CN102917722B - 用于涂布微针阵列的水性制剂 - Google Patents

用于涂布微针阵列的水性制剂 Download PDF

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Abstract

本发涉及水性制剂，所述水性制剂包含至少一种活性药物成分；和至少一种赋形剂，其中当在100s‑1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述水性制剂具有500‑30,000厘泊的粘度；当在环境条件下测定时，表面张力不大于60达因/cm；或当在环境条件下测定时，在医疗级聚合物材料上的接触角为50°或更大。本文还公开了涂布方法及使用所述水性制剂的涂布的微针阵列。

Description

用于涂布微针阵列的水性制剂
技术领域
本发明涉及可用于涂布微针阵列的制剂。
背景技术
即使使用经许可的化学增强剂，也只有有限数目的经证实具有治疗价值的分子可通过皮肤传送。分子通过皮肤传送的主要障碍是角质层（皮肤的最外层）。
包括相对较小结构（有时称为微针或微钉）的阵列的设备已公开用在治疗剂和其他物质通过皮肤和其他表面的递送方面。通常将所述设备压贴皮肤以企图刺穿角质层，使得治疗剂和其他物质可穿过该层并进入下面的组织中。
具有流体贮存器和导管（通过该导管可向皮肤递送治疗物质）的微针设备已被提出，但这样的***仍存在众多困难，例如制造能够可靠地用于流体流的非常细的通道的能力。
与流体贮存器设备相比，在微针阵列的表面上具有干燥的涂层的微针设备具有期望的特征。所述设备通常更简单并可直接向皮肤中注入治疗物质而无需提供流体流经微针设备中非常细的通道的可靠控制。
发明内容
本文公开了水性制剂，所述水性制剂包含至少一种活性药物成分；和至少一种赋形剂，其中当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述水性制剂具有500-30,000厘泊的粘度。
本文公开了水性制剂，所述水性制剂包含至少一种活性药物成分；和至少一种赋形剂，其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂具有不大于60达因/cm的表面张力。
本文公开了水性制剂，所述水性制剂包含至少一种活性药物成分；和至少一种赋形剂，其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在医疗级聚合物材料上具有50°或更大的接触角。
还公开了一种形成涂布的微针阵列的方法，所述方法包括：提供微针阵列，所述微针阵列包括微针基底和多根微针；提供涂布基底；提供如本文所公开的水性制剂；向所述涂布基底施加所述水性制剂；使所述水性制剂和所述微针阵列的微针彼此接触；从所述水性制剂中移除所述微针；以及使所述水性制剂的至少一部分蒸发。
本文还公开了包括多根微针的涂布的微针阵列；和所述多根微针上的涂料组合物，所述涂料组合物由本文所公开的水性制剂形成。
本发明的主题，以其设备或方法形式的各种组合，可包括下列实施例：
1.一种水性制剂，所述水性制剂包含：
至少一种活性药物成分；和
至少一种赋形剂，
其中当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述水性制剂具有500-30,000厘泊的粘度。
2.根据实施例1所述的水性制剂，其中当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述粘度为500-10,000厘泊。
3.根据实施例1所述的水性制剂，其中当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述粘度为500-8,000厘泊。
4.根据实施例1-3中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种活性药物成分选自疫苗、蛋白、肽和多核苷酸序列。
5.根据实施例1-4中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种赋形剂包括缓冲剂。
6.根据实施例5所述的水性制剂，其中所述至少一种缓冲剂选自组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐（TA）缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂、用任何上述缓冲剂缓冲的盐水溶液或它们的组合。
7.根据实施例5-6中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种缓冲剂为磷酸盐缓冲盐水（PBS）。
8.根据实施例1-7中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种赋形剂包括蔗糖、糊精、葡聚糖、羟乙基纤维素（HEC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇、氨基酸、聚山梨醇酯、人血清白蛋白、乙醇、氯化钠、EDTA、糖精钠二水合物或它们的组合。
9.根据实施例1-8中任一项所述的水性制剂，其中所述活性药物成分为疫苗，并且所述水性制剂还包含一种或多种佐剂。
10.根据实施例1-9中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂具有5重量%至80重量%的固含量。
11.根据实施例1-10中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂具有50重量%至70重量%的固含量。
12.根据实施例1-11中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂具有0.01重量%至70重量%的活性药物成分。
13.一种形成涂布的微针阵列的方法，所述方法包括：
提供微针阵列，所述微针阵列包括微针基底和多根微针；
提供涂布基底；
提供根据实施例1-12中任一项所述的水性制剂；
向所述涂布基底施加所述水性制剂；
使所述水性制剂和所述微针阵列的微针彼此接触；
从所述水性制剂中移除所述微针；以及
使所述水性制剂的至少一部分蒸发。
14.根据实施例13所述的方法，其中所述微针阵列被构造在贴剂内。
15.根据实施例13所述的方法，其中所述微针阵列被构造在递送设备内。
16.根据实施例13-15中任一项所述的方法，其中所述微针材料为医疗级聚合物。
17.根据实施例13-16中任一项所述的方法，其中构成所述微针阵列的材料选自聚碳酸酯和液晶聚合物。
18.根据实施例13-17中任一项所述的方法，其中所述多根微针具有1-1200微米的平均长度和至少2:1的高宽比。
19.根据实施例13-17中任一项所述的方法，其中所述多根微针具有1-1200微米的平均长度和至少3:1的高宽比。
20.根据实施例13-19中任一项所述的方法，其中所述多根微针具有200-750微米的平均长度。
21.根据实施例13-20中任一项所述的方法，其中所述涂布基底为涂布井的至少一部分。
22.根据实施例21所述的方法，其中所述微针接触所述涂布井的底部表面。
23.根据实施例13-22中任一项所述的方法，其中所述向涂布基底施加水性制剂的步骤包括向所述涂布基底施加过量的水性制剂并调节所述涂布基底上水性制剂的量。
24.根据实施例23所述的方法，其中调节所述涂布基底上水性制剂的量包括用边缘设备移除一些水性制剂。
25.根据实施例13-24中任一项所述的方法，其中使所述水性制剂与所述微针阵列的微针彼此接触的步骤通过移动所述微针使之与所述水性制剂接触、通过移动所述水性制剂使之与所述微针接触或通过它们的组合来实现。
26.根据实施例13-25中任一项所述的方法，其中使所述水性制剂与所述微针阵列的微针彼此接触的步骤重复至少一次。
27.一种涂布的微针阵列，所述微针阵列包括：
多根微针；和
所述多根微针上的涂料组合物，所述涂料组合物由根据实施例1-12中任一项所述的水性制剂形成。
28.根据实施例27所述的微针阵列，其中所述微针材料为医疗级聚合物。
29.根据实施例27或28中任一项所述的微针阵列，其中所述微针材料选自聚碳酸酯和液晶聚合物。
30.根据实施例27-29中任一项所述的微针阵列，其中所述多根微针具有1-1200微米的平均长度和至少2:1的高宽比。
31.根据实施例27-29中任一项所述的微针阵列，其中所述多根微针具有1-1200微米的平均长度和至少3:1的高宽比。
32.根据实施例27-31中任一项所述的微针阵列，其中所述多根微针具有200-750微米的平均长度。
33.一种水性制剂，所述水性制剂包含：
至少一种活性药物成分；和
至少一种赋形剂，
其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂具有不大于60达因/cm的表面张力。
34.根据实施例33所述的水性制剂，其中所述表面张力不大于55达因/cm。
35.根据实施例33所述的水性制剂，其中所述表面张力为40-55达因/cm。
36.根据实施例33-35中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种活性药物成分选自疫苗、蛋白、肽和多核苷酸序列。
37.根据实施例33-36中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种赋形剂包括缓冲剂。
