CN114075110B - 一种截短侧耳素的改性方法及其在泰妙菌素制备中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备活性药物成分的截短侧耳素的精制方法，特别的涉及脱除截短侧耳素中2,3‑截短侧耳素环氧化物的方法，从而降低泰妙菌素中环氧化物的含量。向截短侧耳素溶液中加入开环所用的催化剂，环氧化物与催化剂的质量比为1：1.5‑4.5，反应温度20℃‑180℃，反应时间15‑60分钟。催化剂的选择与反应温度相关，中低温条件下，催化剂选用强酸类物质；中高温条件下，催化剂选用三氧化二铝和二氧化硅的混合物或者碱金属碘化物。本发明通过在催化剂条件下，将环氧化物上的环氧键开环异构成酮，可使环氧化物的含量控制在一个极低的水平，从而得到高纯度的截短侧耳素，可以稳定地制备获得高纯度的泰妙菌素。
Description
技术领域
本发明涉及制备活性药物成分的截短侧耳素的精制方法，特别的涉及脱除截短侧耳素中2,3-截短侧耳素环氧化物的方法。
背景技术
延胡索酸泰妙菌素是一种截短侧耳类动物专用抗生素，其抗菌谱与大环内酯类抗生素相似，主要用于防治禽呼吸***疾病，有着吸收迅速、血药浓度高、体内分布广、残留较低、不易产生耐药性、对环境无污染等优点。延胡索酸泰妙菌素是一种半合成化合物，目前工业上主要是以截短侧耳素（Pleuromutilin）为起始物，经过三步反应而生成，1）碱性条件下，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应生成对甲苯磺酸截短侧耳素酯；2）碱性条件下，对甲苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇反应生成泰妙菌素，3）助溶剂存在的条件下，泰妙菌素与延胡索酸反应生成延胡索酸泰妙菌素，简式示意如下：
通过以上反应可以看出，截短侧耳素的进一步化学修饰，特别是对甲苯磺酰化反应，是与截短侧耳素中22位的羟基反应生成截短侧耳素衍生物。
通过发酵工艺制备的截短侧耳素会含有2,3-截短侧耳素环氧化物、14-乙酰基姆替林等物质，14-乙酰基姆替林因缺少22位的羟基，在泰妙菌素的制备过程中，无法像截短侧耳素一样进行反应，从而容易被去除。但2,3-截短侧耳素环氧化物，其除五元环上的环氧外，其他与截短侧耳素相同，同样可以与对甲苯磺酰氯反应，生成对甲苯磺酸-2,3-环氧截短侧耳素酯。对甲苯磺酸-2,3-环氧截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇反应生成2,3-泰妙林环氧化物，从而使得制备的延胡索酸泰妙菌素产品中混杂有延胡索酸2,3-泰妙林环氧化物，简式示意如下：
由于延胡索酸2,3-泰妙林环氧化物结构的特殊性，业界要求泰妙菌素原料药中2,3-泰妙林环氧化物不能高于0.5%，当然越低越好。
现有技术中，公开了很多截短侧耳素或延胡索酸泰妙菌素的精制纯化方法。例如2012年8月15日公布的申请号：201210112084.9，名称：“一种截短侧耳素晶体的制备方法”，公布了用丙酮浸提干菌丝结晶得粗品，然后用甲醇溶解，活性炭脱色，再次结晶，最后用冷石油醚洗涤，可以使产品纯度达98%以上。2012年10月3日公布的申请号：201210169871.7，名称：“一种工业生产中泰妙菌素反应液的纯化方法”，公布了先用水洗泰妙菌素反应液，然后调节pH值在6.7-7.0的范围，再次水洗即可得到纯度为98%-98.5%的泰妙菌素-乙酸乙酯溶液。但这些专利都没有描述杂质2,3-截短侧耳素环氧化物、延胡索酸2,3-泰妙林环氧化物含量的变化。
