺步骤：
（1）制备7-ACT
干燥的四颈瓶中加入碳酸二甲酯、三氟化硼碳酸二甲酯、有机酸；快速搅拌并降温至10~12℃，加入三嗪环、7-ACA ，保持10~12℃反应20~30min；取样用HPLC检测7-ACA残留小于1%时结束反应；反应结束后加入一定量冷水、EDTA-2Na、连二亚硫酸钠保持温度13℃以下，滴加稀释氨水调节pH 为2.3~2.6，析出白色固体；滴毕，5~10℃养晶1h，过滤，分别用一定量纯化水洗涤滤饼两次，过滤；再用一定量乙醇洗涤滤饼一次，过滤，真空干燥得到产品；
（2）制备头孢曲松钠
将上述所得固体投入到二氯甲烷和乙醇组成的二元溶剂中，降温至-10℃以下，搅拌条件下滴加四甲基胍，保持温度-5~ -10℃，然后加入AE活性酯-5~ -10℃反应4h，反应结束后升温至10~15℃加入一定量纯化水，搅拌后静置分层，弃去有机相，水相加入钠盐，搅拌使钠盐溶解后滴加丙酮，当有晶体析出后停止滴加丙酮，缓慢搅拌养晶1h，继续滴加丙酮直至不再有晶体析出停止滴加丙酮，养晶2h，过滤，用一定量丙酮洗涤滤饼，过滤后真空干燥，得到产物。
2.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的合成方法，所述有机酸为甲磺酸或冰乙酸。
3.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的合成方法，所述钠盐为乙酸钠。
4.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的合成方法，所述碳酸二甲酯与有机酸的摩尔比为5.32~63.9：1。
5.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的合成方法，所述7-ACT与四甲基胍的摩尔比为1：2.42~3.02。
CN201410406285.9A 2014-08-18 2014-08-18 一种头孢曲松钠的合成方法 Active CN104130273B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410406285.9A CN104130273B (zh) 2014-08-18 2014-08-18 一种头孢曲松钠的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410406285.9A CN104130273B (zh) 2014-08-18 2014-08-18 一种头孢曲松钠的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104130273A CN104130273A (zh) 2014-11-05
CN104130273B true CN104130273B (zh) 2016-10-26

Family

ID=51803165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410406285.9A Active CN104130273B (zh) 2014-08-18 2014-08-18 一种头孢曲松钠的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104130273B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105061472A (zh) * 2015-08-18 2015-11-18 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 一种头孢曲松钠的一锅式合成方法
CN105585581B (zh) * 2016-03-09 2018-10-09 上海宁瑞生化技术有限公司 一种合成头孢曲松钠的方法
CN106008554A (zh) * 2016-05-23 2016-10-12 河南康达制药有限公司 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品
CN110393720B9 (zh) * 2018-08-30 2020-12-29 广东金城金素制药有限公司 曲索芬头孢曲松钠化合物药物制剂及治疗免疫机能低下患者感染的新适应症
CN110396101B (zh) * 2018-12-03 2021-01-22 广东金城金素制药有限公司 曲索芬头孢曲松钠药物制剂治疗细菌性内膜炎的新适应症
CN110684038B (zh) * 2019-05-05 2021-06-08 广东金城金素制药有限公司 曲索芬头孢曲松钠化合物药物制剂及治疗***的新适应症
CN111440197A (zh) * 2020-04-09 2020-07-24 辽宁美亚制药有限公司 一种头孢曲松钠的制备方法
CN114057772A (zh) * 2021-11-19 2022-02-18 上海欣峰制药有限公司 一种头孢曲松钠化合物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1424316A (zh) * 2001-12-11 2003-06-18 浙江海正药业股份有限公司 一种头孢类化合物的制备方法
CN1803803A (zh) * 2006-01-10 2006-07-19 哈药集团制药总厂 头孢替唑三位中间体的制备方法
CN103342708A (zh) * 2013-07-10 2013-10-09 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW378211B (en) * 1995-02-07 2000-01-01 Dev Center Biotechnology Method of producing and analyzing CA-Ceftriaxone
EP1169324A1 (en) * 1999-04-15 2002-01-09 BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. Beta-lactam production
US6610845B1 (en) * 2002-01-04 2003-08-26 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited, India Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds
WO2004037833A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of cephalosporin antibiotics
CN101747346B (zh) * 2009-12-22 2012-05-30 山东鑫泉医药中间体有限公司 相转移催化法合成头孢曲松钠粗盐的方法
CN102559829A (zh) * 2011-12-27 2012-07-11 山东鑫泉医药有限公司 头孢曲松钠粗盐的合成方法
CN102702233A (zh) * 2012-05-18 2012-10-03 苏州中联化学制药有限公司 头孢曲松钠的制备方法
CN103539803B (zh) * 2013-07-27 2016-01-20 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 一种制备头孢曲松钠的方法
CN103641846B (zh) * 2013-11-28 2015-08-19 山东鑫泉医药有限公司 7-氨基头孢三嗪的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1424316A (zh) * 2001-12-11 2003-06-18 浙江海正药业股份有限公司 一种头孢类化合物的制备方法
CN1803803A (zh) * 2006-01-10 2006-07-19 哈药集团制药总厂 头孢替唑三位中间体的制备方法
CN103342708A (zh) * 2013-07-10 2013-10-09 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104130273A (zh) 2014-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104130273B (zh) 一种头孢曲松钠的合成方法
CN105753867A (zh) 一种改进的阿维巴坦钠中间体化合物的制备方法
CN102002060B (zh) 一种盐酸头孢唑兰的制备方法
CN105418641A (zh) 一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂
CN104277053B (zh) 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
CN110143957B (zh) 头孢妥仑匹酯开环物的制备方法
CN102093390B (zh) 一种制备头孢呋辛酸的方法
CN106317080A (zh) 一种采用耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物及其制剂
CN103232475B (zh) 一种阿扑西林三水合物的制备方法
CN108822014B (zh) 一种阿维巴坦中间体的合成方法
CN102942575B (zh) 一种头孢地嗪钠的制备方法
CN105440054A (zh) 一种制备高纯度头孢硫脒的工艺
CN102911186B (zh) 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法
CN109369683A (zh) 一种头孢匹胺钠的制备方法
CN108299470B (zh) 一种头孢特仑新戊酯的制备方法
CN105348212B (zh) 利奈唑胺的制备方法
CN109096283A (zh) 一种高纯度替比培南酯晶体的制备方法
CN108912145A (zh) 一种α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法
CN112079819B (zh) 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
CN102174047A (zh) 一种多尼培南的新型制备工艺
CN104910190A (zh) 一种头孢替安二盐酸盐的制备方法
CN102898443B (zh) 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法
CN107324998B (zh) 一种制备外用抗生素类药物瑞他莫林的方法
CN105198906B (zh) 盐酸头孢卡品酯的制备方法
CN104478811B (zh) 一种非马沙坦中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20221025

Address after: No. 68, Limin West 4th Street, Limin Development Zone, Harbin, Heilongjiang 150500

Patentee after: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP HOLDING Co.,Ltd.

Patentee after: MEDSHINE DISCOVERY Inc.

Address before: No.109 Xuefu Road, Nangang District, Harbin, Heilongjiang 150046, No.1 Junmin Street, Xiangfang District

Patentee before: MEDSHINE DISCOVERY Inc.

TR01 Transfer of patent right