38.根据实施例37所述的水性制剂，其中所述至少一种缓冲剂选自组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐（TA）缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂、用任何上述缓冲剂缓冲的盐水溶液或它们的组合。
39.根据实施例37或38中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种缓冲剂为磷酸盐缓冲盐水（PBS）。
40.根据实施例33-39中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种赋形剂包括蔗糖、糊精、葡聚糖、羟乙基纤维素（HEC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇、氨基酸、聚山梨醇酯、人血清白蛋白、乙醇、氯化钠、EDTA、糖精钠二水合物或它们的组合。
41.根据实施例33-40中任一项所述的水性制剂，其中所述活性药物成分为疫苗，所述水性制剂还包含一种或多种佐剂。
42.根据实施例33-41中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂具有5重量%至80重量%的固含量。
43.根据实施例33-42中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂具有50重量%至70重量%的固含量。
44.根据实施例33-43中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂具有0.01重量%至70重量%的活性药物成分。
45.一种形成微针阵列的方法，所述方法包括：
提供微针阵列，所述微针阵列包括微针基底和多根微针；
提供涂布基底；
提供根据实施例33-44中任一项所述的水性制剂；
向所述涂布基底施加所述水性制剂；
使所述水性制剂和所述微针阵列的微针彼此接触；
从所述水性制剂中移除所述微针；以及
使所述水性制剂的至少一部分蒸发。
46.根据实施例45所述的方法，其中所述微针阵列被构造在贴剂内。
47.根据实施例45所述的方法，其中所述微针阵列被构造在递送设备内。
48.根据实施例45-47中任一项所述的方法，其中所述微针材料为医疗级聚合物。
49.根据实施例45-48中任一项所述的方法，其中所述微针材料选自聚碳酸酯和液晶聚合物。
50.根据实施例45-49中任一项所述的方法，其中所述多根微针具有1-1200微米的平均长度和至少2:1的高宽比。
51.根据实施例45-49中任一项所述的方法，其中所述多根微针具有1-1200微米的平均长度和至少3:1的高宽比。
52.根据实施例45-51中任一项所述的方法，其中所述多根微针具有200-750微米的平均长度。
53.根据实施例45-52中任一项所述的方法，其中所述涂布基底为涂布井的至少一部分。
54.根据实施例53所述的方法，其中所述微针接触所述涂布井的底部表面。
55.根据实施例45-54中任一项所述的方法，其中所述向涂布基底施加水性制剂的步骤包括向所述涂布基底施加过量的水性制剂并调节所述涂布基底上水性制剂的量。
56.根据实施例55所述的方法，其中调节所述涂布基底上水性制剂的量包括用边缘设备移除一些水性制剂。
57.根据实施例45-56中任一项所述的方法，其中使所述水性制剂与所述微针阵列的微针彼此接触的步骤通过移动所述微针使之与所述水性制剂接触、通过移动所述水性制剂使之与所述微针接触或通过它们的组合来实现。
58.根据实施例45-57中任一项所述的方法，其中使所述水性制剂与所述微针阵列的微针彼此接触的步骤重复至少一次。
59.一种涂布的微针阵列，所述微针阵列包括：
多根微针；和
所述多根微针上的涂料组合物，所述涂料组合物由根据实施例33-44中任一项所述的水性制剂形成。
60.根据实施例59所述的微针阵列，其中所述微针材料为医疗级聚合物。
61.根据实施例59或60中任一项所述的微针阵列，其中所述微针材料选自聚碳酸酯和液晶聚合物。
62.根据实施例59-61中任一项所述的微针阵列，其中所述多根微针具有1-1200微米的平均长度和至少2:1的高宽比。
63.根据实施例59-61中任一项所述的微针阵列，其中所述多根微针具有1-1200微米的平均长度和至少3:1的高宽比。
64.根据实施例59-63中任一项所述的微针阵列，其中所述多根微针具有200-750微米的平均长度。
65.一种水性制剂，所述水性制剂包含：
至少一种活性药物成分；和
至少一种赋形剂，
其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在医疗级聚合物材料上具有50°或更大的接触角。
66.根据实施例65所述的水性制剂，其中所述在医疗级聚合物材料上的接触角为55°或更大。
67.根据实施例65所述的水性制剂，其中所述在医疗级聚合物材料上的接触角为65°或更大。
68.根据实施例65-67中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种活性药物成分选自疫苗、蛋白、肽和多核苷酸序列。
69.根据实施例65-68中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种赋形剂包括缓冲剂。
70.根据实施例69所述的水性制剂，其中所述至少一种缓冲剂选自组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐（TA）缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂、用任何上述缓冲剂缓冲的盐水溶液或它们的组合。
71.根据实施例69或70中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种缓冲剂为磷酸盐缓冲盐水（PBS）。
72.根据实施例65-71中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种赋形剂包括蔗糖、糊精、葡聚糖、羟乙基纤维素（HEC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇、氨基酸、聚山梨醇酯、人血清白蛋白、乙醇、氯化钠、EDTA、糖精钠二水合物或它们的组合。
73.根据实施例65-72中任一项所述的水性制剂，其中所述活性药物成分为疫苗，所述水性制剂还包含一种或多种佐剂。
74.根据实施例65-73中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂具有5重量%至80重量%的固含量。
75.根据实施例65-74中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂具有50重量%至70重量%的固含量。
76.根据实施例65-75中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂具有0.01重量%至70重量%的活性药物成分。
77.一种形成微针阵列的方法，所述方法包括：
提供微针阵列，所述微针阵列包括微针基底和多根微针；
提供涂布基底；
提供根据实施例65-76中任一项所述的水性制剂；
向所述涂布基底施加所述水性制剂；
使所述水性制剂和所述微针阵列的微针彼此接触；
从所述水性制剂中移除所述微针；以及
使所述水性制剂的至少一部分蒸发。
78.根据实施例77所述的方法，其中所述微针阵列被构造在贴剂内。
79.根据实施例77所述的方法，其中所述微针阵列被构造在递送设备内。
80.根据实施例77-79中任一项所述的方法，其中所述微针材料为医疗级聚合物。
81.根据实施例77-80中任一项所述的方法，其中所述微针材料选自聚碳酸酯和液晶聚合物。
82.根据实施例77-81中任一项所述的方法，其中所述多根微针具有1-1200微米的平均长度和至少2:1的高宽比。
83.根据实施例77-81中任一项所述的方法，其中所述多根微针具有1-1200微米的平均长度和至少3:1的高宽比。
84.根据实施例77-83中任一项所述的方法，其中所述多根微针具有200-750微米的平均长度。
85.根据实施例77-84中任一项所述的方法，其中所述涂布基底为涂布井的至少一部分。
86.根据实施例85所述的方法，其中所述微针接触所述涂布井的底部表面。
87.根据实施例77-86中任一项所述的方法，其中所述向涂布基底施加水性制剂的步骤包括向所述涂布基底施加过量的水性制剂并调节所述涂布基底上水性制剂的量。
88.根据实施例87所述的方法，其中调节所述涂布基底上水性制剂的量包括用边缘设备移除一些水性制剂。
89.根据实施例77-88中任一项所述的方法，其中使所述水性制剂与所述微针阵列的微针彼此接触的步骤通过移动所述微针使之与所述水性制剂接触、通过移动所述水性制剂使之与所述微针接触或通过它们的组合来实现。
90.根据实施例77-89中一项所述的方法，其中使所述水性制剂与所述微针阵列的微针彼此接触的步骤重复至少一次。
91.一种涂布的微针阵列，所述微针阵列包括：
多根微针；和
所述多根微针上的涂料组合物，所述涂料组合物由根据实施例65-76中任一项所述的水性制剂形成。
92.根据实施例91所述的微针阵列，其中所述微针材料为医疗级聚合物。
93.根据实施例91或92中任一项所述的微针阵列，其中所述微针材料选自聚碳酸酯和液晶聚合物。