2019年9月10日公布的申请号201880008830.5，名称“截短侧耳素的纯化”，公布了通过在乙酸异丙酯的存在下进行结晶和/或重结晶，将2,3-截短侧耳素环氧化物的水平降低了25%-35%，但其纯化效果有限，耗时较长，纯化效率低下。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是高效稳定的脱除截短侧耳素中的2,3-截短侧耳素环氧化物，从而降低延胡索酸泰妙菌素中的延胡索酸2,3-泰妙林环氧化物杂质的含量。
为了解决上述问题，本发明人通过对截短侧耳素和2,3-截短侧耳素环氧化物的分子结构进行研究，提出了在催化剂作用下，将2,3-截短侧耳素环氧化物上的环氧键开环异构成酮，简式示意如下：
随后再用于合成延胡索酸泰妙菌素的制备，就能稳定地获得高纯度的延胡索酸泰妙菌素产品，高效的控制产品中的延胡索酸2,3-泰妙林环氧化物杂质的含量。
为了解决上述问题，本发明的一种截短侧耳素的改性方法，先向溶剂中加入含有2,3-截短侧耳素环氧化物的截短侧耳素原料，搅拌溶解为截短侧耳素溶液，然后向截短侧耳素溶液中加入强酸物质作为催化剂，2,3-截短侧耳素环氧化物与催化剂加入量的质量比为1：1.5-4.5，反应温度为20℃-50℃，反应时间15-60分钟。
具体的，所述强酸为硫酸、盐酸、硝酸、对甲苯磺酸中的一种或几种的组合。
具体的，所述的截短侧耳素溶液的浓度为15-20%，溶剂为酮类或苯类。
具体的，所述酮类溶剂为丙酮或甲基异丁基酮，苯类溶剂为甲苯或二甲苯。
一种脱除截短侧耳素中环氧化物的方法，先向溶剂中加入含有2,3-截短侧耳素环氧化物的截短侧耳素原料，搅拌溶解为截短侧耳素溶液，然后向截短侧耳素溶液中加入三氧化二铝和二氧化硅的混合物或碘化钠或碘化钾作为催化剂，2,3-截短侧耳素环氧化物与催化剂加入量的质量比为1：1.5-4.5，反应温度为50℃-180℃，反应时间15-60分钟。
具体的，所述的截短侧耳素溶液的浓度为20-30%，溶剂为二甲亚砜或二甲基甲酰胺。
一种延胡索酸泰妙菌素的制备方法，包括截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应生成对甲苯磺酸截短侧耳素酯，对甲苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇反应生成泰妙菌素，泰妙菌素与延胡索酸成盐为延胡索酸泰妙菌素，所述截短侧耳素经过处理，使得2,3-截短侧耳素环氧化物的环氧键开环。采用强酸催化剂时，无需回收，强酸催化剂直接进入后续反应步骤，在延胡索酸泰妙菌素制备过程中予以去除。采用三氧化二铝和二氧化硅的混合物或碘化钠或碘化钾作为催化剂时，需过滤后更换溶媒体系。
具体的，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的磺酰化反应条件为pH值≧10，温度为50-60℃，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯摩尔质量比为1:1-1.15，反应时间为60分钟。
具体的，对甲苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇的氨化反应条件为pH值≧11，温度为50-60℃，对甲苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇摩尔质量比为1:1-1.1，反应时间为60分钟。
具体的，泰妙菌素与延胡索酸成盐反应中，泰妙菌素与延胡索酸摩尔质量比为1:1-1.05，反应时间为60分钟。
本发明通过在催化剂条件下，将2,3-截短侧耳素环氧化物上的环氧键开环异构成酮，从而降低截短侧耳素中的2,3-截短侧耳素环氧化物的含量，进一步可以稳定的获得高纯度的泰妙菌素，将2,3-泰妙林环氧化物杂质的含量控制在一个较低的水平。本发明在提高泰妙菌素产品品质的同时，泰妙菌素的生产成本基本不提高。
本发明提供的两种反应温度段的开环催化剂，尤其是20-50℃中，强酸物质作为催化剂，脱除2,3-截短侧耳素环氧化物的方法，具有开环效果好、能耗低，而且免回收催化剂的优点。
