CN102875432B - 一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，该方法首先向截短侧耳素酮萃取液中添加其摩尔质量的1.1－1.3倍的对甲苯磺酰氯，在pH9-10、搅拌状态下进行磺化反应，用纯水洗涤后，依次向该磺化产物中加入其摩尔质量1－2倍的季铵盐和其摩尔质量1.3－1.4倍的二乙胺基乙硫醇，在pH9－10、50－60℃条件下进行胺化反应，后加水萃取，弃去水相，酮相经膜过滤后，真空浓缩至原体积的60-70%，加入甲醇和富马酸进行成盐反应后得到延胡索酸泰妙菌素。该工艺在保证产品质量的前提下，提高了产品收率，使最终产品质量收率达到115%-120%。生产过程中减少了二乙胺基乙硫醇的使用，降低了生产成本，具有一定的发展前景。

Description

一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法

技术领域

本发明属于生物制药合成技术领域，特别是涉及一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法。

背景技术

延胡索酸泰妙菌素（Tiamulin fumarate）是通过发酵产生截短侧耳素后，再经过半合成，成盐最终制备的一种双萜类（pluromulin）抗生素。它通过抑制微生物核糖体内感受性蛋白质的合成而起到抑菌作用。该产品在高浓度下有杀菌作用，在pH8.5~9.0环境中杀菌作用最强。泰妙菌素是第一个动物专用的截短侧耳素类抗生素，在兽药行业及畜禽疾病防治方面有着非常广泛的应用前景。

延胡索酸泰妙菌素的生产工艺是首先采用侧耳菌（Pleurotus mutilus）或帕氏侧耳菌发酵得到截短侧耳素发酵液，从发酵液中提取截短侧耳素，再以截短侧耳素为原料经磺化反应、胺化反应，最后成盐得到延胡索酸延胡索泰妙菌素。多数制药企业均采用此工艺制备延胡索酸泰妙菌素，但该工艺由于合成步骤较多，后工序处理繁琐，导致产品收率较低。目前国内外大多数制药企业延胡索酸泰妙菌素的收率大约在110%左右。

发明内容

本发明目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种对延胡索酸泰妙菌素的合成过程进行优化，确定合成过程的最佳投料比，在保证产品质量的前提下，提高产品收率的高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法。

    为实现上述目的所采取的技术方案如下：

一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：首先向截短侧耳素酮萃取液中添加其摩尔质量的1.1－1.3倍的对甲苯磺酰氯，在pH9-10、搅拌状态下进行磺化反应，用纯水洗涤后，依次向该磺化产物中加入其摩尔质量1－2倍的季铵盐和其摩尔质量1.3－1.4倍的二乙胺基乙硫醇，在pH9－10、50－60℃条件下进行胺化反应，后加水萃取，弃去水相，酮相经膜过滤后，真空浓缩至原体积的60-70%，最后加入甲醇和富马酸进行成盐反应后得到延胡索酸泰妙菌素。

在磺化反应前，截短侧耳素酮萃取液首先用膜过滤，然后在搅拌状态下以5℃/h的速度将溶液缓慢降温至15-20℃。

上述膜过滤采用0.2μm滤膜。

上述磺化反应30-40分钟。

上述用纯水洗涤是指用5-6倍体积的纯水洗涤2次。

上述胺化反应1小时。

上述加水萃取是指加4-5倍体积的水萃取。

上述加入甲醇和富马酸进行成盐反应是指向浓缩液中加入4-5倍体积的90%-95%甲醇溶液和浓缩液质量1.2-1.5倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在0-5℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1、提高了反应收率：本发明改变了磺化反应及胺化反应的投料比，通过优化反应比例，确定了最佳投料比例，使最终延胡索酸泰妙菌素的质量收率达到115%-120%。与目前大多数制药厂现有工艺相比，在稳定产品质量的同时，使反应收率提高了5%-15%，从而增加了一定的产值。

2、生产过程中减少了二乙胺基乙硫醇的使用，提取和萃取所采用的甲醇和酮均可以回收利用，减少了对环境的危害。

3、降低了生产成本：通过改变反应投料比，降低了原料及二乙胺基乙硫醇的使用量，使生产成本降低了15-20元/kg。

综上所述，本发明解决了现有生产中产品收率低的问题，在保证产品质量的前提下，提高了产品收率，使最终产品质量收率达到115%-120%。.生产过程中减少了二乙胺基乙硫醇的使用，降低了生产成本，具有一定的发展前景。

具体实施方式

下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

下述截短侧耳素酮萃取液是由高等真菌担子菌侧耳属Pleurotus mutilus经过优种选育、三级发酵制得截短侧耳素发酵液，发酵液经预处理后，过滤得截短侧耳素干菌丝，再用丙酮浸提，得截短侧耳素酮萃取液。