94.根据实施例91-93中任一项所述的微针阵列，其中所述多根微针具有1-1200微米的平均长度和至少2:1的高宽比。
95.根据实施例91-93中任一项所述的微针阵列，其中所述多根微针具有1-1200微米的平均长度和至少3:1的高宽比。
96.根据实施例91-95中任一项所述的微针阵列，其中所述多根微针具有200-750微米的平均长度。
97.一种涂布的微针阵列，所述微针阵列包括：
多根微针，所述多根微针包含微针材料并具有1-1200微米的长度和至少3:1的高宽比；和
所述多根微针上的涂料组合物，所述涂料组合物由水性制剂形成，所述水性制剂包含：
至少一种活性药物成分；和
至少一种赋形剂，
其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在所述微针材料上具有50°或更大的接触角。
98.根据实施例97所述的涂布的微针阵列，其中所述在医疗级聚合物材料上的接触角为55°或更大。
99.根据实施例97所述的涂布的微针阵列，其中所述在医疗级聚合物材料上的接触角为65°或更大。
100.根据实施例97-99中任一项所述的涂布的微针阵列，其中所述至少一种活性药物成分选自疫苗、蛋白、肽和多核苷酸序列。
101.根据实施例97-100中任一项所述的涂布的微针阵列，其中所述至少一种赋形剂包括缓冲剂。
102.根据实施例101所述的涂布的微针阵列，其中所述至少一种缓冲剂选自组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐（TA）缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂、用任何上述缓冲剂缓冲的盐水溶液或它们的组合。
103.根据实施例101-102中任一项所述的涂布的微针阵列，其中所述至少一种缓冲剂为磷酸盐缓冲盐水（PBS）。
104.根据实施例97-103中任一项所述的涂布的微针阵列，其中所述至少一种赋形剂包括蔗糖、糊精、葡聚糖、羟乙基纤维素（HEC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇、氨基酸、聚山梨醇酯、人血清白蛋白、乙醇、氯化钠、EDTA、糖精钠二水合物或它们的组合。
105.根据实施例97-104中任一项所述的涂布的微针阵列，其中所述活性药物成分为疫苗，所述水性制剂还包含一种或多种佐剂。
106.根据实施例97-105中任一项所述的涂布的微针阵列，其中所述制剂具有5重量%至80重量%的固含量。
107.根据实施例97-106中任一项所述的涂布的微针阵列，其中所述制剂具有50重量%至70重量%的固含量。
108.根据实施例97-107中任一项所述的涂布的微针阵列，其中所述制剂具有0.01重量%至70重量%的活性药物成分。
109.一种形成涂布的微针阵列的方法，所述方法包括：
提供微针阵列，所述微针阵列包括微针基底和多根微针；
提供涂布基底；
提供水性制剂，所述水性制剂包含至少一种活性药物成分和至少一种赋形剂，其中当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述水性制剂具有500-30,000厘泊的粘度；
向所述涂布基底施加所述水性制剂；
使所述水性制剂和所述微针阵列的微针彼此接触；
从所述水性制剂中移除所述微针；以及
使所述水性制剂的至少一部分蒸发。
110.根据实施例109所述的方法，其中当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述粘度为500-10,000厘泊。
111.根据实施例109所述的方法，其中当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述粘度为500-8,000厘泊。
112.根据实施例109-111中任一项所述的方法，其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在医疗级聚合物材料上具有50°或更大的接触角。
113.根据实施例109-111中任一项所述的方法，其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在医疗级聚合物材料上具有65°或更大的接触角。
114.一种形成涂布的微针阵列的方法，所述方法包括：
提供微针阵列，所述微针阵列包括微针基底和多根微针；
提供涂布基底；
提供水性制剂，所述水性制剂包含至少一种活性药物成分和至少一种赋形剂，其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在医疗级聚合物材料上具有50°或更大的接触角；
向所述涂布基底施加所述水性制剂；
使所述水性制剂和所述微针彼此接触；
从所述水性制剂中移除所述微针；以及
使所述水性制剂的至少一部分蒸发。
115.根据实施例114所述的方法，其中当在环境条件下测定时，所述在医疗级聚合物材料上的接触角为65°或更大。
116.根据实施例109-115中任一项所述的方法，其中所述至少一种活性药物成分选自疫苗、蛋白、肽和多核苷酸序列。
117.根据实施例109-116中任一项所述的方法，其中所述至少一种赋形剂包括缓冲剂，所述缓冲剂选自组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐（TA）缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂、用任何上述缓冲剂缓冲的盐水溶液或它们的组合。
118.根据实施例109-117中任一项所述的方法，其中所述至少一种赋形剂包括蔗糖、糊精、葡聚糖、羟乙基纤维素（HEC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇、氨基酸、聚山梨醇酯、人血清白蛋白、乙醇、氯化钠、EDTA、糖精钠二水合物或它们的组合。
119.根据实施例109-118中任一项所述的方法，其中所述活性药物成分为疫苗，所述水性制剂还包含一种或多种佐剂。
120.根据实施例109-119中任一项所述的方法，其中构成所述微针阵列的材料选自聚碳酸酯和液晶聚合物。
121.根据实施例109-120中任一项所述的方法，其中所述涂布基底为涂布井的至少一部分。
122.根据实施例121所述的方法，其中所述涂布井包括底部表面，所述微针与所述涂布井的底部表面接触。
123.根据实施例109-122中任一项所述的方法，其中所述向涂布基底施加水性制剂的步骤包括向所述涂布基底施加过量的水性制剂并调节所述涂布基底上水性制剂的量。
124.根据实施例123所述的方法，其中所述调节所述涂布基底上水性制剂的量的步骤包括用边缘设备移除一些水性制剂。
125.根据实施例109-124中任一项所述的方法，其中使所述水性制剂与所述微针阵列的微针彼此接触的步骤重复至少一次。
126.根据实施例109-125中任一项所述的方法，其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂具有40-55达因/cm的表面张力。
127.一种涂布的微针阵列，所述微针阵列包括：
多根微针；和
所述多根微针上的涂料组合物，所述涂料组合物由水性制剂形成，所述水性制剂包含至少一种活性药物成分和至少一种赋形剂，其中当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述水性制剂具有500-30,000厘泊的粘度。
128.根据实施例127所述的微针阵列，其中当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述粘度为500-10,000厘泊。
129.根据实施例127所述的微针阵列，其中当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述粘度为500-8,000厘泊。
130.根据实施例127-129中任一项所述的微针阵列，其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在医疗级聚合物材料上具有50°或更大的接触角。
131.根据实施例127-129中任一项所述的微针阵列，其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在医疗级聚合物材料上具有65°或更大的接触角。
132.一种涂布的微针阵列，所述微针阵列包括：
多根微针；和
所述多根微针上的涂料组合物，所述涂料组合物由水性制剂形成，所述水性制剂包含至少一种活性药物成分和至少一种赋形剂，其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在医疗级聚合物材料上具有50°或更大的接触角。
133.根据实施例132所述的微针阵列，其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在医疗级聚合物材料上具有65°或更大的接触角。
134.根据实施例127-133中任一项所述的微针阵列，其中所述至少一种活性药物成分选自疫苗、蛋白、肽和多核苷酸序列。
135.根据实施例127-134中任一项所述的微针阵列，其中所述至少一种赋形剂包括缓冲剂，所述缓冲剂选自组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐（TA）缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂、用任何上述缓冲剂缓冲的盐水溶液或它们的组合。