具体实施方式
本发明通过在催化剂条件下，将2,3-截短侧耳素环氧化物上的环氧键开环异构成酮，经过反复试验，我们确定了催化剂的种类、加入比例、开环反应温度、反应时间和溶剂等工艺条件。
根据反映温度的不同，催化剂可以分为两类。在20℃-50℃的中低温条件下，催化剂可选用强酸类催化剂，例如：（1）无机强酸，例如：硫酸、盐酸、硝酸；（2）有机强酸，例如对甲苯磺酸；（3）固体超强酸。在50℃-180℃的中高温条件下，催化剂可选用（1）三氧化二铝和二氧化硅的混合物；（2）碱金属碘化物，例如：碘化钠、碘化钾等。
在中低温条件下，开环反应的溶剂可选用酮类和苯类，考虑到药品的生产标准要求，优选使用低毒性酮类，例如丙酮或甲基异丁基酮。
在中高温条件下，开环反应的溶剂可选用二甲亚砜或二甲基酰胺类溶剂，考虑到药品的生产标准要求，优选使用低毒性的二甲亚砜。
以下实施例采用同批截短侧耳素原料，测定其截短侧耳素含量为86.04%，2,3-截短侧耳素环氧化物含量2.02%。
实施例1
2,3-截短侧耳素环氧化物的开环：溶剂为甲基异丁基酮，向溶剂中加入截短侧耳素原料，搅拌溶解配制成18%的截短侧耳素溶液。然后向其中缓慢加入68%的硝酸，2,3-截短侧耳素与硝酸的质量比为1：3，开环反应温度为20℃，进行开环反应15分钟。经检测，2,3-截短侧耳素环氧化物的含量降为0.25%。
延胡索酸泰妙菌素的制备：向开环后的截短侧耳素的酮溶液中添加对甲苯磺酰氯，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔质量比为1:1.15。在pH值为10以上，温度为50℃的条件下，搅拌，进行磺酰化反应1小时。
磺酰化反应完成后，用纯水洗涤，向其中加入四丁基溴化铵，四丁基溴化铵的加入量为截短侧耳素摩尔质量的1.2%。然后加入二乙氨基乙硫醇，截短侧耳素与二乙氨基乙硫醇的摩尔比为1:1.1。在pH值为11以上，温度为60℃的条件下，氨化反应1小时。后加水洗涤，弃水相，甲基异丁基酮经膜过滤后，真空浓缩至原体积的60-70%，再投入延胡索酸，泰妙菌素与延胡索酸的摩尔比为1：1.05，成盐反应后得到延胡索酸泰妙菌素。经检测，延胡索酸泰妙菌素的色谱纯度为98.65%，延胡索酸2,3-泰妙林环氧化物含量为0.20%。
实施例2
2,3-截短侧耳素环氧化物的开环：溶剂为甲基异丁基酮，向溶剂中加入截短侧耳素原料，搅拌溶解配制成18%的截短侧耳素溶液。然后向其中缓慢加入68%的硝酸，2,3-截短侧耳素与硝酸的质量比为1：3，保持温度为35℃，进行开环反应30分钟。经检测，2,3-截短侧耳素环氧化物的含量为0.03%。
延胡索酸泰妙菌素的制备步骤同实施例1，经检测，延胡索酸泰妙菌素的色谱纯度为99.76%，2,3-泰妙林环氧化物含量为0.01%。
实施例3
2,3-截短侧耳素环氧化物的开环：溶剂为甲基异丁基酮，向溶剂中加入截短侧耳素原料，搅拌溶解配制成18%的截短侧耳素溶液。然后向其中缓慢加入68%的硝酸，2,3-截短侧耳素与硝酸的质量比为1：4.5，保持温度为35℃，进行开环反应15分钟。经检测，2,3-截短侧耳素环氧化物的含量为0.05%。
延胡索酸泰妙菌素的制备步骤同实施例1，经检测，延胡索酸泰妙菌素的色谱纯度为99.71%，2,3-泰妙林环氧化物含量为0.01%。
实施例4
2,3-截短侧耳素环氧化物的开环：溶剂为甲基异丁基酮，向溶剂中加入截短侧耳素原料，搅拌溶解配制成18%的截短侧耳素溶液。然后向其中缓慢加入75%的硫酸，2,3-截短侧耳素与硫酸的质量比为1：4.5，保持温度为50℃，进行开环反应30分钟。经检测，2,3-截短侧耳素环氧化物的含量为0.03%。
延胡索酸泰妙菌素的制备步骤同实施例1，经检测，延胡索酸泰妙菌素的色谱纯度为99.70%，2,3-泰妙林环氧化物含量为0.01%。
