CN102942556A - 一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀的制备工艺。以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料,与2-氰基溴苄反应制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈,然后与(R)-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应,反应完成后,脱去Boc,得到阿格列汀,最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀,其特征在于:所述的取代反应中,加入缚酸剂碳酸钾,反应结束后,过滤,然后再向滤液中加入对甲苯磺酸脱Boc。本发明的制备工艺工序简单,且得到产物产率更高,产品纯度更高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀:(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸的制备工艺。
背景技术
2型糖尿病是以糖代谢自身稳定控制功能受损而致高血糖为特征的综合征,约占所有糖尿病病例的90%。目前临床上常用的口服降血糖药主要包括双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类以及α-糖苷酶抑制药等。近年来,随着对2型糖尿病病理生理机制的深入研究,新的口服降糖药物的研究开发为2型糖尿病的治疗提供了更多更好的治疗选择。
苯甲酸阿格列汀(Ⅰ),化学名为:(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸,英文名为:Alogliptinbenzoate,其化学结构如下:
(Ⅰ)
苯甲酸阿格列汀是日本Takeda 公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV( DPP-IV) 抑制剂,能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平,促进胰岛素的分泌, 从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。临床主要用于治疗2型糖尿病,耐受性良好。
文献“苯甲酸阿格列汀的合成”,〔J〕.《海峡药学》,2011,23(9):214~215,公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法,以6-氯-3-甲基尿嘧啶(Ⅱ)为原料,与2-氰基溴苄反应制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(Ⅲ),继而在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应,最后与苯甲酸成盐制得抗2型糖尿病药苯甲酸阿格列汀(Ⅰ)。
其合成路线如下所示:
(Ⅱ) (Ⅲ) (Ⅳ)
(Ⅰ)
该制备方法得到的中间体2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(Ⅲ)与(R)-3-氨基哌啶二盐酸取代的过程中,由于(R)-3-氨基哌啶二盐酸中氨的活性位置有两个,所以很容易同时与两个氨的位置取代而产生杂质,而且杂质不容易除去,会降低产品纯度,降低收率。
CN201080013649.7,名称为“制备阿格列汀的方法”的发明专利申请,公开了一种阿格列汀及其衍生物的制备方法,以1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲(Ⅴ)为原料,与氰基乙酸反应得到的中间体(Ⅵ)在NaOH溶液中水解制得2-(6-氯-3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(Ⅲ),然后与(R)-3-Boc-氨基哌啶盐酸盐反应获得Boc保护的化合物(Ⅶ),最后与苯甲酸成盐制得抗2型糖尿病药苯甲酸阿格列汀(Ⅰ)。
其合成路线如下所示:
(Ⅴ) (Ⅵ) (Ⅲ)
(Ⅶ) (Ⅰ)
该制备方法存在以下缺点:
1、原料1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲(Ⅴ)不易获得。
2、用NaOH溶液来进行水解,容易破坏产品,同时得到的中间体2-(6-氯-3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(Ⅲ)的纯度低。
3、最后用苯甲酸直接与叔丁氧羰基保护的化合物(Ⅶ)脱Boc得到苯甲酸盐,由于苯甲酸的酸性较弱,在弱酸性离子进攻下,无法使氨基甲酸酯的氧质子化,无法失去叔丁基碳正离子,产生氨基甲酸,失去CO2,也就无法得到脱保护的胺,所以根本无法顺利脱下Boc,也就无法获得最终产物苯甲酸阿格列汀(Ⅰ)。
4、以DMF作为溶剂,由于DMF毒性较强,不环保。
发明内容
