CN102925528B - 一种制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法 - Google Patents

一种制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备左旋吡喹酮中间体及左旋吡喹酮的方法，包括以下步骤：（a）使式（2）化合物在腈水解酶的作用下在0-80℃发生水解反应，得到式（3）化合物与式（4）化合物的混合物；从该混合物中分离出式（4）化合物，即左旋吡喹酮的中间体；（b）使式（4）化合物在有机溶剂中经催化氢化反应得到式（5）化合物；（c）使式（5）化合物与氯乙酰氯在有机溶剂中发生成环反应得到式（6）化合物左旋吡喹酮。该方法利用腈水解酶的高度立体、位点、区域选择性、催化化学合成的外消旋体进行水解法合成反应，得到反应与未反应的光学异构体混合物，然后进一步得到左旋吡喹酮。该方法的工艺非常成熟、原料易得、成本较低，可适用于工业化生产。

Description

一种制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，更特别涉及一种制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法。
背景技术
吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。
吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德国E-merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如***、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长，反应条件也比较苛刻。
Figure GDA0000465568880000011
最近，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体。并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好。尽管世界卫生组织期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年来左旋吡喹酮化学合成收率低（参见上式）的工艺难题一直悬而未解。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法，该方法利用了腈水解酶的立体选择性，成本较低，工艺简单，适合工业化生产。
本发明采用的技术方案是：本发明一方面提供了一种制备左旋吡喹酮的中间体的方法，该中间体的化学式如式（4）所示，该方法包括以下步骤：（1）使式（2）化合物在腈水解酶的作用下在0-80℃发生水解反应，得到式（3）化合物与式（4）化合物的混合物；（2）从步骤（2）所得到的混合物中分离出式（4）化合物；
Figure GDA0000465568880000021
上述腈水解酶选自源于拟南芥的腈水解酶、源于植物的腈水解酶、源于真菌和细菌的腈水解酶。
该方法通过腈水解酶立体选择性水解外消旋的腈中间体式（2）化合物，外消旋的腈中间体式（2）化合物在腈水解酶的作用下发生水解反应得到S-羧酸中间体式（3）化合物，从而拆分分离出式R-构型式（4）化合物-左旋吡喹酮的中间体。
其中，所用腈水解酶包括但不限于以下种类：源于拟南芥的腈水解酶，源于植物（禾本科、十字花科和芭蕉科等）的腈水解酶、源于真菌（镰刀菌、曲霉和青霉等）和细菌（鲍曼不动、丛毛单胞菌、克雷伯氏、假单胞菌、诺卡氏菌和红球菌等）的腈水解酶。特别要强调的是只有S构象的腈中间体能同本专利所用腈水解酶反应形成S-羧酸中间体，这样，即可分离出左旋吡喹酮的中间体R-构型的式（4）化合物。
优选地，上述腈水解酶为源于拟南芥的腈水解酶（Arabidopsis thalianaNIT,瑞士Lonza公司）或源于真菌的黑曲霉腈水解酶（Aspergillus niger K10，德国生物资源中心），或源于细菌的粪产碱杆菌腈水解酶（美国ATCC菌种库）。
更优选地，上述水解反应中式（2）化合物与腈水解酶的质量投料比为100：0.5～100：3。
再优选地，水解反应的反应时间为1～48小时。
其中，式（2）化合物可以直接购买，也可以自己制备，本发明提供了一种制备式（2）化合物的方法，包括以下步骤，使式（1）化合物异喹啉与***和环己酰氯发生反应制得式（2）化合物。
Figure GDA0000465568880000031
本发明另一方面还提供了一种制备左旋吡喹酮的方法，包括以下步骤：（a）根据前述制备式（4）化合物的方法制备得到式（4）化合物；（b）使步骤（a）中所得到的式（4）化合物在有机溶剂中经催化氢化反应得到式（5）化合物；（c）使步骤（b）中所得到的式（5）化合物与氯乙酰氯在有机溶剂中发生成环反应得到式（6）化合物左旋吡喹酮；
Figure GDA0000465568880000041