136.根据实施例127-135中任一项所述的微针阵列，其中所述至少一种赋形剂包括蔗糖、糊精、葡聚糖、羟乙基纤维素（HEC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇、氨基酸、聚山梨醇酯、人血清白蛋白、乙醇、氯化钠、EDTA、糖精钠二水合物或它们的组合。
137.根据实施例127-136中任一项所述的微针阵列，其中所述活性药物成分为疫苗，所述水性制剂还包含一种或多种佐剂。
138.根据实施例127-137中任一项所述的微针阵列，其中构成所述微针阵列的材料选自聚碳酸酯和液晶聚合物。
139.根据实施例127-138中任一项所述的微针阵列，其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂40-55达因/cm的表面张力。
附图说明
结合附图，参考以下对本发明的多个实施例的详细说明，可更全面地理解本发明，其中：
图1为未涂布的微针阵列的示意性剖视图。
图2为贴剂微针设备的示意性透视图。
图3A、3B和3C为示意性剖视图，示出了部分本文所公开的方法。
附图未必按比例绘制。附图中所使用的类似标号是指类似部件。然而，应当理解，使用标号来指代给定附图中的部件并非意图限制另一附图中使用相同标号标记的部件。
具体实施方式
在以下的说明书中，参照附图，所述附图构成本文的一部分，并且其中通过举例说明示出了若干具体的实施例。应当理解，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可设想其他实施例并可进行修改。因此，以下的具体实施方式不具有限制性意义。
除非另外指明，否则本文所用的所有科技术语具有本领域中常用的含义。本文给出的定义有利于理解本文频繁使用的某些术语，且并不意味着限制本发明的范围。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中使用的表示特征尺寸、数量和物理特性的所有数字均应该理解为在所有情况下由术语“约”来修饰。因此，除非有相反的指示，否则在上述说明书和所附权利要求书中列出的数值参数均为近似值，这些近似值可变化，具体取决于本领域的技术人员利用本文所公开的教导内容获得的所需特性。
用端值来表述的数值范围包括该范围内所包含的所有数字（如1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5）及该范围内的任何范围。
除非本文内容以其他方式明确指出，否则本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一种”、“一个”和“所述”涵盖具有复数形式的实施例。除非本文内容以其他方式明确指出，否则本说明书和所附权利要求书中使用的术语“或”一般以包括“和/或”的意义使用。
本文公开了可用来涂布微针阵列的制剂。所述制剂可为水性的并可被称为水性制剂、水性组合物或涂料制剂。
本文所公开的水性制剂通常包含水作为溶剂。一般来讲，选择水性制剂中的溶剂组合物使得其可溶解或分散活性药物成分和赋形剂。除水以外，本文所公开的水性制剂还可包含共溶剂。在实施例中，水性制剂可任选地包含附加的溶剂（也称共溶剂）如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亚砜、甘油、1-甲基-2-吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺。
本文所公开的水性制剂通常包含至少一种活性药物成分（本文也称为“API”）；和至少一种赋形剂。水性制剂还可包含附加组分，例如本文未提及的第二（或后续的）API、第二（或后续的）赋形剂组分或它们的某种组合。
所述至少一种API可通常包括任何药理活性组分。所述至少一种API可包括疫苗、激素、蛋白、肽、脂蛋白、糖蛋白、多糖、脂多糖、低聚糖、糖脂、多核苷酸序列、DNA疫苗和抗生素如头孢曲松。
所述至少一种API还可为否则可能难以或不能通过被动透皮递送来递送的小分子。这样的分子的例子包括离子型分子，例如：双膦酸盐如阿仑膦酸钠或帕米膦酸钠；具有不利于被动透皮递送的理化特性的分子，例如，诸如纳曲酮和利多卡因。
所述至少一种API还可包括用于皮肤病学治疗、疫苗递送或用疫苗佐剂增强免疫应答的药剂。合适的疫苗的例子包括DNA疫苗、细胞疫苗如树突状细胞疫苗、重组蛋白疫苗、治疗癌症疫苗、炭疽热疫苗、流感疫苗、莱姆症疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、百日咳疫苗、风疹疫苗、白喉疫苗、脑炎疫苗、日本脑炎疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、黄热病疫苗、脑灰质炎疫苗、疱疹疫苗、人***状瘤病毒疫苗、轮状病毒疫苗、肺炎球菌疫苗、脑膜炎疫苗、百日咳疫苗、破伤风疫苗、伤寒热疫苗、霍乱疫苗、肺结核疫苗、严重急性呼吸综合征（SARS）疫苗、HSV-1疫苗、HSV-2疫苗、HIV疫苗以及它们的组合。术语“疫苗”因而包括以下形式的抗原：蛋白、肽、脂蛋白、糖蛋白、多糖、脂多糖、低聚糖、糖脂、多核苷酸序列、减毒或灭活病毒、病毒颗粒、病毒样颗粒、减毒或灭活细菌、细菌细胞壁、类毒素和脱敏剂如猫、灰尘或花粉过敏原。合适的疫苗和疫苗佐剂的其他例子在美国专利申请公开No.2004/0049150、No.2004/0265354和No.US2006/0195067中有所描述，这些专利申请的公开内容以引用方式并入本文。
在包含为疫苗的API的实施例中，水性制剂还可任选地包含一种或多种佐剂。佐剂为改变另一药剂（在这种情况下为疫苗API）的效果的药剂。佐剂常常用来增强接受者对疫苗的免疫应答。佐剂的具体种类可至少部分地取决于API疫苗的种类。佐剂可包括磷酸铝、磷酸铝凝胶、氢氧化铝、角鲨烯、β-葡聚糖、含CpG的寡核苷酸、QS-21、葡萄糖胺基胞壁酰二肽（GMDP）、murametide、二甲基二(十八烷基)溴化铵（DDA）、Quil A、苏氨酰-胞壁酰二肽（苏氨酰-MDP）、MTP-PE、MTP-PE脂质体、基于4-氨基-咪唑并[4,5-c]喹啉的免疫应答调节剂化合物、基于4-氨基[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉的免疫应答调节剂化合物、TLR6激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂、TLR9激动剂、咪喹莫特、雷西莫特、2-丙基[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、IL-2、IL-4、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18以及它们的组合。
在实施例中，所述至少一种API可为含当以低于约5mg、在一些实施例中低于约0.25mg的量施用时药理学上有效的组分的物质或混合物的组合物。这样的高效力API的例子包括例如人类生长激素（hGH）、组织纤溶酶原激活剂（TPA）、降钙素基因相关的肽（CGRP）、促***释放激素（LHRH）、LHRH类似物（例如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林（napfarelin））、促生育素（***（FSH）和促***（LH））、人绝经期***（hMG）、人绒毛膜***（hCG）、加压素、去氨加压素、胰岛素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、ACTH类似物如ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺素（PTH）、甲状旁腺素拮抗剂、催产素、去氨基[Val4,D-Arg8]精氨酸加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、肿瘤坏死因子（TNF）、***（EPO）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、白介素、IL-2(IL-2)、白介素-10(IL-10)、高血糖素和生长激素释放因子（GRF））。所述药剂可呈各种形式，例如游离碱、酸、带电或不带电的分子、分子配合物的组分或无刺激性的药理学上可接受的盐。此外，可采用这些药剂的简单衍生物（例如醚、酯、酰胺等），所述衍生物在人体pH、酶等作用下是生理学上水解的。
水性制剂还包含至少一种赋形剂。赋形剂可起到保持API的活性性质、促进制剂的涂布性能或它们的组合的作用。待利用的具体赋形剂可至少部分地取决于水性制剂中包含的具体的API（或多种API）。
示例性赋形剂可包括例如缓冲剂、碳水化合物、聚合物、氨基酸、聚氨基酸、表面活性剂、蛋白、非水溶剂、无机盐、酸、碱、抗氧化剂和糖精。
在实施例中，本发明所公开的水性制剂可包含至少一种缓冲剂作为赋形剂。缓冲剂通常可起到稳定水性制剂的pH的作用。待利用的具体缓冲剂可至少部分地取决于水性制剂中包含的具体的API（或多种API）。水性制剂的pH可能很重要，例如用以保持API在所需水平下的溶解度。一般来讲，任何常用的缓冲剂均可用于本文所公开的水性制剂中。
