CN102872483B - 改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种采用壳聚糖改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架的方法。所述的方法包括熔融共混、涂覆或二者兼而有之。所得的改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架在药物释放(特别是药物前期释放)及药物洗脱支架的降解方面的性能均优于现有聚(ε-己内酯)药物洗脱支架。

Description

改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架的方法
技术领域
本发明涉一种聚(ε-己内酯)药物洗脱支架的改性方法，具体地说，涉及一种采用壳聚糖接枝聚(ε-己内酯)改性的聚(ε-己内酯)药物洗脱支架的方法。
背景技术
冠心病作为一种常见的心血管疾病，经冠状动脉介入术(PCI)是目前主流的治疗方式，它是在1977年Gruentzig进行的经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)为基础发展起来的，主要经过了单纯球囊扩张术、冠状动脉支架术以及药物洗脱支架三个发展阶段。但是球囊扩张术和传统的金属裸支架植入后因血管壁弹性回缩和血管内膜增生导致的短中期再狭窄发生率高达50％以上，严重制约了PCI的发展。
为了抑制和预防PCI术后再狭窄，药物洗脱支架通过利用覆盖在支架表面聚合物负载的药物对血管平滑肌的繁殖增生进行抑制，从而实现血管再狭窄的治疗。自2002年Cordis公司研发的Cypher支架在欧洲上市以来，药物洗脱支架在PCI治疗中获得了广泛的应用，它能有效减少支架内再狭窄和再次介入问题，短中期再狭窄问题得到了有效地抑制，但研究发现药物洗脱支架相较于球囊扩张术和传统金属裸支架更容易发生晚期(＞1年)支架血栓问题。另外，目前已商品化支架基本基于金属材料，而金属离子溶出和残留体内所引起的组织相容性问题是金属支架平台存在的主要问题。虽然通过改进金属组成(比如引入镍、钛等元素)或对其进行表面修饰(比如表面镀氧化层、附着无机保护层等)以有效地解决上述问题，但因为基体本身的生物不可降解性，当支架内药物被释放完毕后，剩下的金属支架仍存在于人体内，作为一种异物植入体极容易引起内膜增生从而导致支架内再狭窄问题。
聚酯材料是生物可降解材料中的一个重要组成部分，如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)和聚(ε-己内酯)(PCL)等，已广泛应用于生物医学领域。聚(ε-己内酯)已经美国食品药物管理局(FDA)批准，可以作为生物医学材料使用，在欧洲，PCL在临床上已被用作骨钉；PCL制成的左炔孕酮长效埋植剂Capronor已在美国完成了II期临床。此外，研究表明相较于PLA和PGA，PCL的降解周期更长，在体内的降解时间一般为2-4年，且随着分子量的增大，在体内的吸收时间也就越长。初始数均分子量为50,000的PCL需要三年的时间才能从体内完全降解，因此可以在新血管形成前有效地作为力学支撑点。其次，因其缓慢的降解以及分子结构，PCL的炎症效应也较前两者小。然而，现有由PCL构成的药物洗脱支架在药物释放(特别是药物前期释放)及药物洗脱支架的降解方面尚存不足，仍有改进余地。
发明内容
本发明的发明人经广泛及深入的研究发现：采用壳聚糖接枝聚(ε-己内酯)改性现有聚(ε-己内酯)药物洗脱支架，所得的改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架在药物释放(特别是药物前期释放)及药物洗脱支架的降解方面的性能均优于现有聚(ε-己内酯)药物洗脱支架。
本发明目的在于，提供一种聚(ε-己内酯)药物洗脱支架的改性方法，所述改性方法的主要步骤是：
将包括聚(ε-己内酯)、壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)和药物经熔融加工成型，得到目标物(改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架)；
或，
首先将包括聚(ε-己内酯)和药物经熔融加工成型，得到药物洗脱支架A，然后将壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)熔融涂覆在所得到药物洗脱支架A的表面，得到目标物(改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架)；
或，
首先将包括聚(ε-己内酯)、壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)和药物经熔融加工成型，得到药物洗脱支架B，然后将壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)熔融涂覆在所得到药物洗脱支架B的表面，得到目标物(改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架)；
其中，所用壳聚糖的乙酰度分布范围为81％～100％，其粘均分子量为1.03×105～10.35×105，所用壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)与所用聚(ε-己内酯)的质量比(总量)为1∶(1～10)。
