CN101161300A - 三氧化二砷药物洗脱支架 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种三氧化二砷药物洗脱支架及其制备方法，三氧化二砷药物洗脱支架，包括支架、涂覆在支架上的聚合物涂层和负载在聚合物涂层上的三氧化二砷，其特征在于，所说的三氧化二砷，是以单颗粒或团聚颗粒孤立分散的形式负载在聚合物涂层中。动物试验证明，本发明的三氧化二砷药物洗脱支架，药物的释放具有合适的均匀性和可控性，从而可以满足临床应用的需要。

Description

三氧化二砷药物洗脱支架
技术领域
本发明涉及一种药物支架，具体涉及一种防治冠脉支架植入后再狭窄的药物洗脱支架。
背景技术
三氧化二砷(As2O3)是中药砒霜的主要成分，在祖国医学中它曾被用于治疗恶性肿瘤等多种疾病。
天然砷剂化合物作为一种药物也已应用了2400余年，20世纪70年代，血液内科医生用As2O3治疗早幼粒细胞白血病，获得了显著的疗效，近年As2O3也用于实体肿瘤的治疗。张卓琦等人以及邵建伟等人研究发现，它对VSMCs有抗增殖、促凋亡及阻滞细胞周期的作用，对于可能减少体内血管支架植入部位新生内膜中细胞数量、减低内膜厚度具有重要意义。
As2O3作为一种剧毒药物，在保证医疗效果的前提下，最大限度地降低药物使用量并确保支架携药量的稳定，使三氧化二砷的释放达到合适的均匀性和可控性，这是三氧化二砷洗脱支架是否具有使用价值的生命线。
三氧化二砷作为水溶性药物，由于和聚合物载体溶解性的差异，使药物与载体在喷涂过程中呈现二相分离的特点，如CN200510023714.5专利、CN1413594A专利所公开的三氧化二砷喷涂技术，均采用药剂与载体在溶剂中混合后一起喷涂的工艺，由于三氧化二砷的沉降作用(降低三氧化二砷颗粒粒径将产生颗粒的团聚)，使支架上药物含量的控制，药物分布的均匀性均受到限制，同时药物之间形成了不规则的通道，使药物释放的稳定性难以控制(见图1)，体现出药物剂量大，抑制再狭窄效果差，同时增加了临床治疗的风险。
支架，球囊扩张对血管造成损伤后几个小时，这一过程可能刺激了SMC增生，有利于新生内膜形成；损伤后几天到几个月，此期细胞凋亡的相对不足则是再狭窄形成的重要原因。所以，理想而稳定的支架药物释放是必须的。
发明内容
本发明的目的是提供一种三氧化二砷药物洗脱支架，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的三氧化二砷药物洗脱支架，包括支架、涂覆在支架上的聚合物涂层和负载在聚合物涂层上的三氧化二砷；
其特征在于，所说的三氧化二砷，是以单颗粒或团聚颗粒孤立分散的形式负载在聚合物涂层中，即药物之间相互隔绝，如一种“孤岛”结构，以达到药物稳定缓释的目的。
优选的，所说的三氧化二砷颗粒被包裹在聚合物微球中；
所说的单颗粒、团聚颗粒或包裹了三氧化二砷颗粒的聚合物微球的粒径为0.01～50μm；
三氧化二砷和聚合物涂层的重量比例为0.1∶9.9到9.9∶0.1；
优选的，三氧化二砷和聚合物的重量比为0.2～150.0，最好为0.5～1.5；
优选的，所说的支架上，三氧化二砷的含量为0.01～3.2微克/毫米2，最好为0.47～1.11微克/毫米2；
所说的支架的基材包括不锈钢、钴镍合金以及其他生物相容性良好的金属和合金；
所说的聚合物选自可降解聚合物；
所说的可降解聚合物选自纤维素、聚糖、甲壳素、壳聚糖或其衍生物、聚羟基烷基醇酯、聚(β-苹果酸酯)、聚α-羟基酸酯类、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯、或聚氨基酸、假聚氨基酸、聚乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸、聚碳酸酯、聚酸酐、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上或其共聚物。
本发明所说的支架为常规的用于植入的血管支架，如球囊扩张冠状动脉支架、脑血管支架等，所述支架在许多文献中已经有详细的描述，如CN1360951专利、CN1355005专利和CN1669595专利。
本发明的三氧化二砷药物洗脱支架的制备方法之一，包括如下步骤：
