CN102863417A - C-糖苷衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及通式(I)所示的C-糖苷衍生物,其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其立体异构体以及中间体。具体涉及作为钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂的C-糖苷衍生物,其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其立体异构体以及中间体。本发明的C-糖苷衍生物能够用于如胰岛素依赖型的糖尿病(I型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病外,还能用于包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗,以及这些疾病的预防。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、W、m、n和A如说明书中所定义。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及C-糖苷衍生物,其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其立体异构体以及中间体。具体涉及作为钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂的C-糖苷衍生物,其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其立体异构体以及中间体。本发明的C-糖苷衍生物能够用于如胰岛素依赖型的糖尿病(I型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病外,还能用于包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗,以及这些疾病的预防。
2、背景技术
全世界大约有1亿人患有II型糖尿病,其特征在于因过量肝葡萄糖产生和外周胰岛素抗性所致的高血糖。高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素,并且可能与晚期II型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预料II型糖尿病患者中的血糖的正常化可以改善胰岛素的作用。目前已有的糖尿病药物如磺酰脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和胰岛素具有潜在的副作用,因此需要开发新的、安全和口服有效的抗糖尿病药物。
在肾脏,葡萄糖可以自由地从肾小球滤过(约180g/天),但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠-葡萄糖转运子对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用,即SGLT1和SGLT2。而SGLT2的作用尤为突出。SGLT2仅在近曲小管的S1段特异表达的跨膜蛋白,其最主要的生理作用之一是吸收流过肾小管血液中的糖份,占重吸收作用的90%,SGLT2以钠-葡萄糖1:1的比率进行转运,SGLT-2抑制剂能抑制血糖在肾小管的吸收,使糖份从尿中大量排出。而SGLT1主要在远曲小管表达,占重吸收作用的10%,SGLT1以钠-葡萄糖2:1的比率转运。另外在肠道和其他组织中也发现了SGLT1。这些转运子通过Na+/ATP酶泵发挥作用,并且通过葡萄糖转运子2(GLUT2)转移回血液中。这表明最有可能发展成药物作用靶点的是SGLT2转运子,一方面是它对葡萄糖的绝对重吸收作用,另一方面是它仅表达于肾脏。在对家族型肾病尿糖的研究,也证实了该途径的可行性。家族性肾病尿糖主要表现为不定量的尿糖(约10-120g/天),但患者一般状况良好,没有发现对健康不利的长期负面影响。这种良性尿糖主要是由于SGLT-2转运子基因突变所致,这表明选择性地对SGLT-2的药理抑制除了诱导糖尿外可能不会产生不良后果。而抑制SGLT-1,则会引起糖-半乳糖吸收不良综合征,可导致脱水。
通过作用于SGLT-2转运子抑制肾糖的重吸收来治疗高血糖,为糖尿病的治疗提供了新的途径。尽管这个途径并不能直接作用于II型糖尿病的病理生理学,但是通过增加肾脏葡萄糖的***来降低血糖,会引起净能量的不足,促进体重下降并间接改善肥胖症状。研究发现这些药物可以和现有的降糖药物或胰岛素合用,发生低血糖的风险更低并有潜在降低体重的作用。长期临床实验的安全性和有效性将最终决定是否SGLT-2抑制剂可以在II型糖尿病中的药物治疗中占有一席之地。
其中,WO0127128,US2005209166等专利文献公开了一系列作为SGLT-2抑制剂的化合物。
3、发明内容
本发明以开发优良的能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)的糖尿病以及由糖尿病所引起的各种疾病的药物为目标,发明了具有对钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)的抑制作用和降血糖作用的C-糖苷衍生物。
本发明的技术方案如下:
通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体:
其中,A环为3-14元环烷基,6-14元芳基,具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-12元的杂环基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子,S原子、SO和/或SO2;
R1代表氢原子,C1-6烷基,C3-14环烷基,卤素,-CN,炔基,C2-6烯基,-OH,-OR7;
R2,R3分别代表氢原子,-OH,-OR7,-O-C6-14芳基,-OCH2-C6-14芳基,C1-6烷基,C3-14环烷基,-CF3,-OCHF2,-OCF3,卤素,-CN,-NR8R8a,羰基,-COOR7a,-COOH,-COR8b,-CH(OH)R8c,-CH(OR7f)R8d,-CONR8R8a,-NHCOR7b,-NHSO2R7c,-NHSO2-C6-14-C6-14芳基,C6-14芳基,-SR7d,-SOR7e,-SO2R7f,-SO2-C6-14芳基,具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的5-10元的杂环基;
R4分别代表氢原子,-OH,-OR7,C1-6烷基,C3-14环烷基,-CF3,-OCHF2,-OCF3,卤素,-CN,-NR8R8a,羰基,-COOR7a,-COOH,-COR8b,-CH(OH)R8c,-CH(OR7f)R8d,-CONR8R8a,-NHCOR7b,-NHSO2R7c,-SR7d,-SOR7e,-SO2R7f,具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-12元的杂环基;