附图说明
图1药物洗脱支架I(由实施例1制备)的表面形态的横截面和剖面扫面电镜图，
其中，(a)-药物洗脱支架I的表面形态的横截面扫面电镜图，
(b)-药物洗脱支架I的表面形态的剖面扫面电镜图。
图2药物洗脱支架I～IV(由实施例1～4制备)和药物洗脱支架1～2(由对比例1～2制备)的药物释放曲线图。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，在所用壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)中，一个壳聚糖重复单元接枝6～30个(ε-己内酯)重复单元，其结构示意式如下所示：
其中，R1～R4分别独立选自：H或(聚(ε-己内酯)的重复单元，曲线标记处为接枝端)中一种，且R1～R4不同时为H。
更优选的技术方案是：一个壳聚糖重复单元接枝6～20个(ε-己内酯)重复单元。
最佳的技术方案是：一个壳聚糖重复单元接枝9～18个(ε-己内酯)重复单元。
在本发明另一个优选的技术方案中，所用壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)与所用聚(ε-己内酯)的质量比(总量)为1∶(1～4)。
在本发明又一个优选的技术方案中，以前文所述药物洗脱支架的总重量为100％计，其中药物占0.1wt％～10wt％(更优选为1wt％～5wt％)。
其中，所述的药物可以是紫杉醇或/和阿斯匹林。
综上所述，本发明提供的改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架的方法，包括下列步骤：
·将包括聚(ε-己内酯)和壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)熔融共混，再加入紫杉醇或/和阿斯匹林(各物料的加料比列如前文所述相同)及适量药物学上可接受的助剂(如聚乙二醇和/或甘油等)搅拌均匀后注入管型模具中，施加一定时间的压力后撤除，待冷却后得到目标物。
或，
·首先将包括聚(ε-己内酯)和紫杉醇或/和阿斯匹林及适量药物学上可接受的助剂(如聚乙二醇和/或甘油等)经熔融加工成型，得到药物洗脱支架Aa，然后将壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)熔融涂覆在所得到药物洗脱支架Aa的表面，得到目标物；
其中，各物料的加料比例如前文所述相同。
·首先将包括聚(ε-己内酯)、壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)和紫杉醇或/和阿斯匹林及适量药物学上可接受的助剂(如聚乙二醇和/或甘油等)经熔融加工成型，得到药物洗脱支架Bb，然后将壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)熔融涂覆在所得到药物洗脱支架Bb的表面，得到目标物；
其中，各物料的加料比例如前文所述相同。
在本发明中，所用的聚(ε-己内酯)和壳聚糖均为市售品，而壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)是按文献(Carbohydrate Polymers 2010(80)498-503)制备。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)壳聚糖和聚己内酯材料都具有良好的生物相容性，且能降解为小分子通过肾脏器官排除。纯聚己内酯支架的疏水性较强，药物释放缓慢，引入接枝聚合物后改善了纯支架的亲水性能，实现药物的稳定释放。
(2)制备工艺相对比较简单，模具简单易制且材料来源丰富。
下面通过实施例对本发明做进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。应理解，本发明的保护范围不受所举之例的限制。
在下列实施例中，所用的聚(ε-己内酯)由上海山吉化工有限公司提供，所用壳聚糖由浙江澳兴生物科技有限公司提供。
实施例1
取平均摩尔分子量为80,000的聚(ε-己内酯)和每个壳聚糖单元上接枝9个聚(ε-己内酯)作为支架的基体材料，两者的质量比为3∶1，将其共混并加热至150℃，加入紫杉醇搅拌均匀后注入模具中(模具的内径为1mm，外径为2mm)，在150℃用5MPa力施加1分钟后撤出，冷却后脱模或浸入无水乙醇中脱模，得到药物洗脱支架I。
实施例2
取平均摩尔分子量为80,000的聚(ε-己内酯)和每个壳聚糖单元上接枝16个聚(ε-己内酯)作为支架的基体材料，两者的质量比为4∶1，将其共混物加热至150℃，加入紫杉醇和阿斯匹林搅拌均匀后注入上述模具中(模具的内径为1mm，外径为2mm)，在150℃用5MPa力施加1分钟后撤出，冷却后脱模或浸入无水乙醇中脱模，得到药物洗脱支架II。
实施例3
首先取平均摩尔分子量为80,000的聚(ε-己内酯)作为支架的基体材料，将该聚合物加热至80℃，加入紫杉醇搅拌均匀后注入模具中(模具的内径为1mm，外径为2mm)，在100℃用5MPa力施加1分钟后撤出，冷却后脱模或浸入无水乙醇中脱模，得到药物洗脱支架Aa-1；