该方法通过腈水解酶立体选择性水解外消旋的腈中间体式（2）化合物，外消旋的腈中间体式（2）化合物在腈水解酶的作用下反应得到S-羧酸中间体式（3）的化合物，从而拆分分离出R-构型的左旋吡喹酮的腈中间体，式（4）化合物。R-腈中间体经过氢化反应得到正光性的关键中间体R-氨基-式（5）化合物，氢化反应可以采用H2/Pd-C等体系。式（5）化合物和氯乙酰氯反应就得到终产物左旋吡喹酮。外消旋腈中间体的拆分是腈水解酶的立体选择性水解反应形成S-羧酸中间体，然后分离出左旋吡喹酮的中间体来完成的。
腈水解酶包括但不限于以下种类：源于拟南芥的腈水解酶，源于植物（禾本科、十字花科和芭蕉科等）的腈水解酶、源于真菌（镰刀菌、曲霉和青霉等）和细菌（鲍曼不动、丛毛单胞菌、克雷伯氏、粪产碱杆菌、假单胞菌、诺卡氏菌和红球菌等）的腈水解酶。特别要强调的是只有S构象的腈中间体能同本专利所用腈水解酶反应形成S-羧酸中间体。
优选地，在步骤（b）中，催化氢化反应使用的催化剂选自钌碳催化剂、钯碳催化剂、铂碳催化剂、铑碳催化剂。
更优选地，在步骤（b）中，有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、醋酸、四氢呋喃中的一种或几种。
再优选地，步骤（c）中，有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种或几种。
与现有技术相比,本发明具有下列优点：该方法是利用腈水解酶的高度立体、位点、区域选择性、催化化学制备的外消旋体进行水解法反应，得到反应与未反应的光学异构体混合物，将反应所得到的S型产物分离，剩余R型腈中间体，以便制备左旋吡喹酮。拆分法主要用于制备手性醇、酸、胺、酯、腈、酰胺等化合物。该方法的工艺非常成熟、原料易得、成本较低。简化和优化并可以大规模生产左旋体吡喹酮,产品纯度可达到>98%，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近30年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题。本发明采用生物酶催化的核心技术，开发了高收率的手性合成左旋吡喹酮的工艺，为进一步进行临床前和临床成药性评价，大规模产业化生产左旋吡喹酮并进入国际市场铺平了道路。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
I、式（2）化合物的制备
将式（1）化合物异奎啉（42.62，0.33mol）和***（26.04g，0.4mol）溶于300ml水中，在激烈搅拌下将环己酰氯（58.05g,0.4mol）滴加到上述溶液中，保持反应混合物温度不超过-10℃；加完后，在低于零度下继续搅拌4小时；HPLC检测原料反应完全，水相混合物用二氯甲烷（400ml）萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗，10%盐酸、饱和食盐水及5%KOH洗，最后用饱和食盐水洗。有机相用无水硫酸镁干燥后过滤去除干燥剂，减压浓缩得黄色固体79.8g，即式（2）的化合物，收率达91%，熔点126-127℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32-1.86(m,10H,5xCH2),2.35(dd,1H,CH),6.08(d,1H,CH),6.58(s,1H,CH),6.65(s,1H,CH),7.12-7.31(m,4H,Ar-H).MS(ESI,+ve):m/z:267[M+H]+。
II、左旋吡喹酮的制备
Figure GDA0000465568880000061
（i）式（4）化合物的制备
（1）利用源于拟南芥的腈水解酶（Arabidopsis thaliana NIT,瑞士Lonza公司）制备式（4）化合物
①向反应器中加入式（2）化合物（2.7g,10mmol）和磷酸钾缓冲液（122mL，50mM,pH7.5,含5mM DTT和1mMEDTA），加入腈水解酶（13.5mg，来自拟南芥的腈水解酶，Arabidopsis thaliana NIT,瑞士Lonza公司）启动反应，反应体系在温度5℃下搅拌进行，HPLC监测反应进程。反应进行12-13小时停止反应，反应产物经乙酸乙酯萃取（4×50mL）。经减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯：正己烷=1:20）得到1.1g油状产物，即式（4）化合物，收率41%,ee值99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32-1.86(m,10H,5xCH2),2.35(dd,1H,CH),6.08(d,1H,CH),6.58(s,1H,CH),6.65(s,1H,CH),7.12-7.31(m,4H,Ar-H).MS(ESI,+ve):m/z:267[M+H]+。
②向反应器中加入式（2）化合物（2.7g,10mmol）和磷酸钾缓冲液（122mL，50mM，pH7.5,含5mM DTT和1mMEDTA），加入腈水解酶（50mg，来自拟南芥的腈水解酶，Arabidopsis thaliana NIT,瑞士Lonza公司）启动反应，反应体系在温度50℃下搅拌进行，HPLC监测反应进程。反应进行6-8小时停止反应，反应产物经乙酸乙酯萃取（4×50mL）。经减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯：正己烷=1:20）得到1.08g油状产物，即式（4）化合物，收率40%,ee值98%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32-1.86(m,10H,5xCH2),2.35(dd,1H,CH),6.08(d,1H,CH),6.58(s,1H,CH),6.65(s,1H,CH),7.12-7.31(m,4H,Ar-H).MS(ESI,+ve):m/z:267[M+H]+。