(1)将聚合物溶解于有机溶剂，将三氧化二砷溶解于水，并分别加入表面活性剂，将二溶液混合、乳化，获得乳液，然后将此乳液喷涂在支架上，挥发溶剂后获得药物涂层，所形成的三氧化二砷颗粒的粒径为0.01～50μm；
乳液中，三氧化二砷与聚合物的重量比例为0.1∶9.9到9.9∶0.1；
所说的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺或DMSO等有机溶剂中，聚合物的重量含量为1～90％；
三氧化二砷水溶液中，三氧化二砷的重量含量为0.01％～饱和溶液；
所说的表面活性剂选自Span系列或Tween系列中的一种以上，Span系列优选Span 60或Span 80等，Tween系列优选Tween 60或Tween 80，加入重量为可降解聚合物的0.01～1％；
(2)然后采用液体溶剂或气体溶剂，流平乳液颗粒表面聚合物，或者在支架上继续喷涂新的涂层，真空干燥，此时三氧化二砷以“孤岛”结构形式被固定于聚合物涂层中，即获得三氧化二砷药物洗脱支架。
本发明的三氧化二砷药物洗脱支架的制备方法之二，包括如下步骤：
将聚合物溶解于有机溶剂中，将粒径为0.01～50μm的三氧化二砷颗粒悬浮在酒精中，加入表面活性剂，然后将其加入聚合物溶液中，搅拌，在As2O3表面形成聚合物薄膜，并形成乳液，将此乳液均匀喷涂到支架表面，干燥，得三氧化二砷洗脱支架，该支架中三氧化二砷以“孤岛”结构形式被固定于聚合物涂层中。
酒精中，三氧化二砷的含量为0.01～50g/ml，有机溶剂中，聚合物的重量浓度为0.01～50％，
乳液中，三氧化二砷与聚合物的重量比例为0.1∶9.9到9.9∶0.1；
所说的表面活性剂选自Span 60、Span 80等Span系列和Tween 60、Tween 80等Tween系列的复配，加入重量为可降解聚合物的0.01～1％；
本发明的三氧化二砷药物洗脱支架的制备方法之三，包括如下步骤：
分别将三氧化二砷水溶液和含有聚合物的有机溶剂，分别多次喷涂在支架上，即形成夹心饼干的形式，在一层三氧化二砷水溶液涂层后加上一层聚合物溶液，由此类推；在每涂一层聚合物溶液后，均可采用液体溶剂或气体溶剂，流平聚合物，使三氧化二砷颗粒表面包裹一层聚合物，此时三氧化二砷以“孤岛”结构形式被固定于聚合物涂层中，干燥，即获得三氧化二砷药物洗脱支架；
所说的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺或DMSO，有机溶剂中，聚合物的重量含量为1～90％；
所说的三氧化二砷水溶液的重量浓度为0.01％～饱和溶液；
控制三氧化二砷水溶液和含有聚合物的有机溶剂的喷涂量，使涂层中，三氧化二砷与聚合物的重量比例为0.1∶9.9到9.9∶0.1；
本发明的三氧化二砷药物洗脱支架的制备方法之四，包括如下步骤：
(1)采用激光方法，在支架表面上打微孔，将三氧化二砷颗粒与含有聚合物的有机溶剂混合，使三氧化二砷颗粒悬浮在含有聚合物的有机溶剂中，然后采用定点加料的方法，将带有药物的聚合物溶液涂在支架微孔里，表层可以涂敷或不涂敷缓释控制涂层；
所说的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺或DMSO，有机溶剂中，聚合物在溶剂中的重量浓度为0.01～90％，三氧化二砷与聚合物的重量比例为0.1∶9.9到9.9∶0.1。
本发明的药物的释放性能，可采用文献：周洁，曾甫清，高翔，谢蜀生，魏树礼.As2O3白蛋白纳米微球的制备及体外释药特性，中国新药杂志，2005，14(1)：54-57公开的方法检测测定。
动物试验证明，本发明的三氧化二砷药物洗脱支架，药物的释放具有合适的均匀性和可控性，从而可以满足临床应用的需要。
附图说明
图1为现有技术制备的支架。
图2为实施例1的支架的照片。
图3为实施例1的支架的药物的释放结果。
图4为实施例1的支架的动物实验血管切片。
图5为为实施例1的支架的动物实验血管切片。
图6为实施例2的支架的药物的释放结果。
图7为实施例2的支架的动物实验血管切片。
图8为实施例2的支架的动物实验血管切片。
图9为实施例3的支架的药物的释放结果。
图10为实施例3的支架的动物实验血管切片。
图11为实施例3的支架的动物实验血管切片。
图12为实施例4的支架的药物的释放结果。
图13为实施例4的支架的动物实验血管切片。
图14为实施例4的支架的动物实验血管切片。
图15为实施例5的支架的药物的释放结果。
图16为实施例5的支架的动物实验血管切片。