示例性缓冲剂可包括例如组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐（TA）缓冲剂和三羟甲基氨基甲烷缓冲剂。也可利用缓冲盐水溶液作为缓冲剂。示例性缓冲盐水溶液包括例如磷酸盐缓冲盐水（PBS）、三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水（TBS）、乙酸钠缓冲盐水（SSA）、柠檬酸钠缓冲盐水（SSC）。在实施例中，PBS可用作缓冲剂。
在实施例中，水性制剂可包含至少一种碳水化合物，例如糖。合适的糖可包括例如非还原糖，例如棉子糖、水苏糖、蔗糖和海藻糖；和还原糖，例如单糖和二糖。示例性单糖可包括芹菜糖、***糖、毛地黄毒素糖、岩藻糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖、核糖、塔格糖和木糖。示例性二糖可包括例如纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、芦丁糖、绵枣儿二糖、槐二糖、松二糖和荚豆二糖。在实施例中，可利用蔗糖、海藻糖、果糖、麦芽糖或它们的组合。所示例的糖的所有光学异构体（D、L和外消旋混合物）也可包括在本文中。
在实施例中，水性制剂可包含至少一种碳水化合物，例如多糖。合适的多糖可包括例如淀粉如羟乙基淀粉、预糊化玉米淀粉、戌淀粉、糊精、葡聚糖或硫酸葡聚糖、γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、2-羟基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。在实施例中，可利用羟乙基淀粉、糊精、葡聚糖、γ-环糊精、β-环糊精或它们的组合。在实施例中，可利用平均分子质量为35,000-76,000的葡聚糖。
在实施例中，水性制剂可包含至少一种碳水化合物，例如纤维素。合适的纤维素可包括例如羟乙基纤维素（HEC）、甲基纤维素（MC）、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟乙基甲基纤维素（HEMC）、羟丙基纤维素（HPC）以及它们的混合物。
在实施例中，水性制剂可包含至少一种聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）和聚乙二醇脱水山梨糖醇异硬脂酸酯。在实施例中，可利用平均分子量为10,000的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。在实施例中，可利用平均分子量为5,000-1,500,000吡咯烷酮（PVP）。在实施例中，可利用平均分子量为300-8,000的聚乙二醇。
在实施例中，水性制剂可包含至少一种氨基酸。合适的氨基酸可包括例如赖氨酸、组氨酸、半胱氨酸、谷氨酸酯、赖氨酸醋酸酯、肌氨酸、脯氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、血清色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸和甘氨酸。在许多情况下可使用氨基酸的盐形式来提高氨基酸在水性制剂中的溶解度。
在实施例中，水性制剂可包含至少一种聚氨基酸。合适的聚氨基酸可包括例如聚组氨酸、聚天冬氨酸和聚赖氨酸。在实施例中，水性制剂可包含至少一种蛋白。合适的蛋白可包括例如人血清白蛋白和生物工程人白蛋白。
在实施例中，水性制剂可包含至少一种表面活性剂，所述表面活性剂可为两性的、阳离子的、阴离子的或非离子的。合适的表面活性剂可包括例如卵磷脂、聚山梨醇酯（例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯80）、甘油、N-月桂酰胺基乙基-N-羟乙基乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基氯化吡啶鎓（CPC）、十二烷基三甲基氯化铵（DoTAC）、去氧胆酸钠、烷基苄基二甲基氯化铵、脱水山梨糖醇月桂酸酯和烷氧基化醇（例如月桂基聚氧乙烯醚-4）。
在实施例中，水性制剂可包含至少一种无机盐。合适的无机盐可包括例如氯化钠和氯化钾。
非水溶剂，上面称为共溶剂，也可归为赋形剂。在实施例中，水性制剂可包含至少一种非水溶剂如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亚砜、甘油、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺等。
在实施例中，水性制剂可包含糖精，例如糖精钠二水合物。在实施例中，水性制剂可包含脂质如二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）。
在实施例中，水性制剂可包含至少一种弱酸、弱碱、强酸、强碱或它们的某种组合。酸和碱可起到增溶或稳定化API的作用。这些酸和碱可被称为抗衡离子。这些酸和碱可为有机的或无机的。示例性弱酸包括例如乙酸、丙酸、戊酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、富马酸、谷氨酸、天冬氨酸、丙二酸、丁酸、巴豆酸、二甘醇酸和戊二酸。示例性强酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。示例性弱碱包括例如氨、吗啉、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、甲基葡糖胺和葡糖胺。示例性强碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。
在实施例中，水性制剂可包含至少一种抗氧化剂。合适的抗氧化剂可包括例如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA、抗坏血酸、甲硫氨酸、抗坏血酸钠以及它们的组合。
各种组分在本发明所公开的水性制剂中的量可随水性制剂中组分的种类、微针阵列上需要的API的量、被涂布的微针阵列的类型、本文未讨论的其他因素或它们的某种组合而变化。在实施例中，本发明所公开的水性制剂可具有5重量%至80重量%；10重量%至70重量%；或50重量%至70重量%的总固含量。
水性制剂还可基于制剂中API的量来表征。在实施例中，本发明所公开的水性制剂可具有0.01重量%至80重量%的所述至少一种API；或0.1重量%至70重量%的所述至少一种API。水性制剂还可基于制剂中碳水化合物的量来表征。在实施例中，本发明所公开的水性制剂可具有0重量%至80重量%的至少一种碳水化合物；或5重量%至70重量%的至少一种碳水化合物。如果利用，碳水化合物可用来增加水性制剂的粘度。水性制剂还可基于制剂中聚合物的量来表征。在实施例中，本发明所公开的水性制剂可具有0重量%至50重量%的至少一种聚合物；或1重量%至20重量%的至少一种聚合物。如果利用，聚合物可用作增粘剂。水性制剂还可基于制剂中表面活性剂的量来表征。在实施例中，本发明所公开的水性制剂可具有0重量%至10重量%的至少一种表面活性剂；或0重量%至5重量%的至少一种表面活性剂。
本文所公开的水性制剂还可通过制剂的各种性质来表征。可用来进一步描述所述水性制剂的示例性性质包括例如水性制剂的粘度、水性制剂的表面张力、涂料组合物在微针材料的材料上的接触角或它们的某种组合。
在实施例中，水性制剂还可通过其粘度来表征。一般来讲，粘度为因剪切应力或拉伸应力而变形的流体的阻力的量度。在实施例中，本发明所公开的水性制剂可通过其对因剪切应力而变形的阻力来表征，所述阻力也可被称为水性制剂的剪切粘度。可使用多种仪器来进行粘度测试，包括流变仪。在实施例中，水性制剂的粘度可使用流变仪测定，例如来自特拉华州纽卡斯尔的TA仪器公司（TA Instruments,New Castle,DE）的流变仪。
一般来讲，如果水性制剂太粘，则这样的水性制剂将难以用在制造方法中、可能产生不可复制的涂层（和因此使用时微针阵列将给予不可复制的量的API）并可能导致涂布量的总体减小。如果水性制剂的粘性不够，则这样的水性制剂将不能有效地涂布微针表面（其可能因此需要更多次地将微针浸渍于水性制剂中，因而增加制造成本），并且在一些情况下，毛细作用力可能导致制剂涂布微针和微针基底，这有时被称为“毛细跳跃(capillaryjump)”。水性制剂的期望粘度可至少部分地取决于微针的几何形状、利用的具体涂布方法、所需的涂布步骤数、本文未讨论的其他考虑因素或它们的某种组合。
在实施例中，当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，本文所公开的水性制剂可具有500-30,000厘泊（cp）的粘度（或剪切粘度）。在实施例中，当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，本文所公开的水性制剂可具有500-10,000厘泊的粘度（或剪切粘度）。在实施例中，当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，本文所公开的水性制剂可具有500-8,000厘泊的粘度（或剪切粘度）。
在实施例中，水性制剂还可通过其表面张力来表征。可利用多种方法来测定表面张力。表面张力测定的一个示例性类型是根据悬滴法。在测定表面张力的悬滴法中，让液滴在表面张力作用下悬在管的末端。归因于表面张力的力与液体和管之间的边界的长度成正比。涵盖用于测定液滴的相关参数的光学***和用于基于所测得的参数计算表面张力的软件包的各种仪器均可用于本文。一种示例性仪器为可得自德国汉堡的克鲁斯公司（Krüss,Hamburg,Germany）的液滴形状分析***（Drop Shape Analysis System）（DSA 100S型）。