实施例1

1、磺化反应

取截短侧耳素酮萃取液，经0.2μm膜过滤后，在搅拌的状态下以5℃/h的速度将溶液缓慢降温至15℃。向溶液中添加1.1倍摩尔质量的对甲苯磺酰氯，同时向内添加40%的NaOH溶液，使其pH控制在9.0。充分搅拌30分钟后，将溶液用5-6倍体积的纯水洗涤2次。

2、胺化反应

向酮相中依次加入季铵盐和二乙胺基乙硫醇，加入季铵盐的摩尔质量为磺化产物摩尔质量的1倍，加入二乙胺基乙硫醇的摩尔质量为为磺化产物的1.3倍。加入溶液体积2倍40%的NaOH溶液，控制pH为9.0、反应温度为50℃，充分反应1h。反应完全后加4倍体积的水萃取，弃去水相，酮相经0.2μm膜过滤后，真空浓缩至原体积的60%。

3、成盐反应

向浓缩液中加入4倍体积的甲醇溶液，投加浓缩液质量1.2倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在5℃。

最终延胡索酸泰妙菌素质量收率为116.1%。

实施例2

1、磺化反应

取截短侧耳素酮萃取液，经0.2μm膜过滤后，在搅拌的状态下以5℃/h的速度将溶液缓慢降温至17℃。向溶液中添加1.2倍摩尔质量的对甲苯磺酰氯，同时向内添加40%的NaOH溶液，使其pH控制在9.5。充分搅拌反应35分钟后，将溶液用5倍体积的纯水洗涤2次。

2、胺化反应

向酮相中依次加入季铵盐和二乙胺基乙硫醇，加入季铵盐的摩尔质量为磺化产物摩尔质量的1.5倍，加入二乙胺基乙硫醇的摩尔质量为为磺化产物的1.35倍。加入溶液体积2.5倍40%的NaOH溶液，控制pH9.5、反应温度为55℃，充分反应1h。反应完全后加4.5倍体积的水萃取，弃去水相，酮相经0.2μm膜过滤后，真空浓缩至原体积的65%。

3、成盐反应

向浓缩液中加入4.5倍体积的甲醇溶液，投加浓缩液质量1.35倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在5℃。

最终延胡索酸泰妙菌素质量收率为120.8%。

实施例3

1、磺化反应

取截短侧耳素酮萃取液，经0.2μm膜过滤后，在搅拌的状态下以5℃/h的速度将溶液缓慢降温至20℃。向溶液中添加1.3倍摩尔质量的对甲苯磺酰氯，同时向内添加40%的NaOH溶液，使其pH控制在10.0。充分搅拌40分钟后，将溶液用6倍体积的纯水洗涤2次。

2、胺化反应

向酮相中依次加入季铵盐和二乙胺基乙硫醇，加入季铵盐的摩尔质量为磺化产物摩尔质量的2倍，加入二乙胺基乙硫醇的摩尔质量为为磺化产物的1.5倍。加入溶液体积3倍40%的NaOH溶液，控制pH10.0、反应温度为60℃，充分反应1h。反应完全后加5倍体积的水萃取，弃去水相，酮相经0.2μm膜过滤后，真空浓缩至原体积的70%。

3、成盐反应

向浓缩液中加入5倍体积的甲醇溶液，投加浓缩液质量1.5倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在5℃。

最终延胡索酸泰妙菌素质量收率为119.3%。

Claims (3)

1. 一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：将截短侧耳素酮萃取液首先用膜过滤，然后在搅拌状态下以5℃/h的速度将溶液缓慢降温至15-20℃，然后向截短侧耳素酮萃取液中添加其摩尔数的1.1－1.3倍的对甲苯磺酰氯，在pH9-10、搅拌状态下进行磺化反应30-40分钟，用纯水洗涤后，依次向该磺化产物中加入其摩尔数1－2倍的季铵盐和其摩尔数1.3－1.4倍的二乙胺基乙硫醇，在pH9－10、50－60℃条件下进行胺化反应1小时，后加入其4-5倍体积的水萃取，弃去水相，酮相经膜过滤后，真空浓缩至原体积的60-70%，最后向浓缩液中加入4-5倍体积的90%-95%甲醇溶液和浓缩液质量1.2-1.5倍的富马酸，在搅拌下结晶得到延胡索酸泰妙菌素，控制结晶温度在0-5℃。

2.按照权利要求1所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征是：上述膜过滤采用0.2μm滤膜。

3.按照权利要求1所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征是：上述用纯水洗涤是指用5-6倍体积的纯水洗涤2次。