③向反应器中加入式（2）化合物（2.7g,10mmol）和磷酸钾缓冲液（122mL，50mM,pH7.5,含5mM DTT和1mMEDTA），加入腈水解酶（35mg，来自拟拟南芥的腈水解酶，Arabidopsis thaliana NIT,瑞士Lonza公司）启动反应，反应体系在温度75℃下搅拌进行，HPLC监测反应进程。反应进行7-8小时停止反应，反应产物经乙酸乙酯萃取（4×50mL）。经减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯：正己烷=1:20）得到1g油状产物，即式（4）化合物，收率40%,ee值98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32-1.86(m,10H,5xCH2),2.35(dd,1H,CH),6.08(d,1H,CH),6.58(s,1H,CH),6.65(s,1H,CH),7.12-7.31(m,4H,Ar-H).MS(ESI,+ve):m/z:267[M+H]+。
（2）利用源于真菌的腈水解酶制备式（4）化合物
①向反应器中加入式（2）化合物（2.7g,10mmol）和磷酸钾缓冲液（100mL，50mM,pH7.5,含5mM DTT和1mMEDTA），加入黑曲霉腈水解酶（15mg，Aspergillus niger K10,德国生物资源中心）启动反应，反应体系在温度5℃下搅拌进行，HPLC监测反应进程。反应进行15-16小时停止反应，反应产物经乙酸乙酯萃取（4×50mL）。经减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯：正己烷=1:20）得到0.756g油状产物，即式（4）化合物，收率28%,ee值91%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32-1.86(m,10H,5xCH2),2.35(dd,1H,CH),6.08(d,1H,CH),6.58(s,1H,CH),6.65(s,1H,CH),7.12-7.31(m,4H,Ar-H).MS(ESI,+ve):m/z:267[M+H]+。
②向反应器中加入式（2）化合物（5.4g，20mmol）和磷酸钾缓冲液（220mL，50mM,pH7.5,含5mM DTT和1mMEDTA），加入黑曲霉腈水解酶（100mg，Aspergillus niger K10,德国生物资源中心）启动反应，反应体系在温度50℃下搅拌进行，HPLC监测反应进程。反应进行6-7小时停止反应，反应产物经乙酸乙酯萃取（4×50mL）。经减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯：正己烷=1:20）得到2.32g油状产物，即式（4）化合物，收率43%,ee值97%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32-1.86(m,10H,5xCH2),2.35(dd,1H,CH),6.08(d,1H,CH),6.58(s,1H,CH),6.65(s,1H,CH),7.12-7.31(m,4H,Ar-H).MS(ESI,+ve):m/z:267[M+H]+。
③向反应器中加入式（2）化合物（5.4g,20mmol）和磷酸钾缓冲液（220mL，50mM,pH7.5,含5mM DTT和1mMEDTA），加入黑曲霉腈水解酶（150mg，Aspergillus niger K10,德国生物资源中心）启动反应，反应体系在温度75℃下搅拌进行，HPLC监测反应进程。反应进行4-5小时停止反应，反应产物经乙酸乙酯萃取（4×50mL）。经减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯：正己烷=1:20）得到1.73g油状产物，即式（4）化合物，收率32%,ee值87%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32-1.86(m,10H,5xCH2),2.35(dd,1H,CH),6.08(d,1H,CH),6.58(s,1H,CH),6.65(s,1H,CH),7.12-7.31(m,4H,Ar-H).MS(ESI,+ve):m/z:267[M+H]+。
（3）利用源于细菌的腈水解酶制备式（4）化合物
