CN102911996A - 一种左旋吡喹酮的制备方法 - Google Patents

一种左旋吡喹酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种左旋吡喹酮的制备方法，其利用生物酶的高度立体、位点、区域选择性对化学合成的外消旋体中的某一对映体进行拆分，得到反应与未反应的光学异构体混合物，进一步分离、合成得到目标产物。该制备方法原料易得、成本较低，产品纯度可达到>98%，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近30年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题。

Description

一种左旋吡喹酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种左旋吡喹酮((R)-praziquantel)的制备方法。
背景技术
吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。
吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德国E-merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如***、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长(参见下式)，反应条件也比较苛刻。
Figure BDA00002313030100011
最近，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体，并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好。尽管世界卫生组织期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年来左旋吡喹酮化学合成收率低的工艺难题一直悬而未解。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种左旋吡喹酮的制备方法，其利用脂肪酶的高度立体、位点、区域选择性对化学合成的外消旋体中的某一对映体进行拆分，进一步分离、合成，产品纯度可达到＞98％，提升了质量标准。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法，该方法以化合物3为原料，与化合物4在脂肪酶的存在下以及有机溶剂中，在温度0℃～75℃下进行反应，反应结束后，混合物经分离得到R-氨基中间体，其中，脂肪酶选用Novozyme435、CAL-A及CAL-B中的一种或多种，上述的脂肪酶并不局限于天然来源，还包括通过分子生物学手段重组的酶。
Figure BDA00002313030100021
通过脂肪酶立体选择性酰化仲胺化合物3。外消旋的仲胺化合物3在脂肪酶的催化下同3-甲氧基苯基碳酸烯丙酯化合物4反应形成S-酰胺化合物，进一步的分离得到正光性的关键中间体5。外消旋仲胺的拆分是通过脂肪酶和3-甲氧基苯基碳酸烯丙酯化合物4的立体选择性酰化反应完成的。特别要强调的是只有S构象的仲胺能同所用脂肪酶反应得到S-酰胺化合物。
所用的脂肪酶形态没有限制性要求，既可以是干粉或酶液，也可以是固定化的酶，特别是由于固定化的酶后处理方便，以及在酶的回收方面的优势，因此，优选固定化酶。
优选地，有机溶剂为甲苯、叔丁基甲醚、***、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、己烷及乙腈中的一种或几种。
一种左旋吡喹酮的制备方法，该方法包括如下几个步骤：
(1)根据上述制备左旋吡喹酮的R-氨基中间体的方法制备中间体(5)；
Figure BDA00002313030100031
(2)将步骤(1)中制得的中间体5在有机溶剂中与氯乙酰氯在室温下进行反应，反应完全后，加入催化剂，加热回流，反应结束后混合物经分离提纯，即得左旋吡喹酮。
一种左旋吡喹酮的制备方法，还包括如下步骤：
(1)在反应器中将异喹啉化合物1和***溶于水，激烈搅拌下向反应混合物中滴加环己酰氯并控制反应混合物温度不超过-10℃，滴加完毕后在0℃下继续搅拌3～5小时，反应结束后分离提纯，即得外消旋的氰中间体化合物(2)；
(2)在密闭容器中，加入步骤(1)制得的化合物2、溶剂及10％催化剂Pd/C，用氢气置换密闭容器内的空气后，再继续通入氢气至3MPa，将反应混合物升温至60～70℃，搅拌反应4～5小时，反应结束后，反应混合物经分离提纯，即得化合物(3)；
Figure BDA00002313030100032
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明利用脂肪酶的高度立体、位点、区域选择性对化学合成的外消旋体中的某一对映体进行拆分，得到反应与未反应的光学异构体混合物，进一步分离、合成得到目标产物，拆分法主要用于制备手性醇、酸、胺、酯、腈、酰胺等化合物。该制备方法原料易得、成本较低，产品纯度可达到＞98％，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近30年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题。本发明采用生物酶催化的核心技术，开发了高收率的手性合成左旋吡喹酮的工艺，为进一步进行临床前和临床成药性评价，大规模产业化生产左旋吡喹酮并进入国际市场铺平了道路。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
在反应器中加入化合物3(2.7g，10mmol)，化合物4(1.35g，6.56mmol)和甲苯(50mL，含水20mg)，搅拌均匀后，加入6mg南极假丝酵母脂肪酶CAL-A(6000u/g，L3420，Sigma)启动反应，反应在温度30℃下搅拌进行，HPLC检测反应进程，反应46～48小时后停止反应，过滤除酶，以10mL甲苯洗涤，有机层减压浓缩，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶15)得到1.16g中间体5，收率约43％，熔点111～112℃，ee值大于99％。
中间体5核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16-1.27(m，4H，CH2)，1.35-1.47(m，2H，CH2)，1.64-1.85(m，4H，CH2)，2.73-2.85(m，2H，CH2)，3.03-3.06(m，1H，CH2)，3.13-3.18(m，1H，CH2)，3.32-3.37(m，1H，CH2)，3.52-3.62(m，1H，CH2)，3.73-3.81(m，1H，CH2)，4.10(dd，1H，CH)，6.30(br s，1H，NH)，7.08-7.20(m，4H，Ar-H)，MS(ESI，+ve)：m/z：273[M+H]+。