本发明针对上述技术问题,对苯甲酸阿格列汀的制备工艺进行了改进。以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料,与2-氰基溴苄反应得到中间体2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈,再与(R)-3-Boc-氨基哌啶制备得到叔丁氧羰基保护的化合物(Ⅶ),并选用对甲苯磺酸脱去保护基团Boc,得到产物产率更高,产品质量更好。
为实现上述发明目的,本发明采用如下的技术方案:
一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺,以6-氯-3-甲基尿嘧啶(Ⅱ)为原料,与2-氰基溴苄反应制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(Ⅲ),继而与(R)-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应,反应完成后,脱去Boc,得到阿格列汀(Ⅳ),最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀,其特征在于:所述的取代反应中,加入缚酸剂碳酸钾,反应完成后,过滤,然后再向滤液中加入对甲苯磺酸脱Boc。
这里的Boc基团是指叔丁氧羰基。
其合成路线如下:
(Ⅱ) (Ⅲ) (Ⅶ)
(Ⅳ) (Ⅰ)
化合物(Ⅶ)为2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(Ⅲ)与(R)-3-Boc-氨基哌啶的产物,其氨基上的Boc,即氨基甲酸酯,是氨基与叔丁氧羰基形成氨基甲酸酯而结合起来,对氨基形成保护。当加入酸破坏了氨基甲酸酯,Boc就被脱掉了。
本发明采用对甲苯磺酸来脱Boc,对甲苯磺酸是一种中强酸,酸性适中,能够脱掉Boc,同时对化合物中的其他结构也无破坏。
本发明采用碳酸钾作为缚酸剂,过量的碳酸钾可以通过过滤而去掉,可以避免使用液体碱而消耗掉后面加入的对甲苯磺酸,减少了对甲苯磺酸的用量,同时保证了反应的顺利进行。
所述的碳酸钾与2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(Ⅲ)的投料摩尔比为1~3:1。当加入这个比例的量,能够让取代反应更彻底,保证反应的顺利进行,同时避免加入过多的碳酸钾,而造成不必要的浪费。
所述的对甲苯磺酸与碳酸钾的投料摩尔比为1~2:1。过量的碳酸钾将在取代反应结束后被过滤掉,同时这个比例能让带Boc的化合物充分脱掉Boc,不至于碳酸钾的投入量过大而造成对甲苯磺酸的浪费。
所述的2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(Ⅲ)与(R)-3-Boc-氨基哌啶的取代反应,所用的溶剂为无水乙醇。本发明用无水乙醇做溶剂,更加环保,同时无水乙醇价格便宜,而且无水乙醇更容易除去反应中所产生的杂质。
所述的脱Boc的反应完成后,将所得产物溶于水中,调碱,用含异丙醇和二氯甲烷的萃取液萃取。优点是:由于游离的阿格列汀在二氯甲烷中的溶解性不好,加入一定量的异丙醇,阿格列汀能够在有机相中更好的溶解。
所述的调碱,调至pH为9~10。便于阿格列汀充分游离,同时使对甲苯磺酸充分成盐,便于用萃取的方法进一步把对甲苯磺酸除去。
所述的萃取液中,异丙醇和二氯甲烷的体积比值为1:2~4。既能够使有机相与水很好的分层,同时又能让游离的阿格列汀充分溶解在混合的有机相中。
所述的调碱所用的碱为碳酸钾。碳酸钾与碳酸钠相比,加入的量要少,与氢氧化钠相比,在水中碱性相对较弱,不至于破坏产品。
所述的萃取完成后,先用5%的碳酸钾溶液搅洗有机层,再用饱和食盐水搅洗有机层,最后干燥并浓缩,获得阿格列汀。进一步除去杂质,同时减少溶剂中的水分存在。
本发明的有益效果为:
1、本发明用(R)-3-Boc-氨基哌啶代替3-氨基哌啶进行取代反应,经取代得到的产品纯度非常的高,收率高;同时,该取代反应与下一步的脱Boc反应一步完成,如果分开进行就会造成取代反应的后处理非常的稠,取代产物(Ⅶ)在反应釜中不容易放出来,取代反应结束后,经过过滤,然后直接在反应液中加入对甲苯磺酸,两步反应一步完成,就很容易解决了这个问题,同时缩减了工序。
2、本发明选用对甲苯磺酸来脱Boc,对甲苯磺酸属于中强酸,能够脱掉Boc,同时对化合物中的其他结构也无破坏。
3、本发明采用碳酸钾作为缚酸剂,过量的碳酸钾可以通过过滤而去掉,可以避免使用液体碱而消耗掉后面加入的对甲苯磺酸,减少了对甲苯磺酸的用量,同时保证了反应的顺利进行。
4、本发明用(R)-3-Boc-氨基哌啶代替3-氨基哌啶进行取代反应,中间体2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的其中一个氨基被Boc保护起来,就不会同时进行两个位置的取代而增加了产品的纯度,增加了收率。
5、本发明在脱Boc的反应完成后,用含异丙醇和二氯甲烷的萃取液萃取产物,由于游离的阿格列汀在二氯甲烷中的溶解性不好,加入一定量的异丙醇,既能够使有机相与水很好的分层,同时又能让游离的阿格列汀充分溶解在混合的有机相中,提高了萃取的收率,从而进一步提高了终产物的收率。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容作进一步详细的描述。
实施例1
第一步:制备2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈
(Ⅱ) (Ⅲ)