①向反应器中加入式（2）化合物（2.7g,10mmol）和磷酸钾缓冲液（122mL，50mM,pH7.5,含5mM DTT和1mMEDTA），加入粪产碱杆菌腈水解酶（27mg，粪产碱杆菌，美国ATCC菌种库，Alcaligenes faecalis，ATCC）启动反应，反应体系在温度5℃下搅拌进行，HPLC监测反应进程。反应进行15-16小时停止反应，反应产物经乙酸乙酯萃取（4×50mL）。经减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯：正己烷=1:20）得到1.1g油状产物，即式（4）的化合物，收率41%,ee值99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32-1.86(m,10H,5xCH2),2.35(dd,1H,CH),6.08(d,1H,CH),6.58(s,1H,CH),6.65(s,1H,CH),7.12-7.31(m,4H,Ar-H).MS(ESI,+ve):m/z:267[M+H]+。
②向反应器中加入式（2）化合物（5.4g,20mmol）和磷酸钾缓冲液（220mL，50mM,pH7.5,含5mM DTT和1mMEDTA），加入粪产碱杆菌腈水解酶（110mg，粪产碱杆菌，美国ATCC菌种库）启动反应，反应体系在温度50℃下搅拌进行，HPLC监测反应进程。反应进行6-7小时停止反应，反应产物经乙酸乙酯萃取（4×50mL）。经减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯：正己烷=1:20）得到2.4g油状产物，即式（4）的化合物，收率43%,ee值99%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32-1.86(m,10H,5xCH2),2.35(dd,1H,CH),6.08(d,1H,CH),6.58(s,1H,CH),6.65(s,1H,CH),7.12-7.31(m,4H,Ar-H).MS(ESI,+ve):m/z:267[M+H]+。
③向反应器中加入式（2）化合物（5.4g,20mmol）和磷酸钾缓冲液（220mL，50mM,pH7.5,含5mM DTT和1mMEDTA），加入腈水解酶（150mg，粪产碱杆菌，美国ATCC菌种库）启动反应，反应体系在温度75℃下搅拌进行，HPLC监测反应进程。反应进行10-11小时停止反应，反应产物经乙酸乙酯萃取（4×50mL）。经减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯：正己烷=1:20）得到1.89g油状产物，即式（4）化合物，收率35%,ee值88%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32-1.86(m,10H,5xCH2),2.35(dd,1H,CH),6.08(d,1H,CH),6.58(s,1H,CH),6.65(s,1H,CH),7.12-7.31(m,4H,Ar-H).MS(ESI,+ve):m/z:267[M+H]+。
（ii）式（5）化合物的制备
①在密闭容器中，加入式（4）化合物（3g,0.01mol）和无水甲醇（60mL）及含钌5%催化剂Ru/C（0.2g）氢气置换容器内空气后，通入氢气（1.5Mpa），升温至35-45℃，搅拌反应6-8小时，检测反应完全，过滤回收催化剂。反应液经减压浓缩，剩余物经快速色谱分离纯化得到固体化合物7，经***/正己烷重结晶得到2.4g淡黄色晶体纯品，即式（5）的化合物，收率86%，熔点111-112℃，ee值大于99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.16-1.27(m,4H,CH2),1.35-1.47(m,2H,CH2),1.64-1.85(m,4H,CH2),2.73-2.85(m,2H,CH2),3.03-3.06(m,1H,CH2),3.13-3.18(m,1H,CH2),3.32-3.37(m,1H,CH2),3.52-3.62(m,1H,CH2),3.73-3.81(m,1H,CH2),4.10(dd,1H,CH),6.30(br s,1H,NH),7.08-7.20(m,4H,Ar-H),MS(ESI,+ve):m/z:273[M+H]+。
②在密闭容器中，加入式（4）化合物（27g,0.1mol）和无水乙醇（380mL）及10%钯碳催化剂（0.3g），用氢气置换密闭容器内空气后，再通入氢气（3Mpa），升温至45-50℃，搅拌反应12-13小时，检测反应完全，过滤回收催化剂。反应液经减压浓缩，剩余物经快速色谱分离纯化得到固体化合物7，经***/正己烷重结晶得到22g淡黄色晶体纯品，即式（5）化合物，收率81%，熔点111-112℃，ee值大于99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.16-1.27(m,4H,CH2),1.35-1.47(m,2H,CH2),1.64-1.85(m,4H,CH2),2.73-2.85(m,2H,CH2),3.03-3.06(m,1H,CH2),3.13-3.18(m,1H,CH2),3.32-3.37(m,1H,CH2),3.52-3.62(m,1H,CH2),3.73-3.81(m,1H,CH2),4.10(dd,1H,CH),6.30(br s,1H,NH),7.08-7.20(m,4H,Ar-H),MS(ESI,+ve):m/z:273[M+H]+。