一般来讲，如果水性制剂的表面张力太高，则这样的水性制剂可能不能有效地涂布微针表面（其可能因此需要更多次地将微针浸渍于水性制剂中，因而增加制造成本），其可能难以使水性制剂有效地涂布微针或它们的组合。如果水性制剂的表面张力太低，则这样的水性制剂可能发生毛细跳跃，其中其将不仅涂布微针的针尖而且还沿微针朝向微针基底向下延伸，在一些情况下可能实际上涂布微针基底。水性制剂的期望那表面张力可至少部分地取决于微针的几何形状、利用的具体涂布方法、所需的涂布步骤数、本文未讨论的其他考虑因素或它们的某种组合。
在实施例中，本文所公开的水性制剂可具有不大于60达因/cm的表面张力（在环境或室温条件下测定）。在实施例中，本文所公开的水性制剂可具有不大于55达因/cm的表面张力。在实施例中，本文所公开的水性制剂可具有40达因/cm至55达因/cm的表面张力。
在实施例中，水性制剂还可通过其与微针的材料（也称“微针材料”）的接触角来表征。应该指出的是，所述水性制剂相对于微针材料的接触角在由所述微针材料制成的水平基底上测定。微针材料可为（或包含）硅或金属如不锈钢、钛或镍钛合金。微针材料还可为（或包含）医疗级聚合物材料。一般来讲，本发明所公开的水性制剂与微针材料的接触角是水性制剂对微针材料的亲和力的指示。接触角越小，水性制剂对微针材料的吸引力就越强，从而使得微针表面的润湿增加。水性制剂在微针材料上的接触角可使用多种方法测定。在实施例中，水性制剂在微针材料上的接触角可使用例如静滴法测定。一般来讲，可利用测角计（或采用测角计的仪器）来测定接触角，这样的仪器的一个例子为可得自德国汉堡的克鲁斯公司（Krüss,Hamburg,Germany）的液滴形状分析***（Drop Shape Analysis System）（DSA 100S型）。在实施例中，可在向基底上转移涂料制剂的5秒钟内测定接触角。
一般来讲，如果水性制剂的接触角太小（水性制剂被强烈吸引到微针材料），则这样的水性制剂可能产生不一致的涂层（和因此微针阵列上不一致的API量），或者水性制剂可能发生毛细跳跃，其中其将不仅涂布微针的针尖而且还沿微针朝向微针基底向下延伸，在一些情况下可能实际上涂布微针基底。太小的接触角还可能增加毛细跳跃的机会，特别是在具有低粘度的水性制剂中。如果水性制剂的接触角太大（水性制剂不被强烈地吸引或甚至与微针材料相斥），则可能难以使水性制剂有效地涂布微针。水性制剂在微针材料上的期望接触角可至少部分地取决于微针的几何形状、利用的具体涂布方法、所需的涂布步骤数、本文未讨论的其他考虑因素或它们的某种组合。
在实施例中，本文所公开的水性制剂与微针材料的接触角（在环境或室温条件下测定）可为50°或更大。在实施例中，本文所公开的水性制剂可具有55°或更大的接触角。在实施例中，本文所公开的水性制剂可具有65°或更大的接触角。
在实施例中，微针材料可为医疗级聚合物材料，水性制剂与医疗级聚合物材料的接触角可为50°或更大；55°或更大；或者65°或更大。医疗级聚合物材料的示例性类型包括例如聚碳酸酯、液晶聚合物（本文称为“LCP”）。
本文还公开了一种形成涂布的微针阵列的方法。这样的方法通常包括提供微针阵列的步骤。提供微针阵列的步骤可通过制造微针阵列、获得微针阵列（例如通过购买微针阵列）或它们的某种组合来实现。
一般来讲，“阵列”是指包含超过一个（在实施例中，多个）结构的本文所述医疗设备，所述结构能够刺穿角质层以利于治疗剂的透皮递送或者通过皮肤或对皮肤进行的流体取样。术语“微结构”或“微针”是指与能够刺穿角质层以利于治疗剂的透皮递送或者通过皮肤或对皮肤进行的流体取样的阵列相关的结构。以举例的方式，微结构可包括针或针样结构以及能够刺穿角质层的其他结构。因此术语“微针阵列”可指能够刺穿角质层以利于治疗剂的透皮递送或者通过皮肤或对皮肤进行的流体取样的多个结构。
本发明所公开的实施例中可用的微针阵列可包括多种构造中的任何一种，例如下面的专利和专利申请中描述的那些，这些专利和专利申请的公开内容以引用方式并入本文。微针阵列的一个实施例包括美国专利申请公开No.2005/0261631（其公开内容以引用方式并入本文）中所公开的结构，该专利申请描述了呈截锥形并具有受控的高宽比的微针。微针阵列的另一实施例包括美国专利No.6,881,203（其公开内容以引用方式并入本文）中所公开的结构，该专利描述了在外表面上形成了至少一个通道的锥形微针。微针阵列的另一实施例包括美国临时专利申请61/168,268（其公开内容以引用方式并入本文）和美国临时专利申请61/115,840（其公开内容以引用方式并入本文）中所公开的结构，其二者均描述了中空微针。
一般来讲，微针阵列可包括多根微针。图1示出了包括四根微针210（图1中提及了其中的两根）的微针阵列200的一部分，这四根微针210位于微针基底220上。每根微针210具有高度h，该高度h为从微针210的针尖到微针基底220的长度。单根微针的高度或微针阵列上所有微针的平均高度可被称为微针的高度h。在实施例中，多根微针中的每一根（或所有多根微针的平均）可具有约1-1200微米（μm）的高度。在实施例中，多根微针中的每一根可具有约1-1000μm的高度。在实施例中，多根微针中的每一根可具有约200-750μm的高度。
单根微针或微针阵列中的多根微针还可通过其高宽比来表征。微针的高宽比为微针的高度h对宽度（在微针的底部处）w的比率（如图1中所见）。高宽比可表示为h:w。在实施例中，多根微针中的每一根（或所有多根微针的平均）可具有在2:1至5:1范围内的高宽比。在实施例中，多根微针中的每一根可具有至少2:1的高宽比。在实施例中，多根微针中的每一根可具有至少3:1的高宽比。
在实施例中，微针或微针阵列中的多根微针还可通过其形状来表征。在实施例中，多根微针中的每一根可呈四方锥体形或皮下注射针的形状。
在实施例中，单根微针或微针阵列中的多根微针还可通过其内部结构来表征。在实施例中，多根微针中的每一根可具有在微针（中空微针）的整个长度上延伸的空腔（例如圆柱形空腔）、延伸穿过微针（部分中空微针）的一部分的空腔（例如圆柱形空腔）或在微针（实心微针）中无内部空腔。内部空腔可提供微针额外的表面积以用于涂布所述制剂并可允许向微针上涂布更高浓度的API。
在实施例中，可以贴剂的形式向皮肤表面应用微针阵列。这样的实施例在图2中更详细地示出。图2示出了一种包含贴剂20的设备，所述贴剂呈微针阵列22、压敏粘合剂24和背衬26的组合的形式。这样的贴剂20或包含多根微针阵列或多个贴剂20的设备可被称为递送设备。微针阵列22的一部分示出为具有从微针基底14突出的微针10。微针10可以任何所需的图案布置或者无规地分布在微针基底14上。如图所示，微针10以均匀间隔的行布置。在一个实施例中，微针阵列可具有大于约0.1cm2并小于约20cm2的面向远端的表面积；在实施例中，大于约0.5cm2并小于约5cm2。在一个实施例中（未示出），贴剂20的基底14的一部分是非图案化的。在一个实施例中，所述非图案化表面的面积大于面向患者皮肤表面的设备表面的总面积的约1%并小于约75%。在一个实施例中，所述非图案化表面的面积为大于约0.10平方英寸（0.65cm2）至小于约1平方英寸（6.5cm2）。在另一个实施例中（图2中所示），微针布置在阵列22的基本整个表面积上。
本发明所公开的方法的下一步是提供涂布基底。图3中示出了在较大的***内涂布基底的一个实施例。提供了微针阵列850，微针阵列850具有微针基底820和从所述微针基底延伸的微针830。涂布基底804可为涂料贮存块802的一部分，该涂料贮存块802还包含壁806。在实施例中，涂布基底804可为光滑的金属表面。在另一个实施例中，涂布基底804可为薄的聚合物膜或贴靠涂料贮存块802的顶部表面的其他柔性层。也可利用包括涂布基底的其他类型的***。
下一步包括提供如本文所公开的水性制剂。提供所述水性制剂的步骤可通过形成所述水性制剂或通过获得（经由购买或其他方式）本发明所公开的水性制剂来实现。将所述水性制剂施加到涂布基底804。如图3中所见，水性制剂81 0与涂布基底804接触。水性制剂810可定量加到涂布基底804上，使得水性制剂具有所需的厚度。或者，可向涂布基底804施加过量的水性制剂，随后可通过用边缘设备（例如刮粉刀）移除流体来将水性制剂调节至所需的厚度。向涂布基底施加所公开的水性制剂的其他步骤也可用于本文中。
所公开的方法的下一步是使水性制剂与微针彼此接触。此步骤可通过保持水性制剂的位置而相对于水性制剂移动微针、通过保持微针的位置而相对于微针移动水性制剂或通过既移动微针又移动水性制剂来实现。在实施例中，使水性制剂与微针彼此接触的步骤可还包括使微针与涂布基底804接触。在实施例中，这可包括使微针（例如微针的针尖）与涂布基底的底部表面（例如涂布井的底部表面）接触。
图3A示出了一种用于使涂布基底与微针彼此接触的示例性***。柔性膜800可被柔性地安装到杆870并可为支承组件860的一部分，支承组件860由连接带872固定就位。支承组件860还可包括或配置有水准调节器（未示出）。在实施例中，水准调节器可用来确保微针阵列的微针与涂布井的底部接触。如图所示，柔性膜800可由设置在杆870和柔性膜800的背部之间的垫880支承。微针阵列850的背部（即与微针830相对的微针阵列部分）可被附接到柔性膜800。微针阵列850因而被柔性地安装到支承组件860。