将6-氯-3-甲基尿嘧啶(80.3g,0.5mol)和 2-腈基溴苄(107.8g,0.55mol)加入到反应瓶中,加入甲苯400ml,三正丁胺(139g,0.75mol),搅拌并升温至80℃,反应5小时。停止加热,体系温度降至室温,向体系中加入纯化水250ml,搅拌30分钟,减压过滤,滤饼用纯化水150ml淋洗后抽干,得类白色121g。收率:87.78%,含量:97.2%。
所述的6-氯-3-甲基尿嘧啶购自:南京康满林实业有限公司。
第二步:制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1( 2H)-基)甲基]苄腈
(Ⅲ) (Ⅶ) (Ⅳ)
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(110.3g,0.4mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(88.1g,0.44mol)加入到反应瓶中,加入无水乙醇600ml,碳酸钾(83g,0.6mol),搅拌并加热至回流,回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾,并将滤液转移到反应瓶中,缓慢加入对甲苯磺酸(103.3g,0.6mol),搅拌并升温至回流,回流反应3个小时,反应体系有大量固体析出。减压过滤,滤饼用无水乙醇100ml淋洗。抽干,得白色固体179g(湿品)。将所得全部固体加入到纯化水500ml中,用的碳酸钾调pH为9.5,并用异丙醇/二氯甲烷(1/3)萃取4次(4*450ml),合并所有有机相,用5%的碳酸钾溶液搅洗有机相3次(3*300ml),然后用饱和食盐水搅洗2次(2*300ml),有机相用无水硫酸钠100g干燥8小时以上。减压过滤除去干燥剂,并减压浓缩滤液至干,得类白色固体100.2g。收率:73.81%,含量:99.56%。
第三步:制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸(苯甲酸阿格列汀)
(Ⅳ) (Ⅰ)
将(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(68g,0.2mol)加入到反应瓶中,加入无水乙醇400ml,搅拌,固体全部溶解。向体系中加入苯甲酸(29g,0.24mol),体系升温至回流,苯甲酸全部溶解,有固体析出,继续回流反应3小时,减压过滤,滤饼用无水乙醇100ml淋洗,抽干,得白色固体85g。收率:92.09%,含量:99.94%。
实施例2
与实施例1基本相同,在此基础上:
第二步:制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(110.3g,0.4mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(88.1g,0.44mol)加入到反应瓶中,加入无水乙醇600ml,碳酸钾(110.4g,0.8mol),搅拌并加热至回流,回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾,并将滤液转移到反应瓶中,缓慢加入对甲苯磺酸(172.2g,1.0mol),搅拌并升温至回流,回流反应3个小时,反应体系有大量固体析出。减压过滤,滤饼用无水乙醇100ml淋洗。抽干,得白色固体172g(湿品)。将所得全部固体加入到纯化水500ml中,用碳酸钾调pH为9.8,并用异丙醇/二氯甲烷(1/2)萃取4次(4*450ml),合并所有有机相,用5%的碳酸钾溶液搅洗有机相3次(3*300ml),然后用饱和食盐水搅洗2次(2*300ml),有机相用无水硫酸钠100g干燥8小时以上。减压过滤除去干燥剂,并减压浓缩滤液至干,得类白色固体96g。收率:70.71%,含量:99.63%。
实施例3
与实施例1基本相同,在此基础上:
第二步:制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(110g,0.4mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(88g,0.44mol)加入到反应瓶中,加入无水乙醇600ml,碳酸钾(55.2g,0.4mol),搅拌并加热至回流,回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾,并将滤液转移到反应瓶中,缓慢加入对甲苯磺酸(103.3g,0.6mol),搅拌并升温至回流,回流反应3个小时,反应体系有大量固体析出。减压过滤,滤饼用无水乙醇100ml淋洗。抽干,得白色固体162g(湿品)。将所得全部固体加入到纯化水500ml中,用碳酸钾调pH为9,并用异丙醇/二氯甲烷(1/4)萃取4次(4*450ml),合并所有有机相,用5%的碳酸钾溶液搅洗有机相3次(3*300ml),然后用饱和食盐水搅洗2次(2*300ml),有机相用无水硫酸钠100g干燥8小时以上。减压过滤除去干燥剂,并减压浓缩滤液至干,得类白色固体89g。收率:65.56%,含量:99.70%。
实施例4
与实施例1基本相同,在此基础上:
