CN102911108A

CN102911108A - 一种反式全氢异吲哚及其盐的制备方法

Info

Publication number: CN102911108A
Application number: CN2012104609630A
Authority: CN
Inventors: 葛长乐
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-11-16
Filing date: 2012-11-16
Publication date: 2013-02-06

Abstract

本发明涉及一种制备反式全氢异吲哚及其盐的方法。制备反式全氢异吲哚的方法包括（1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇与氢卤酸在溶剂中反应得到（1R,2R)-1,2-二卤代甲基环己烷；然后（1R,2R)-1,2-二卤代甲基环己烷与氨在溶液中加压反应制得反式全氢异吲哚；最后可以将获得的反式全氢异吲哚与酸反应制备出易于存储的稳定性好的盐。本发明提供的制备方法，工艺较为简单，重现性好，所使用的原料和试剂容易获得且毒性小，杂质含量低，纯度易于控制，适合高纯度产品的制备。

Description

一种反式全氢异吲哚及其盐的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种反式全氢异吲哚及其盐的制备方法。

背景技术

反式全氢吲哚是糖尿病药物米格列奈钙质量研究中必须关注的杂质之一。由于该物质属于米格列奈钙合成的起始物料中，可能引入的杂质，在起始物料的监控中必须对此物质加以监控。但是由于该物质难以合成，目前尚未有较好的合成方法报道，因此市场上难以获得高纯度的该物质样品，故而使得该糖尿病药物的质量研究难以充分进行。

文献Chem. Pharm. Bull. 46（2）337-340（1998）公开了米格列奈钙的详细制备过程。但是该文献并没有提供如果顺式全氢异吲哚还原的时候不能获得较纯的顺式结构，那么将会存在反式全氢异吲哚，那么必然在产物中含有由反式全氢异吲哚生成的米格列奈钙异构体。因此，在研究米格列奈钙光学纯度的质量时，必须对该光学异构体进行质量控制。但是遗憾的是，目前尚未见到有较好的合成方法报道。对其光学异构体的控制，也成为困扰目前国内众多米格列奈钙检验机构和生产企业的难题。

发明内容

本发明结合文献和研究总结，开发出了一条新的合成方法，提供了一种反式全氢异吲哚及其盐的制备方法。

本发明要解决的技术问题是提供一种反式全氢异吲哚及其盐的制备方法。

本发明的反式全氢异吲哚的制备方法，包括：

第一步反应：将（1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇与氢卤酸在溶剂中制备得到（1R,2R)-1,2-二溴甲基环己烷；氢卤酸选自氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或多种的组合，更优选为氢溴酸。

第二步反应：将（1R,2R)-1,2-二卤甲基环己烷与氨在水和有机溶剂的混合液中反应制得反式全氢异吲哚；卤素为氯、溴或碘元素；

该方法的反应路线如下所示：

HX，X可以为Cl、Br、I；

所述第一步反应，具体步骤为将为将（1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇和氢卤酸用环己烷混合，投料完毕后，逐步升高温度回流，分水；待无水分产生之后，可判断为反应完毕。浓缩除去溶剂，残留物蒸馏纯化，即得（1R,2R)-1,2-二卤甲基环己烷。

所采用的（1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇与氢卤酸的物质的量比为1:1～1:10.0，优选为1:1.5～1:3.0，最优选为1:2.2～1:2.6。

上述第二步反应，具体步骤为将（1R,2R)-1,2-二卤甲基环己烷与氨反应，采用溶剂，加入碱，加压；接着采用溶剂萃取，分液，有机层减压下浓缩至干，蒸馏纯化即可得反式全氢异吲哚。

所采用的有机溶剂为醇类溶剂或酮类溶剂，选自丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的组合，优选为丙酮。

所采用的水和有机溶剂的混合液优选为水和丙酮的混合液。

所采用的水和有机溶剂的混合液，其中水与有机溶剂的体积比为1:1～1:10，优选为1:4。

所采用的碱可以为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等的一种或者多种的组合，优选为碳酸钠粉末。