图17为实施例5的支架的动物实验血管切片。
图18为实施例6的支架的照片。
图19为实施例6的支架的药物的释放结果。
图20为实施例6的支架的动物实验血管切片。
图21支架的动物实验血管切片。
图22为实施例7的支架的照片。
图23为实施例7的支架的药物的释放结果。
图24为实施例7的支架的动物实验血管切片。
图25为实施例7的支架的动物实验血管切片。
具体实施方式
实施例1
将0.30g As2O3碾磨成平均粒径为0.10μm的颗粒，将其悬浮在100ml无水酒精中，并加入0.005g span80表面活性剂。2.5g聚己内酯溶解于100ml四氢呋喃溶液中，然后在搅拌下，将含有三氧化二砷颗粒的酒精溶液加入聚己内酯溶液中，分散，在搅拌下，再滴加无水酒精80ml，使聚己内酯在As2O3颗粒表面形成薄膜，并以微胶囊形式析出形成悬浮体。将此悬浮体均匀喷涂到316不锈钢支架表面，80℃真空干燥8小时，得As2O3洗脱支架，As2O3含量为0.05μg/mm2，，该支架中As2O3以“孤岛”结构形式被固定于聚合物涂层中，见图2。
在支架表面涂敷抗体cd133，吸附原祖内皮细胞，加快内皮修复。释放结果如图3。
对上述的As2O3药物洗脱支架进行动物试验，试验方法如下：
试验标本采用三个月小型猪。***20mg/Kg静脉注射实行全身麻醉，右侧腹股沟消毒后，铺巾，股动脉分离，切开，置入7F动脉鞘，7F指引导管型冠脉造影，0.014″BMW导丝送入冠状动脉(RCA，LAD，LCX)远端，沿导丝输送支架，以一定的压力扩张球囊并释放支架，撤出球囊、导丝、导管及动脉鞘，缝合腹股沟。
三个月后处死动物，取出心脏，支架用树脂包埋后制成硬组织切片，切片分别用苏木素和伊红染色后于显微镜下拍照并计算内膜面积和厚度。
三个月的动物实验结果显示，血管内膜厚度为152±41μm，血管切片如图4和图5所示，未见血栓和血管瘤生成。
实施例2
将1.0g As2O3碾磨成平均粒径为15μm的颗粒，将其悬浮在100ml无水酒精中，并加入0.005g span80表面活性剂。0.2g乙交酯∶丙交酯＝2∶8(重量比)的共聚物溶解于100ml氯仿溶液中，然后在搅拌下，将含有三氧化二砷颗粒的酒精溶液加入PLGA溶液中，分散，在搅拌下，再滴加无水酒精200ml，使PLGA在As2O3颗粒表面形成薄膜，并以微胶囊形式析出形成悬浮体。将此悬浮体均匀喷涂到钴镍合金支架表面，80℃真空干燥8小时，得As2O3洗脱支架，As2O3含量为2.65μg/mm2，该支架中As2O3以“孤岛”结构形式被固定于聚合物涂层中。
在支架表面涂敷一层带有肝素的聚乳酸缓释层，防止急性血栓的生成，并有效控制药物的缓释。释放结果如图6。
对上述的As2O3药物洗脱支架进行动物试验，试验结果显示，血管内膜厚度为161±38μm，血管切片如图7和图8所示，未见血栓和血管瘤生成。
实施例3
将1.0g As2O3碾磨成平均粒径为0.25μm的颗粒，将其悬浮在100ml无水酒精中，并加入0.0025g Tween80表面活性剂。1.0g聚乳酸溶解于100ml二氯乙烷溶液中，然后在搅拌下，将含有三氧化二砷颗粒的酒精溶液加入聚乳酸溶液中，分散，在搅拌下，再滴加无水酒精125ml，使聚乳酸在As2O3颗粒表面形成薄膜，并以微胶囊形式析出形成悬浮体。将此悬浮体均匀喷涂到316不锈钢支架表面，80℃真空干燥8小时，得As2O3洗脱支架，As2O3含量为0.52μg/mm2，，药物/聚合物比例为1∶1，该支架中As2O3以“孤岛”结构形式被固定于聚合物涂层中。释放结果如图9。
对上述的As2O3药物洗脱支架进行动物试验，试验结果显示，血管内膜厚度为128±25μm，血管切片如图10和图11所示，未见血栓和血管瘤生成。
实施例4
将1g乙交酯∶丙交酯＝1∶1(重量比)的共聚物溶解于100ml氯仿溶液，加入0.098g Span80表面活性剂，混合后形成油相；在50ml含有饱和As2O3的水溶液中，加入0.002gTween80表面活性剂形成水相。在3000转/分的转速搅拌下，将水相加入到油相分散均匀，得到乳液，将此乳液喷涂到支架表面表面，75℃真空干燥10小时后得As2O3洗脱支架，As2O3含量为50μg，As2O3以“孤岛”结构形式被固定于聚合物涂层中。在支架表面涂敷抗体cd133，吸附原祖内皮细胞，加快内皮修复。释放曲线如图12。三个月的动物实验结果显示，血管内膜厚度为143±49μm，血管切片如图13和图14所示，未见血栓和血管瘤生成。