实施例5
2,3-截短侧耳素环氧化物的开环：溶剂为丙酮，向溶剂中加入截短侧耳素原料，搅拌溶解配制成18%的截短侧耳素溶液。然后向其中缓慢加入对甲苯磺酸，2,3-截短侧耳素与对甲苯磺酸的质量比为1：1.5，保持温度为50℃，进行开环反应15分钟。经检测，2,3-截短侧耳素环氧化物的含量为0.20%。
延胡索酸泰妙菌素的制备：向开环后的截短侧耳素丙酮溶液中加入对甲苯磺酰氯，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.15，在pH值为10以上，温度为45℃的条件下，搅拌，进行磺酰化反应1小时，再加入二乙氨基乙硫醇，截短侧耳素与二乙氨基乙硫醇的摩尔比为1：1.1。在pH值为11以上，温度为50℃的条件下，搅拌反应1小时。蒸馏回收丙酮后用甲基异丁基酮萃取，弃水相，酮相经洗涤纯化后提浓，再加甲醇和富马酸制得延胡索酸泰妙菌素。经检测，延胡索酸泰妙菌素的色谱纯度为98.68%，2,3-泰妙林环氧化物含量为0.06%。
实施例6
2,3-截短侧耳素环氧化物的开环：溶剂为丙酮，向溶剂中加入截短侧耳素原料，搅拌溶解配制成18%的截短侧耳素溶液。然后向其中缓慢加入68%的硝酸，2,3-截短侧耳素与硝酸的质量比为1：1.5，保持温度为35℃，进行开环反应60分钟。经检测，2,3-截短侧耳素环氧化物的含量为0.18%。
延胡索酸泰妙菌素的制备步骤同实施例5，经检测，延胡索酸泰妙菌素的色谱纯度为99.01%，2,3-泰妙林环氧化物含量为0.03%。
实施例7
溶剂为二甲亚砜，向溶剂中加入截短侧耳素原料，搅拌溶解配制成25%的截短侧耳素溶液。然后向其中加入碘化钠。2,3-截短侧耳素与碘化钾的质量比为1：1.5，升温至65℃，进行开环反应45分钟，过滤后，减压蒸干得截短侧耳素。经检测，2,3-截短侧耳素环氧化物的含量降为0.33%。
将上面处理得到的截短侧耳素原料溶解在甲基异丁基酮中，配制成18%的截短侧耳素溶液。延胡索酸泰妙菌素的制备步骤同实施例1，经检测，延胡索酸泰妙菌素的色谱纯度为99.31%，2,3-泰妙林环氧化物含量为0.17%。
实施例8
溶剂为二甲亚砜，向溶剂中加入截短侧耳素原料，搅拌溶解配制成25%的截短侧耳素溶液。然后向其中加入三氧化二铝和二氧化硅的混合物，混合物中两者的质量比为1:3。2,3-截短侧耳素与该混合物与的质量比为1：1.5，升温至95℃，进行开环反应30分钟后，过滤后，减压蒸干得截短侧耳素。经检测，2,3-截短侧耳素环氧化物的含量降为0.62%。
将上面处理得到的截短侧耳素原料溶解在甲基异丁基酮中，配制成18%的截短侧耳素溶液。延胡索酸泰妙菌素的制备步骤同实施例1，经检测，延胡索酸泰妙菌素的色谱纯度为98.37%，2,3-泰妙林环氧化物含量为0.30%。
实施例9
溶剂为二甲亚砜，向溶剂中加入截短侧耳素原料，搅拌溶解配制成25%的截短侧耳素溶液。然后向其中加入三氧化二铝和二氧化硅的混合物，混合物中两者的质量比为1：3。2,3-截短侧耳素与该混合物的质量比为1：3，升温至130℃，进行开环反应60分钟，过滤后，减压蒸干得截短侧耳素。经检测，2,3-截短侧耳素环氧化物的含量降为0.55%。
将上面处理得到的截短侧耳素原料溶解在甲基异丁基酮中，配制成18%的截短侧耳素溶液。延胡索酸泰妙菌素的制备步骤同实施例1，经检测，延胡索酸泰妙菌素的色谱纯度为98.61%，2,3-泰妙林环氧化物含量为0.21%。
实施例10
溶剂为二甲亚砜，向溶剂中加入截短侧耳素原料，搅拌溶解配制成25%的截短侧耳素溶液。然后向其中加入三氧化二铝和二氧化硅的混合物，混合物中两者的质量比为1：3。2,3-截短侧耳素与该混合物的质量比为1：4.5，升温至175℃，进行开环反应60分钟，过滤后，减压蒸干得截短侧耳素。经检测，2,3-截短侧耳素环氧化物的含量降为0.38%。