所采用的将水和有机溶剂及（1R,2R)-1,2-二卤甲基环己烷与氨混合后，加压下反应，其压力范围为1～8kgf，优选为2～4kgf。

上述方法制备得到的反式全氢异吲哚与酸一起反应可以制备得到反式全氢异吲哚盐；酸为碳链1-5的羧酸和低分子量的芳香酸以及无机酸，可以为甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、甲磺酸等的一种或多种的组合，优选为盐酸。

本发明制备的反式全氢异吲哚具有较好的高纯度，能够获得足够研究的光学纯度产品。

本发明制备得到的反式全氢异吲哚米格列奈钙可用作米格列奈钙的质量研究。

本发明制备得到的反式全氢异吲哚及其盐的制备外，也可以用于反式全氢异吲哚米格列奈钙的制备。

具体实施方式

以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此。所有实施例中，元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析仪，质谱采用AGILENT 1100 LC/MS 质谱仪，¹H-NMR用BRUKER AV-500 型核磁共振仪。DSC和TG采用NETZSCH DSC 204 t-sensor/E型差热分析仪。

实施例1 反式全氢异吲哚的制备

按照表1各反应条件分别进行反应：向250ml的反应烧瓶中先投入环己烷150ml，再加入（1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇(14.42g，0.10mol)，搅拌下投入氢卤酸。投完料后，加热升温至回流，分水。待无水分产生之后，即可判断反应完毕。在38～42℃减压下浓缩，蒸出溶剂。残留物减压下蒸馏纯化，即可收集到（1R,2R)-1,2-二溴甲基环己烷。然后将（1R,2R)-1,2-二溴甲基环己烷用丙酮水溶液200ml溶解，加入浓氨水（17.0g，25%，0.25mol），再加入无水碳酸钠粉末（10.6g，0.1mol），加压下（压力3kgf），升温至40℃继续保持反应3h。反应完成后。过滤，滤饼用丙酮洗涤2次，合并滤液。加入20%的稀盐酸调节pH至2，减压下浓缩蒸出溶剂，残留物加入20%氢氧化钠调节pH至12，加入240ml的二氯甲烷萃取三次（每次80ml二氯甲烷），合并有机层，加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃减压下浓缩至干。残留物蒸馏，即可收集到无色略带淡黄油状液体反式全氢异吲哚。

实施例2 反式全氢异吲哚盐酸盐的制备

向250ml的反应烧瓶中加入二氯甲烷60ml，搅拌下加入反式全氢异吲哚（7.51g，0.06mol）。冰水浴下降温至0～5℃，通入氯化氢气体。当白色沉淀不再产生时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗净。抽干后，减压下38～42℃，干燥6h。得到白色结晶状固体，约9.05g。收率：93.3%。

实施例3反式全氢异吲哚甲磺酸盐的制备

向250ml的反应烧瓶中加入乙酸乙酯60ml，搅拌下加入反式全氢异吲哚（7.51g，0.06mol）。冰水浴下降温至0～5℃，滴加入甲磺酸（6.05g，0.063mol）。继续保温0～5℃搅拌反应2h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗净。抽干后，减压下38～42℃，干燥6h。得到白色结晶状固体，约12.59g。收率：94.8%。

Claims

1.一种反式全氢异吲哚及其盐的制备方法，包括下列步骤：

（1）将（1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇与氢卤酸在溶剂中制备得到（1R,2R)-1,2-二溴甲基环己烷；

（2）将（1R,2R)-1,2-二卤甲基环己烷与氨在水和有机溶剂的混合液中反应制得反式全氢异吲哚。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的氢卤酸选自氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或多种的组合。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述（1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇与氢卤酸的物质的量比为1:1～1:10.0。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述（1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇与氢卤酸的物质的量比为1:1.5～1:3.0。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的有机溶剂为醇类溶剂或酮类溶剂。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的组合。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的水和有机溶剂的体积比为1:1～1:10。

8.权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于步骤（2）将水和有机溶剂及（1R,2R)-1,2-二卤甲基环己烷与氨混合后，加压下反应，压力范围为1～8kgf。

9.一种反式全氢异吲哚盐的制备方法，其特征在于采用如权利要求1所述的制备方法制备得到反式全氢异吲哚后与酸成盐，所述酸为碳链1-5的羧酸、低分子量的芳香酸或者无机酸。

10.如权利要求9所述的反式全氢异吲哚盐的制备方法，其特征在于所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、甲磺酸等的一种或多种的组合。