然后，将每个壳聚糖单元上接枝18个聚(ε-己内酯)的聚合物加热到150℃熔融，并涂覆在药物洗脱支架Aa-1上(可在外径2mm的模具中形成表面均匀致密的涂层)，冷却脱模或浸入无水乙醇中脱模(聚(ε-己内酯)与壳聚糖接枝聚(ε-己内酯)的质量比为4∶1)，得到药物洗脱支架III。
实施例4
取平均摩尔分子量为80,000的聚(ε-己内酯)和每个壳聚糖单元上接枝9个聚(ε-己内酯)作为支架的基体材料，两者的质量比为3∶1，加入紫杉醇搅拌均匀后共混并加热至120℃后注入模具中(模具的内径为1mm，外径为2mm)，用5MPa力施加1分钟后撤出，冷却后脱模或浸入无水乙醇中脱模，得到支架Bb-1；
然后，将每个壳聚糖单元上接枝9个聚(ε-己内酯)的聚合物加热到150℃熔融，并涂覆在支架Bb-1上(可在外径2mm的模具中形成表面均匀致密的涂层)，冷却脱模或浸入无水乙醇中脱模(总的聚(ε-己内酯)与壳聚糖接枝聚(ε-己内酯)的质量比为10∶1)，得到药物洗脱支架IV。
对比例1
取平均摩尔分子量为80,000的聚(ε-己内酯)作为支架的基体材料，将其加热至80℃，加入紫杉醇搅拌均匀后注入模具中(模具的内径为1mm，外径为2mm)，在100℃用5MPa力施加1分钟后撤出，冷却后脱模或浸入无水乙醇中脱模，得到药物洗脱支架1。
对比例2
取平均摩尔分子量为80,000的聚(ε-己内酯)作为支架的基体材料，将其至100℃，加入紫杉醇和阿斯匹林搅拌均匀后注入上述模具中(模具的内径为1mm，外径为2mm)，在150℃用5MPa力施加1分钟后撤出，冷却后脱模或浸入无水乙醇中脱模，得到药物洗脱支架2。
在相同的条件下，测试药物洗脱支架I～IV及药物洗脱支架1～2的药物释放性能，其结果见图2。
由图2可知，药物洗脱支架I～IV的药物释放(特别是药物前期释放)性能明显优于药物洗脱支架1～2的。

Claims (10)

1.一种改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架的方法，其特征在于，所述方法的主要步骤是：
首先将包括聚(ε-己内酯)和药物经熔融加工成型，得到药物洗脱支架A，然后将壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)熔融涂覆在所得到药物洗脱支架A的表面，得到目标物；
或，
首先将包括聚(ε-己内酯)、壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)和药物经熔融加工成型，得到药物洗脱支架B，然后将壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)熔融涂覆在所得到药物洗脱支架B的表面，得到目标物；
其中，所用壳聚糖的乙酰度分布范围为81％～100％，其粘均分子量为1.03×105～10.35×105，所用壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)与所用聚(ε-己内酯)的质量比为1∶(1～10)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中在所用壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)中，一个壳聚糖重复单元接枝6～30个ε-己内酯重复单元。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中在所用壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)中，一个壳聚糖重复单元接枝6～20个ε-己内酯重复单元。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中在所用壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)中，一个壳聚糖重复单元接枝9～18个ε-己内酯重复单元。
5.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，其中所用壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)与所用聚(ε-己内酯)的质量比为1∶(1～4)。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中以所述药物洗脱支架的总重量为100％计，药物占0.1wt％～10wt％。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，其中以所述药物洗脱支架的总重量为100％计，药物占1wt％～5wt％。
8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，其中所述药是紫杉醇或/和阿斯匹林。
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于，其中以所述药物洗脱支架的总重量为100％计，药物占1wt％～5wt％。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，其中所述药是紫杉醇或/和阿斯匹林。
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