图3B示出了所述示例性***在当微针与水性制剂已接触时的情形。可使支承组件860和涂料贮存块802向着彼此移动（可移动支承组件860和涂料贮存块802中的任一者或二者），使得微针阵列850与水性制剂810接触。用于使水性制剂与微针接触的其他***也可用与本发明所公开的方法中。
本发明所公开的方法的下一步可包括将微针从水性制剂中移除。此步骤可通过保持水性制剂的位置而相对于水性制剂移动微针、通过保持微针的位置而相对于微针移动水性制剂或通过既移动微针又移动水性制剂来实现。
图3C示出了所述示例性***在当微针与水性制剂之间的接触已终止时的情形。可将支承组件860从涂料贮存块802中移出，从而使至少一部分水性制剂810转移到微针阵列850。然后可蒸发水性制剂中的一些溶剂，从而在微针阵列850上留下干燥的涂层815。可通过任何方便的措施，例如通过粘合剂粘结或通过真空拉过柔性膜800（如果柔性膜800是多孔的话）将微针阵列850附接到柔性膜800。在一个实施例中，可例如通过低强度、可重新定位的粘合剂将微针阵列临时附接到柔性膜800。在另一个实施例中，可以如上所述贴剂的形式将微针阵列永久性地附接到柔性膜800。贴剂背衬因而将充当柔性膜800并可例如通过真空临时附接到支承组件860。
使水性制剂与微针接触的步骤可进行超过一次。例如，在微针与水性制剂之间的接触终止后，可再次使微针与水性制剂接触。任选的第二（和任选的后继的）使微针与水性制剂接触的步骤可立即进行，或者可在接触步骤之间有延迟。
本发明所公开的方法的下一步可包括移除残余溶剂。这可用多种措施进行，包括例如在环境条件下干燥；在非环境条件的条件（例如不是室温的温度或不是平均湿度的湿度）下干燥；多次干燥；用热干燥、冻干、冷冻干燥；其他类似的技术；或它们的组合。
在（或从单个接触步骤或从多个接触步骤）从水性制剂蒸发溶剂的至少一部分后，微针阵列上的水性制剂可被称为涂料组合物。所述涂料组合物可包含至少一种来自水性制剂的A PI。或者，所述涂料组合物可包含来自水性制剂的所述至少一种赋形剂的一部分、来自水性制剂的所述溶剂（水和任选的共溶剂）的一部分或它们的某种组合。涂布的微针阵列上的涂料组合物的含量可至少部分地取决于水性制剂、涂布微针阵列的方法、接触步骤数、其他任选的步骤、接触步骤之间延迟的长度和量、从贮存器取出时的速度、本文未讨论的其他因素或它们的某种组合。
涂布微针阵列的方法可用来形成涂布的微针阵列。涂布的微针阵列可包括多根微针和所述多根微针中的至少一部分上的涂料组合物。
微针设备可用于立即递送，例如应用并立即从应用部位移除所述设备，或者其可长时间留在原位，所述时间可为数分钟到长达1星期。在一个方面，长时间的递送可为1-30分钟以允许药物比应用并立即移除时可获得的更完全地递送。在另一方面，长时间的递送可为4小时至1星期以提供药物的持续释放。
实例
材料
牛血清白蛋白（BSA）和溶菌酶、鸡蛋白购自加利福尼亚州拉霍亚的Calbiochem公司（Calbiochem,La Jolla,California）。羟乙基纤维素（HEC）100cp、糖精钠二水合物、L-精氨酸盐酸盐、蔗糖、和吐温80购自加利福尼亚州加迪纳的光谱化学公司（SpectrumChemical,Gardena,California）。卵清蛋白购自密苏里州圣路易斯的西格玛公司（Sigma,St.Louis,Missouri）。K90和C17得自新泽西州韦恩的ISP技术公司（ISP Technologies,Wayne,New Jersey）。AlbucultTM，重组人血清白蛋白（rHSA），得自英国诺丁汉的诺维信公司（Novozyme,Nottingham,UK）。葡聚糖60购自丹麦霍尔拜克的Pharmacosmos公司（Pharmacosmos,Holbaek,Denmark）。L-赖氨酸一水合物购自马萨诸塞州沃德希尔的阿法埃莎公司（Alpha Aesar,Ward Hill,Massachusetts）。磷酸盐缓冲盐水（PBS）（Ominpur级，10X浓缩物）购自新泽西州吉布斯敦的EMD公司（EMD,Gibbstown,NewJersey）。用来自巴恩斯特德纯水***净化器（Barnstead nanopure diamond purifier）（马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司（Thermo Scientific,Waltham,Massachusetts））的水将该10X PBS稀释至1X PBS。
雌性约克夏猪获自明尼苏达州吉本的Midwest Research Swine公司（MidwestResearch Swine,Gibbon,Minnesota）。该研究用动物的重量为7kg至45kg。将这些动物隔离并单独圈养在实心底圈栏中。动物设施得到国际实验动物评估和认可管理委员会（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care）（马里兰州弗雷德里克县的AAALAC（AAALAC,Frederick,Maryland））的认可且所有程序均遵照经批准的实验动物管理与使用委员会（IACUC）规程。
按国际专利申请公开WO2005/082596中提供的一般说明注塑由聚碳酸酯（PC）（Lexan HPS1R-1125，马萨诸塞州皮茨菲尔德的GE Plastics公司（GE Plastics,Pittsfield,Massachusetts））制成的微针阵列。按美国临时专利申请61/287799中提供的一般说明注塑由液晶聚合物（LCP）（MT1300，密歇根州奥本山的泰科纳工程塑料公司（Ticona Plastics,Auburn Hills,Michigan））制成的微针阵列。将阵列模制成1.27cm2的盘。阵列上的微针呈四方锥体形，其中针高度为约500微米，并且针尖到针尖的间距为约550微米。聚碳酸酯阵列由约366根微针构成，并且LCP阵列由约316根微针构成。
涂料制剂中蛋白浓度的测定
通过反相HPLC（RP-HPLC）验证每个涂料制剂中的蛋白浓度。通过用含0.2mg/mL吐温80的PBS溶液将约15mcg涂料制剂稀释至适宜的浓度来制备样品。将该溶液转移至硅烷化HPLC自动取样瓶（田纳西州罗克伍德的National Scientific公司（National Scientific,Rockwood,Tennessee））中以用于分析。
浸涂后转移至微针阵列的蛋白的量通过RP-HPLC量化。通过针面朝下地将每个涂布的阵列置于5mL低密度聚乙烯样品瓶（纽约州罗切斯特的Nalgene公司（Nalgene,Rochester,New York））中来从涂布的阵列中提取所涂布的组合物。向每个瓶中加入1-3mL含0.2mg/mL吐温80的PBS，具体取决于阵列上制剂的预期量。将瓶在轨道式震荡器上放置约30分钟，并然后将样品转移至硅烷化HPLC自动取样瓶中以用于分析。
使用配备有溶剂脱气器、二元泵、恒温自动取样器和二极管阵列紫外检测器的Agilent 1100色谱仪（加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦科技公司（Agilent Technologies,Santa Clara,California））进行BSA和卵清蛋白的RP-HPLC分析。柱子为具有5微米粒度的Zorbax 300 SB-C8(2.1×150mm)（加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦科技公司）。流动相A由水和0.1%的三氟乙酸（TFA）组成，而流动相B由甲醇和0.1%的TFA组成。***被编程用以在2分钟内递送95/5至10/90（A/B）的梯度，并且最终状态保持30秒。总运行时间为5分钟。对于BSA，进样量为50μL；对于卵清蛋白，进样量为100μL。流量为1.0mL/min，柱温设置为60℃，并且检测器测定在215nm下的吸光度。收集色谱数据并用Empower软件（宾夕法尼亚州米尔福德的沃特世公司（Waters,Milford,Pennsylvania））处理。使用每种受试化合物的外标溶液进行校正和量化。
使用配备有溶剂脱气器、二元泵、恒温自动取样器和可变波长紫外检测器的Agilent 1200色谱仪（加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦科技公司）进行溶菌酶和rHSA的RP-HPLC分析。柱子为具有3.5微米粒度的Zorbax 300 SB-C8(2.1×150mm)。流动相A由水和0.1%的TFA组成，而流动相B由乙腈和0.1%的TFA组成。***被编程用以在5分钟内递送95/5至50/50（A/B）的梯度，并且最终状态保持30秒。总运行时间为10分钟。进样量为20μL，流量为0.5mL/min，柱温设置为65℃，并且检测器测定在200nm下的吸光度。收集色谱数据并用Empower软件（宾夕法尼亚州米尔福德的沃特世公司）处理。使用每种受试化合物的外标溶液进行校正和量化。
实例1
除非另外指出，否则所有涂料制剂均基于重量百分数（w/w）制备并使用1X PBS制备。表1中列出了用来涂布微针阵列的十四种涂料制剂。制剂1-5、10-14通过以下步骤进行制备：首先将聚合物组分（葡聚糖、HEC或）溶解在PBS中。在聚合物完全溶解后，加入非蛋白赋形剂。混合该制剂直至所有溶质均溶解。然后加入蛋白并混合该制剂，直至所有蛋白均溶解。
在制剂6（表1）中，溶质加入顺序为：蔗糖，然后是BSA。在加入BSA之前完全溶解蔗糖。