实施例2
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
在反应器中加入化合物3(1.36g，5mmol)，化合物4(0.67g，3.28mmol)和叔丁基甲醚(30mL)，搅拌均匀后，加入12mg南极假丝酵母脂肪酶CAL-A(6000u/g，L3420，Sigma)启动反应，反应在温度0℃下搅拌进行，HPLC检测反应进程，反应66～68小时后停止反应，过滤除酶，以10mL甲苯洗涤，有机层减压浓缩，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶15)得到0.52g中间体5，收率约38％，熔点112～114℃，ee值大于93％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例3
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
在反应器中加入化合物3(1.36g，5mmol)，化合物4(0.67g，3.28mmol)和***(30mL)，搅拌均匀后，加入20mg南极假丝酵母脂肪酶CAL-A(6000u/g，L3420，Sigma)启动反应，反应在温度5℃下搅拌进行，HPLC检测反应进程，反应46～48小时后停止反应，过滤除酶，以10mL甲苯洗涤，有机层减压浓缩，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶15)得到0.61g中间体5，收率约45％，熔点111～112℃，ee值大于96％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例4
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
在反应器中加入化合物3(1.36g，5mmol)，化合物4(0.67g，3.28mmol)和异丙醚(30mL)，搅拌均匀后，加入3mg南极假丝酵母脂肪酶CAL-B(5000u/g，L3170，Sigma)启动反应，反应在温度30℃下搅拌进行，HPLC检测反应进程，反应50～52小时后停止反应，过滤除酶，以10mL甲苯洗涤，有机层减压浓缩，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶15)得到0.61g中间体5，收率约45％，熔点111～112℃，ee值大于98％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例5
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
在反应器中加入化合物3(1.36g，5mmol)，化合物4(0.67g，3.28mmol)和四氢呋喃(30mL)，搅拌均匀后，加入20mg南极假丝酵母脂肪酶CAL-B(5000u/g，L3170，Sigma)启动反应，反应在温度0℃下搅拌进行，HPLC检测反应进程，反应41～42小时后停止反应，过滤除酶，以10mL甲苯洗涤，有机层减压浓缩，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶15)得到0.58g中间体5，收率约43％，熔点114～117℃，ee值大于56％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例6
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
在反应器中加入化合物3(1.36g，5mmol)，化合物4(0.67g，3.28mmol)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀后，加入12mg南极假丝酵母脂肪酶CAL-B(5000u/g，L3170，Sigma)启动反应，反应在温度10℃下搅拌进行，HPLC检测反应进程，反应60～62小时后停止反应，过滤除酶，以10mL甲苯洗涤，有机层减压浓缩，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶15)得到0.6g中间体5，收率约44％，熔点112～117℃，ee值大于58％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例7
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
在反应器中加入化合物3(1.36g，5mmol)，化合物4(0.67g，3.28mmol)和正己烷(30mL)，搅拌均匀后，加入2mg Novozyme435(10000u/g，L4777，Sigma)启动反应，反应在温度50℃下搅拌进行，HPLC检测反应进程，反应50～52小时后停止反应，过滤除酶，以10mL甲苯洗涤，有机层减压浓缩，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶15)得到0.53g中间体5，收率约39％，熔点112～114℃，ee值大于94％。中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例8
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
在反应器中加入化合物3(1.36g，5mmol)，化合物4(0.67g，3.28mmol)和乙腈(30mL)，搅拌均匀后，加入20mg Novozyme435(10000u/g，L4777，Sigma)启动反应，反应在温度0℃下搅拌进行，HPLC检测反应进程，反应50～52小时后停止反应，过滤除酶，以10mL甲苯洗涤，有机层减压浓缩，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶15)得到0.58g中间体5，收率约43％，熔点112～115℃，ee值大于83％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例9
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
在反应器中加入化合物3(1.36g，5mmol)，化合物4(0.67g，3.28mmol)和甲苯(30mL)，搅拌均匀后，加入20mg Novozyme435(10000u/g，L4777，Sigma)启动反应，反应在温度70℃下搅拌进行，HPLC检测反应进程，反应6～7小时后停止反应，过滤除酶，以10mL甲苯洗涤，有机层减压浓缩，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶15)得到0.58g中间体5，收率约43％，熔点111～113℃，ee值大于97％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例10