第二步:制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(110.3g,0.4mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(88.1g,0.44mol)加入到反应瓶中,加入无水乙醇600ml,碳酸钾(165.6g,1.2mol),搅拌并加热至回流,回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾,并将滤液转移到反应瓶中,缓慢加入对甲苯磺酸(206.64g,1.2mol),搅拌并升温至回流,回流反应3个小时,反应体系有大量固体析出。减压过滤,滤饼用无水乙醇100ml淋洗。抽干,得白色固体176g(湿品)。将所得全部固体加入到纯化水500ml中,用碳酸钾调pH为10,并用异丙醇/二氯甲烷(1/3)萃取4次(4*450ml),合并所有有机相,用5%的碳酸钾溶液搅洗有机相3次(3*300ml),然后用饱和食盐水搅洗2次(2*300ml),有机相用无水硫酸钠(100g)干燥8小时以上。减压过滤除去干燥剂,并减压浓缩滤液至干,得类白色固体98g。收率:72.19%,含量:99.76%。
实施例5
与实施例1基本相同,在此基础上:
第二步:制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(110.3g,0.4mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(88.1g,0.44mol)加入到反应瓶中,加入无水乙醇600ml,碳酸钾(55.2g,0.4mol),搅拌并加热至回流,回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾,并将滤液转移到反应瓶中,缓慢加入对甲苯磺酸(137.8g,0.8mol),搅拌并升温至回流,回流反应3个小时,反应体系有大量固体析出。减压过滤,滤饼用无水乙醇100ml淋洗。抽干,得白色固体176g(湿品)。将所得全部固体加入到纯化水500ml中,用碳酸钾调pH为9.4,并用异丙醇/二氯甲烷(1/3)萃取4次(4*450ml),合并所有有机相,用5%的碳酸钾溶液搅洗有机相3次(3*300ml),然后用饱和食盐水搅洗2次(2*300ml),有机相用无水硫酸钠(100g)干燥8小时以上。减压过滤除去干燥剂,并减压浓缩滤液至干,得类白色固体95.6g。收率:70.42%,含量:99.84%。
Claims (9)
1.一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺,以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料,与2-氰基溴苄反应制得2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈,然后与(R)-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应,反应完成后,脱去Boc,得到阿格列汀,最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀,其特征在于:所述的取代反应中,加入缚酸剂碳酸钾,反应完成后,过滤,然后再向滤液中加入对甲苯磺酸脱Boc。
2.根据权利要求1所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺,其特征在于:所述的碳酸钾与所述的2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的投料摩尔比为1~3:1。
3.根据权利要求1所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺,其特征在于:所述的对甲苯磺酸与碳酸钾的投料摩尔比为1~2:1。
4.根据权利要求1所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺,其特征在于:所述的取代反应,所用的溶剂为无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺,其特征在于:所述的脱Boc的反应完成后,将所得的阿格列汀的粗产物溶于水中,调碱,用含异丙醇和二氯甲烷的萃取液萃取。
6.根据权利要求5所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺,其特征在于:所述的调碱,调至pH值为9~10。
7.根据权利要求5所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺,其特征在于:所述的萃取液中,异丙醇和二氯甲烷的体积比值为1:2~4。
8.根据权利要求5所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺,其特征在于:所述的调碱所用的碱为碳酸钾。
9.根据权利要求5所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺,其特征在于:所述的萃取完成后,先用5%的碳酸钾溶液搅洗有机层,再用饱和食盐水搅洗有机层,最后干燥并浓缩,获得阿格列汀。
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