在制剂8（表1）中，在工艺的第一步中浓缩AlbultTM（rHSA溶液）。用Vivaspin 20mL超滤旋转柱（30,000 MWCO PES）（法国欧巴涅的赛多利斯生物技术公司（Sartorius StedimBiotech,Aubagne,France））将Albult浓缩约3.5倍至36% w/w的浓度。使用带GH 3.8吊桶式转子（加利福尼亚州布雷亚的贝克曼仪器公司（Beckman Instruments,Brea,California））的CS-69离心机在Vivaspin超滤旋转柱中离心样品。加入糖精钠二水合物并在完全溶解后加入溶菌酶。混合该制剂直至溶菌酶完全溶解而获得均匀的制剂。
制剂7-9中不使用赋形剂。在制剂7中，直接向PBS中加入BSA并混合内容物直至获得均匀的溶液。在制剂9中，直接向水中加入卵清蛋白并混合内容物直至获得均匀的溶液。
表1
实例2
在AR-G2应力流变仪（特拉华州纽卡斯尔的TA仪器公司（TA Instruments,NewCastle,Delaware））上使用20mm的平行板测定每个涂料制剂的粘度。测定在25℃的温度和100s-1的剪切速率下进行。测试结果示于表2中。
表2
实例3
使用光学液滴形状分析***（DSA 100S型，德国汉堡的鲁克斯公司(Hamburg,Germany)版本1.90.0.14的用于WindowsTM的液滴形状分析（DSA）软件（德国汉堡的鲁克斯公司）测定每种涂料制剂在PC和LCP基底上的接触角。使用DSA软件中的“静滴拟合”法计算接触角。为进行测定，从注射器（1mL，针直径1.8mm）向基底上转移7mcL的涂料制剂小滴。在向基底上转移涂料制剂的5秒钟内进行测定。通过DSA软件使用静滴拟合法计算液体/固体界面间的角度和小滴界面处的正切。记录的接触角通过取两个测得的角度的平均值来确定。所有测定均在环境条件、23℃、28%相对湿度（RH）下进行。对于每种制剂，测定程序进行总共五次，并且接触角以五次测定的平均值记录（表3）。
表3
实例4
使用上述光学液滴形状分析***测定每个涂料制剂在液体/空气界面处的表面张力。使用DSA软件中的“悬滴拟合”法计算表面张力。为进行测定，通过从注射器（1mL，针直径1.8mm）分配7mcL的涂料制剂来形成涂料制剂的小滴。使分配的液体小滴悬在针尖处；通过DSA软件使用悬滴拟合法计算涂料制剂在液体/空气界面处的表面张力。所有测定均在环境条件、23℃，28%RH下进行。测定在形成涂料制剂小滴的5秒内进行。对于每种制剂，测定程序进行总共五次，并且表面张力以五次测定的平均值记录（表4）。
表4
实例5
使用制剂1-11涂布具有大约500微米的针高度和大约550微米（从顶点到顶点测定的）的针间距的PC和LCP微针阵列。该涂布使用浸涂法在受控的温度和湿度环境中进行（设定点为20℃和40% RH）。在整个涂布过程中，用Neslab RTE-111水冷却器（马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司(Thermo Scientific,Waltham,Massachusetts)）将具有约240微米深度的涂布井冷却至约10℃。填充该井所需的过量的制剂沿井的前缘手动置入。然后在整个井的顶部上通过边缘设备铺展并弄平制剂。将阵列单个地浸入涂布井中。通过位于机械臂固定件末端上的真空使阵列固定在位。安装到固定设备上之后，阵列一次浸入经弄平的涂布井中。具有0.245磅弹簧载荷的水准调节器PIAB（马萨诸塞州欣厄姆(Hingham,Massachusetts)）可压缩臂固定件的末端而确保阵列上的微针接触涂布井的底部。在从涂布井移除时，将涂布的阵列贮存在2-8℃下不透光且防潮的箔袋中。
使用公式1计算通过浸涂法转移到微针阵列的制剂总量[湿涂料重量(WCF)]。记录的湿涂料重量（mcg/阵列）通过取五次单独测定的平均值来确定（表5）。
公式1：
其中：C蛋白/阵列=通过RP-HPLC测得的每个阵列的蛋白量（mcg/阵列）
C蛋白/CF=通过RP-HPLC测得的涂料制剂中的蛋白量
表5
实例6
通过光学显微镜法确定在实例5中所述的浸涂过程中转移到微针阵列的每种制剂的分布和位置。用Nikon Eclipse LV100光学显微镜（纽约州梅尔维尔（Melville,NewYork））目视确定涂层在微针上的分布。使用明视场在50或100X放大倍数下观察涂布的阵列。PC微针阵列使用透射照明观察。LCP微针阵列同时使用透射照明和反射照明观察。将微针阵列以80度角设置在载物台上，微针面朝上。出于记录目的，将制剂的均匀分布定义为其中阵列中所有微针均被涂布了大约相同量的制剂的阵列。对于制剂1-8、10-14，微针上涂层的分布在每个单独的阵列上是均匀的。对于制剂1-8、10-14，发现微针上涂层的位置在每根微针的上半部上。涂布了制剂9的微针阵列涂布有如此少的涂料制剂以致不能确定均匀的涂层。
实例7
使用雌性约克夏猪中的体内释放研究来量化从浸涂的微针阵列释放的蛋白的相对量测定。给动物服用镇静剂开他敏（10mg/kg），并然后通过鼻罩施用的异氟烷气体使动物麻醉。将麻醉的猪转移到热敷垫上并用奥斯特修剪工具（田纳西州麦克明维尔（McMinnville,Tennessee））使用50刀片修去大腿部的毛。接下来向皮肤施用剃毛膏并用平剃刀剃该皮肤。在对皮肤湿法剃毛后，用水冲洗该部位并用异丙醇清洁。使皮肤干燥5分钟，然后应用贴剂。选择无瑕疵和切口的部位为贴剂应用部位。
在浸涂程序后将研究中使用的每个微针阵列做成贴剂。每个阵列通过用1513双面医用粘合剂（明尼苏达州圣保罗的3M公司）将阵列的背部附接到5cm2的粘合剂贴片上而做成贴剂。将做成贴剂的阵列置于注塑的聚碳酸酯应用卡圈中并将组件贮存在不透光且防潮的小袋中直至应用时间之前。
用弹簧支承的涂敷器将涂布的微针阵列施加到制得的皮肤上。弹簧支承的涂敷器为位于应用卡圈中的做成贴剂的阵列提供8.4m/s的冲击速度。在5分钟的磨损时间结束时，移除贴剂并从阵列提取残余的蛋白以量化剩余的蛋白。使用物料衡算来确定释放到动物中的蛋白量。释放的蛋白的百分数通过用递送的蛋白的量除以加载到贴剂上的初始蛋白量来计算。对于每种制剂，释放的蛋白的百分数以来自五个单独的阵列的平均值记录（表6）。
表6
不适用：不能确定体内释放数据，因为蛋白水平低于量化极限。
因此，本发明公开了用于涂布微针阵列的水性制剂的实施例。本领域的技术人员将会知道，本发明可通过除所公开的那些实施例以外的实施例进行实施。本发明所公开的实施例用于举例说明而非限制，并且本发明仅由随后的权利要求书限制。

Claims (7)

1.一种形成涂布的微针阵列的方法，所述方法包括：
提供微针阵列，所述微针阵列包括微针基底和多根微针；
提供涂布基底；
提供水性制剂，所述水性制剂包含至少一种活性药物成分和至少一种赋形剂，其中当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述水性制剂具有500-8000厘泊的粘度；
向所述涂布基底施加所述水性制剂；
使所述水性制剂和所述微针阵列的微针彼此接触；
从所述水性制剂中移除所述微针；以及
使所述水性制剂的至少一部分蒸发，
其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在医疗级聚合物材料上具有57-96°的接触角，其中所述水性制剂具有26-55达因/cm的表面张力，和
其中包含所述微针阵列的材料选自液晶聚合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在医疗级聚合物材料上具有65-96°的接触角。
3.一种形成涂布的微针阵列的方法，所述方法包括：
提供微针阵列，所述微针阵列包括微针基底和多根微针；
提供涂布基底；
提供水性制剂，所述水性制剂包含至少一种活性药物成分和至少一种赋形剂，其中当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，所述水性制剂具有500-8000厘泊的粘度，且其中当在环境条件下测定时，所述水性制剂在医疗级聚合物材料上具有57-96°的接触角，其中所述水性制剂具有26-55达因/cm的表面张力；
向所述涂布基底施加所述水性制剂；
使所述水性制剂和所述微针彼此接触；
从所述水性制剂中移除所述微针；以及
使所述水性制剂的至少一部分蒸发。
4.根据权利要求3所述的方法，其中当在环境条件下测定时，所述在医疗级聚合物材料上的接触角为65-96°。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种活性药物成分选自疫苗、蛋白、肽和多核苷酸序列。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种赋形剂包括缓冲剂，所述缓冲剂选自组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐(TA)缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂、用任何上述缓冲剂缓冲的盐水溶液或它们的组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种赋形剂包括蔗糖、糊精、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、氨基酸、聚山梨醇酯、人血清白蛋白、乙醇、氯化钠、EDTA、糖精钠脱水物或它们的组合。
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