本实施例提供一种左旋吡喹酮的制备方法：
将中间体5(2.7g，10mmol)，乙酸乙酯(30mL)和无水碳酸钾(3.2g，23mmol)加入反应器中，搅拌均匀，向反应混合物中滴加氯乙酰氯(1.4g，12mmol)，滴加完毕后室温搅拌反应3小时，HPLC检测反应完全，向反应混合物中加入苄基三乙基氯化铵(22.7mg，0.1mmol)，加热至回流，反应6～8小时，HPLC检测反应完全，过滤除去不溶物，乙酸乙酯层依次用水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压去溶剂得粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到纯品左旋吡喹酮(0.24g)。收率约78％，熔点113～115℃，ee值大于99％。
左旋吡喹酮核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21-1.96(m，10H，5xCH2)，2.45-2.50(m，1H，CH)，2.78-3.05(m，4H，CH2)，4.10(d，1H，CH2)，4.48(d，1H，CH2)，4.79-4.85(m，2H，CH2)，5.20(d，1H，CH)，7.12-7.30(m，4H，Ar-H).MS(ESI，+ve)：m/z：313[M+H]+。
实施例11
本实施例提供一种左旋吡喹酮的制备方法：
将中间体5(27g)，乙酸乙酯(30mL)和无水碳酸钾(32g)加入反应器中，搅拌均匀，向反应混合物中滴加氯乙酰氯(14g)，滴加完毕后室温搅拌反应4小时，HPLC检测反应完全，向反应混合物中加入苄基三乙基氯化铵(0.23g，1mmol)，加热至回流，反应9～10小时，HPLC检测反应完全，过滤除去不溶物，乙酸乙酯层依次用水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压去溶剂得粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到纯品左旋吡喹酮(24g)。收率约78％，熔点113～115℃，ee值大于99％。
左旋吡喹酮核磁数据：同实施例10。
实施例12
化合物2的制备
在反应器中加入化合物1(12.9g，0.1mol)，吡啶(0.4g，5mmol)和***(5.9g，0.12mol)，然后再加入水300mL，1，2-二氯乙烷300mL，搅拌均匀后将反应混合物降温到-20℃，缓慢滴加环己甲酰氯(16.2g，0.11mol)，滴加过程中保持反应混合物温度-15℃，滴加完毕后继续在零℃下搅拌反应4小时，慢慢升温至室温，TLC检测原料转化完全，加入二氯甲烷300mL稀释，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到淡黄色固体4g化合物2，收率约90％，熔点125～127℃。化合物2不需进一步纯化可直接用于下一步反应。
化合物2核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32-1.86(m，10H，5xCH2)，2.35(dd，1H，CH)，6.08(d，1H，CH)，6.58(s，1H，CH)，6.65(s，1H，CH)，7.12-7.31(m，4H，Ar-H).MS(ESI，+ve)：m/z：267[M+H]+。
实施例13
化合物3的制备
在密闭容器中，加入化合物2(3g，0.01mol)、无水甲醇60ml及10％催化剂Pd/C(0.2克)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气(3MPa)，升温至65℃，搅拌反应4小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，剩余物经快速色谱分离纯化得到2.6克固体化合物3，收率约95％。熔点112～114℃。
化合物3核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17-1.36(m，5H，CH2)，1.65-1.76(m，5H，CH2)，2.00-2.08(m，1H，CH)，2.85-3.01(m，2H，CH2)，3.16-3.22(m，1H，CH2)，3.36-3.43(m，1H，CH2)，3.52-3.62(m，1H，CH2)，3.78-3.83(m，1H，CH2)，4.48(d，1H，CH)，6.43(br s，2H，NH)，7.07-7.20(m，4H，Ar-H).MS(ESI，+ve)：m/z：273[M+H]+。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于：所述方法以化合物(3)为原料，与化合物(4)在脂肪酶的存在下以及有机溶剂中，在温度0℃～75℃下进行反应，反应结束后，混合物经分离得到中间体(5)，其中，所述的脂肪酶选用Novozyme435、CAL-A及CAL-B中的一种或多种。
Figure FDA00002313030000011
2.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于：所述的脂肪酶为酶液、酶干粉或固定化的酶。
3.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯、叔丁基甲醚、***、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、己烷及乙腈中的一种或几种。
4.一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于：该方法包括如下几个步骤：
(1)根据权利要求1至3中任一项所述的方法制备中间体(5)；
Figure FDA00002313030000012
(2)将步骤(1)中制得的中间体(5)在有机溶剂中与氯乙酰氯在室温下进行反应，反应完全后，加入催化剂，加热回流，反应结束后混合物经分离提纯，即得左旋吡喹酮。
5.根据权利要求4所述的左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于：该方法还包括如下步骤：
(1)在反应器中将化合物(1)和***溶于水，激烈搅拌下向反应混合物中滴加环己酰氯并控制反应混合物温度不超过-10℃，滴加完毕后在0℃下继续搅拌3～5小时，反应结束后分离提纯，即得外消旋的氰中间体化合物(2)；
(2)在密闭容器中，加入步骤(1)制得的化合物(2)、溶剂及10％催化剂Pd/C，用氢气置换密闭容器内的空气后，再继续通入氢气至3MPa，将反应混合物升温至60～70℃，搅拌反应4～5小时，反应结束后，反应混合物经分离提纯，即得化合物3；
Figure FDA00002313030000021
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