实施例5
将0.1g聚乳酸溶解于100ml氯仿溶液，加入0.098g Span80表面活性剂，混合后形成油相；在50ml含有饱和As2O3的水溶液中，加入0.002gTween80表面活性剂形成水相。在3000转/分的转速搅拌下，将水相加入到油相分散均匀，得到乳液，将此乳液喷涂到支架表面表面，75℃真空干燥10小时后得As2O3洗脱支架，As2O3含量为0.81μg/mm2，As2O3以“孤岛”结构形式被固定于聚合物涂层中。在支架表面涂敷抗体cd134，吸附原祖内皮细胞，加快内皮修复。释放曲线如图15。
三个月的动物实验结果显示，血管内膜厚度为143±49μm，血管切片如图16和图17所示，未见血栓和血管瘤生成。
实施例6
将0.1g聚己内酯溶解于100ml氯仿，1.0gAs2O3溶解于100ml双蒸水，首先将聚合物溶液喷涂到支架表面，然后喷涂As2O3水溶液，干燥后As2O3在支架表面形成团聚颗粒，在支架表面喷涂溶剂，使聚合物涂层流平，在As2O3微颗粒表面形成聚合物的包覆，As2O3以“孤岛”结构形式被固定于聚合物涂层中，如图18所示。
在干燥后按照聚合物溶液+As2O3水溶液+溶剂的顺序，以此类推，直到药物含量达到需要的量。As2O3含量为1.25μg/mm2。释放曲线如图19。
三个月的动物实验结果显示，血管内膜厚度为141±44μm，血管切片如下所示，未见血栓和血管瘤生成。支架植入12周以后，血管内膜未见明显增生，官腔面积明显增大，并且，未见一例血栓和血管瘤的发生；支架表面内皮覆盖完整；血管内膜、中膜、外膜清晰，未见明显炎症反应。如图20和图21所示。
实施例7
以激光雕刻机在支架外表面(在体内植入后与血管相接触的支架表面)刻蚀约10μm的微孔，将按照实例1例举的乳液制备方法，制备乳液，将乳液减压蒸馏使微球重量浓度达到30％，将该溶液注入微孔，挥发溶剂后在支架外表面，形成以“孤岛”结构形式被固定于聚合物涂层中的As2O3支架，如图22所示。真空干燥得As2O3药物洗脱支架。As2O3含量为2.4μg/mm2。图23为药物释放曲线。
三个月的动物实验结果显示，血管内膜厚度为128±35μm，血管切片如图24和图25所示，支架内未见血栓和血管瘤生成。支架表面内皮覆盖完整；血管内膜、中膜、外膜清晰，未见明显炎症反应。

Claims (21)

1.三氧化二砷药物洗脱支架，包括支架、涂覆在支架上的聚合物涂层和负载在聚合物涂层上的三氧化二砷，其特征在于，所说的三氧化二砷，是以单颗粒或团聚颗粒孤立分散的形式负载在聚合物涂层中。
2.根据权利要求1所述的三氧化二砷药物洗脱支架，其特征在于，所说的三氧化二砷颗粒被包裹在聚合物微球中。
3.根据权利要求1所述的三氧化二砷药物洗脱支架，其特征在于，所说的单颗粒、团聚颗粒或包裹了三氧化二砷颗粒的聚合物微球的粒径为0.01～50μm。
4.根据权利要求2所述的三氧化二砷药物洗脱支架，其特征在于，所说的单颗粒、团聚颗粒或包裹了三氧化二砷颗粒的聚合物微球的粒径为0.01～50μm。
5.根据权利要求1所述的三氧化二砷药物洗脱支架，其特征在于，三氧化二砷和聚合物涂层的重量比例为0.1∶9.9到9.9∶0.1。
6.根据权利要求5所述的三氧化二砷药物洗脱支架，其特征在于，三氧化二砷和聚合物的重量比为0.2～150.0。
7.根据权利要求6所述的三氧化二砷药物洗脱支架，其特征在于，三氧化二砷和聚合物的重量比为0.5～1.5；
8.根据权利要求1所述的三氧化二砷药物洗脱支架，其特征在于，所说的支架上，三氧化二砷的含量为0.01～3.2微克/毫米2。
9.根据权利要求8所述的三氧化二砷药物洗脱支架，其特征在于，所说的支架上，三氧化二砷的含量为0.47～1.11微克/毫米2。
10.根据权利要求1所述的三氧化二砷药物洗脱支架，其特征在于，所说的支架的基材包括不锈钢、钴镍合金以及其他生物相容性良好的金属和合金。
11.根据权利要求1所述的三氧化二砷药物洗脱支架，其特征在于，所说的聚合物选自可降解聚合物。