将上面处理得到的截短侧耳素原料溶解在甲基异丁基酮中，配制成18%的截短侧耳素溶液。延胡索酸泰妙菌素的制备步骤同实施例1，经检测，延胡索酸泰妙菌素的色谱纯度为98.75%，2,3-泰妙林环氧化物含量为0.18%。
实施例11
本实施例为不经过开环处理的对比实施例，溶剂为甲基异丁基酮，向溶剂中加入截短侧耳素原料，搅拌溶解配制成18%的截短侧耳素溶液。延胡索酸泰妙菌素的制备步骤同实施例1，经检测，延胡索酸泰妙菌素的色谱纯度为98.88%，2,3-泰妙林环氧化物含量为0.94%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种截短侧耳素的改性方法，其特征在于，先向溶剂中加入含有2,3-截短侧耳素环氧化物的截短侧耳素原料，搅拌溶解为截短侧耳素溶液，然后向截短侧耳素溶液中加入强酸物质作为催化剂，2,3-截短侧耳素环氧化物与催化剂加入量的质量比为1：1.5-4.5，反应温度为20℃-50℃，反应时间15-60分钟；溶剂为酮类或苯类；所述酮类溶剂为丙酮或甲基异丁基酮，苯类溶剂为甲苯或二甲苯。
2.如权利要求1所述的一种截短侧耳素的改性方法，其特征在于，所述强酸为硫酸、盐酸、硝酸、对甲苯磺酸中的一种或几种的组合。
3.如权利要求1所述的一种截短侧耳素的改性方法，其特征在于，所述的截短侧耳素溶液的浓度为15-20%。
4.一种截短侧耳素的改性方法，其特征在于，先向溶剂中加入含有2,3-截短侧耳素环氧化物的截短侧耳素原料，搅拌溶解为截短侧耳素溶液，然后向截短侧耳素溶液中加入三氧化二铝和二氧化硅的混合物或碘化钠或碘化钾作为催化剂，2,3-截短侧耳素环氧化物与催化剂加入量的质量比为1：1.5-4.5，反应温度为50℃-180℃，反应时间15-60分钟；溶剂为二甲亚砜或二甲基甲酰胺。
5.如权利要求4所述的一种截短侧耳素的改性方法，其特征在于，所述的截短侧耳素溶液的浓度为20-30%。
6.一种延胡索酸泰妙菌素的制备方法，包括截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应生成对甲苯磺酸截短侧耳素酯，对甲苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇反应生成泰妙菌素，泰妙菌素与延胡索酸成盐为延胡索酸泰妙菌素，其特征在于，所述截短侧耳素由权利要求1-5任一项所述的方法制备。
7.如权利要求6所述的一种延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征在于，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的磺酰化反应条件为pH值≧10，温度为50-60℃，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯摩尔质量比为1:1-1.15，反应时间为60分钟。
8.如权利要求6所述的一种延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征在于，对甲苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇的氨化反应条件为pH值≧11，温度为50-60℃，对甲苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇摩尔质量比为1:1-1.1，反应时间为60分钟。
9.如权利要求6所述的一种延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征在于，泰妙菌素与延胡索酸成盐反应中，泰妙菌素与延胡索酸摩尔质量比为1:1-1.05，反应时间为60分钟。
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