（iii）左旋吡喹酮的制备
①将根据上述方法制备的式（5）化合物（2.7g，10mmol)、乙酸乙酯（30mL）和无水碳酸钾（3.2g，23mmol）加入反应器中，搅拌均匀，向该反应混合物中滴加氯乙酰氯（1.4g，12mmol），滴加完毕后室温搅拌反应3小时，HPLC检测反应完全。向反应混合物中加入苄基三乙基氯化铵（22.7mg，0.1mmol），加热至回流反应6-8小时，HPLC检测反应完全。过滤除去不溶物，乙酸乙酯层依次用水和饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压去除溶剂得粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到纯品左旋吡喹酮2.4g，即式（6）化合物，收率78%，熔点113-115℃，ee值大于99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21-1.96(m,10H,5xCH2),2.45-2.50(m,1H,CH),2.78-3.05(m,4H,CH2),4.10(d,1H,CH2),4.48(d,1H,CH2),4.79-4.85(m,2H,CH2),5.20(d,1H,CH),7.12-7.30(m,4H,Ar-H).MS(ESI,+ve):m/z:313[M+H]+。
②将根据上述方法制备的式（5）化合物（54g，200mmol)、二氯乙烷（500mL）和无水碳酸钾（65g，460mmol）加入反应器中，搅拌均匀，向该反应混合物中滴加氯乙酰氯（28g，240mmol），滴加完毕后室温搅拌反应5-6小时，HPLC检测反应完全。向反应混合物中加入苄基三乙基氯化铵（454mg，2mmol），加热至回流反应10-12小时，HPLC检测反应完全。过滤除去不溶物，乙酸乙酯层依次用水和饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压去除溶剂得粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到纯品左旋吡喹酮50g，即式（6）化合物，收率80%，熔点113-115℃，ee值大于99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21-1.96(m,10H,5xCH2),2.45-2.50(m,1H,CH),2.78-3.05(m,4H,CH2),4.10(d,1H,CH2),4.48(d,1H,CH2),4.79-4.85(m,2H,CH2),5.20(d,1H,CH),7.12-7.30(m,4H,Ar-H).MS(ESI,+ve):m/z:313[M+H]+。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (7)

1.一种制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（a）使式2化合物在腈水解酶的作用下在0-80℃的温度下发生水解反应，得到式3化合物与式4化合物的混合物，其中，所述腈水解酶选自源于植物的腈水解酶、源于真菌的腈水解酶或源于细菌的腈水解酶；
（b）从步骤（a）所得到的混合物中分离出式4化合物；
Figure FDA0000464587640000011
（c）使步骤（b）中所得到的式4化合物在有机溶剂中经催化氢化反应得到式5化合物；
（d）使步骤（c）中所得到的式5化合物与氯乙酰氯在有机溶剂中发生成环反应得到式6化合物左旋吡喹酮；
Figure FDA0000464587640000012
2.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述腈水解酶为源于拟南芥的腈水解酶或源于黑曲霉的腈水解酶或源于粪产碱杆菌腈水解酶。
3.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述水解反应中式2化合物与腈水解酶的质量投料比为100∶0.5～100∶3。
4.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述水解反应的反应时间为1～48小时。
5.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于：在步骤（c）中，所述催化氢化反应使用的催化剂选自钌碳催化剂、钯碳催化剂、铂碳催化剂、铑碳催化剂。
6.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于：在所述步骤（c）中，所述有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、醋酸、四氢呋喃中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于：在所述步骤（d）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种或几种。
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