12.根据权利要求11所述的三氧化二砷药物洗脱支架，其特征在于，所说的可降解聚合物选自纤维素、聚糖、甲壳素、壳聚糖或其衍生物、聚羟基烷基醇酯、聚(β-苹果酸酯)、聚α-羟基酸酯类、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯、或聚氨基酸、假聚氨基酸、聚乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸、聚碳酸酯、聚酸酐、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上或它们的共聚物。
13.根据权利要求1～12任一项所述的三氧化二砷药物洗脱支架，其特征在于，本发明所说的支架为用于植入的血管支架。
14.制备根据权利要求1～13任一项所述的三氧化二砷药物洗脱支架的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将聚合物溶解于有机溶剂，将三氧化二砷溶解于水，并分别加入表面活性剂，将二者混合，乳化，获得乳液，然后将此乳液喷涂在支架上，挥发溶剂后获得药物涂层；
(2)然后采用液体溶剂或气体溶剂，流平乳液颗粒表面聚合物，或者在支架上继续喷涂新的涂层，干燥，即获得三氧化二砷药物洗脱支架。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，三氧化二砷颗粒的粒径为0.01～50μm。
乳液中，三氧化二砷与聚合物的重量比例为0.1∶9.9到9.9∶0.1；
所说的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺或DMSO。
16.制备根据权利要求1～13任一项所述的三氧化二砷药物洗脱支架的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将聚合物溶解于有机溶剂中，将粒径为0.01～50μm的三氧化二砷颗粒悬浮在酒精中，加入表面活性剂，然后将其加入聚合物溶液中，搅拌，在As2O3表面形成聚合物薄膜，并形成乳液，将此乳液均匀喷涂到支架表面，干燥，得三氧化二砷洗脱支架。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，三氧化二砷颗粒粒径为0.01～50μm，乳液中，三氧化二砷与聚合物的重量比例为0.1∶9.9到9.9∶0.1；
酒精中，三氧化二砷的含量为0.01～50g/ml，有机溶剂中，聚合物的重量浓度为0.01～50％；
所说的表面活性剂选自Span系列或Tween系列中的一种以上，加入重量为可降解聚合物的0.01～1％。
18.制备根据权利要求1～13任一项所述的三氧化二砷药物洗脱支架的方法，其特征在于，包括如下步骤：分别将三氧化二砷水溶液和含有聚合物的有机溶剂，分别多次喷涂在支架上，在一层三氧化二砷水溶液涂层后加上一层聚合物溶液，在每涂一层聚合物溶液后，采用液体溶剂或气体溶剂，流平聚合物，使三氧化二砷颗粒表面包裹一层聚合物，真空干燥，即获得三氧化二砷药物洗脱支架。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所说的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺或DMSO，有机溶剂中，聚合物的重量含量为1～90％；
所说的三氧化二砷水溶液的重量浓度为0.01％～饱和溶液；
控制三氧化二砷水溶液和含有聚合物的有机溶剂的喷涂量，使涂层中，三氧化二砷与聚合物的重量比例为0.1∶9.9到9.9∶0.1。
20.制备根据权利要求1～13任一项所述的三氧化二砷药物洗脱支架的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)采用激光方法，在支架表面上打微孔，将三氧化二砷颗粒与含有聚合物的有机溶剂混合，使三氧化二砷颗粒悬浮在含有聚合物的有机溶剂中，然后采用定点加料的方法，将带有药物的聚合物溶液涂在支架微孔里，表层可以涂敷或不涂敷缓释控制涂层。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所说的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺或DMSO，有机溶剂中，聚合物在溶剂中的重量浓度为0.01～90％，三氧化二砷与聚合物的重量比例为0.1∶9.9到9.9∶0.1。
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