R7,R7a,R7b,R7c,R7d,R7e,R7f分别代表氢原子,C1-6烷基,C3-14环烷基,或包含被N、O、S、SO和/或SO2的杂原子替代1-4个碳原子的所述烷基、环烷基;
R8,R8a,R8b,R8c,R8d分别代表氢原子,C1-6烷基,C6-14芳基,C1-6烷基-C6-14芳基或C3-14环烷基,或R10和R10a与它们所连接的N一起形成含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2杂原子的3-12元的杂环基;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子,(C1-18烷基)羰基,(C1-18烷基)氧基羰基,C6-14芳基羰基,或C3-14芳基-(C1-3烷基)羰基;
m为0,1,2或3;
n为0,1,2或3;
W为化学键、NH、O、S、SO、SO2或者亚烷基,所述的亚烷基可以进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,被卤素取代的C1-4烷基;
其中,所述的烷基,环烷基,芳基,杂环基可进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被卤素原子取代的C1-4烷氧基、被1个选自卤素原子、羟基、氨基、羧基的取代基取代的C1-4烷基。
优选为:
其中,A环代表C3-8环烷基或部分饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-12元的杂环基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子或S原子;
R1代表氢原子,C1-6烷基,C3-14环烷基,卤素,-CN,C2-6炔基,C2-6烯基,-OH,-OR7;
R2,R3分别代表氢原子;
R4代表氢原子,-OH,-OR7,C1-6烷基,C3-8环烷基,-CF3,-OCHF2,-OCF3,卤素,-CN,-NR8R8a,羰基,-COOR7a,-COOH,-COR8b,-CH(OH)R8c,-CH(OR7f)R8d,-CONR8R8a,-NHCOR7b,-NHSO2R7c,-SR7d,-SOR7e,-SO2R7f,饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-12元的杂环基;
R7,R7a,R7b,R7c,R7d,R7e,R7f分别代表C1-6烷基,C3-8环烷基,包含被N、O、S、SO和/或SO2的杂原子替代1-4个碳原子的所述C1-6烷基、C3-8环烷基;
R8,R8a,R8b,R8c,R8d分别代表氢原子,C1-6烷基,C6-14芳基,C1-6烷基-C6-14芳基或C3-8环烷基,或R10和R10a与它们所连接的N一起形成可再环上含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2杂原子的5-7元的杂环基;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子;
m为0,1或2;
n为0,1或2;
W为亚烷基,所述的亚烷基可以进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,被卤素取代的C1-4烷基;
其中,所述的烷基,环烷基,芳基,杂环基可进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被卤素原子取代的C1-4烷氧基、被1个选自卤素原子、羟基、氨基、羧基的取代基取代的C1-4烷基。
优选为:
其中,A环为C3-8环烷基或部分饱和的具有1-2个选自N、S、O和/或SO2的杂原子的3-7元的杂环基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子或S原子;
R1代表氢原子,C1-6烷基,C3-14环烷基,卤素,-CN,C2-6炔基,C2-6烯基,-OH,-OR7;
R2,R3分别代表氢原子;
R4代表氢原子,-OR7,C3-8环烷基,卤素,-CF3,-OCHF2,-OCF3,-CN,饱和的具有1-4个选自N、S、O和/或SO2的杂原子的3-7元的杂环基;
R7代表C1-6烷基,C3-8环烷基,包含被N、O、S、SO和/或SO2的杂原子替代1-4个碳原子的所述C1-6烷基、C3-8环烷基;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子;
m为0,1或2;
n为0,1或2;
W为亚烷基,所述的亚烷基可以进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,被卤素取代的C1-4烷基;
其中,所述的烷基,环烷基,芳基,杂环基可进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基。
优选为:
其中,A环为C3-6环烷基或部分饱和的具有1-2个选自S、O的杂原子的3-7元的杂环基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子或S原子;
R1代表卤素;
R2,R3,R4分别代表氢原子;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子;
m为0,1或2;
n为0;
W为亚烷基,所述的亚烷基可以进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,被卤素取代的C1-4烷基;
其中,所述的环烷基,杂环基可进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基。
进一步优选为:
其中,A环为环丙烷基,环丁烷基,环戊烷基,四氢呋喃基,氧杂环丁烷基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子或S原子;
R1代表氢原子,烷基,环烷基,卤素,-CN,炔基,烯基,-OH,-OR7;
R2,R3,R4分别代表氢原子;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子;
m为0或1;
n为0;
W为亚烷基,所述的亚烷基可以进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,被卤素取代的C1-4烷基;
其中,所述的环丙烷基,环丁烷基,环戊烷基,四氢呋喃基,氧杂环丁烷基可进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基选自卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基。
进一步优选为:
其中,A环为环丙烷基,环丁烷基,环戊烷基,四氢呋喃基,氧杂环丁烷基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子或S原子;
R1代表卤素;
R2,R3,R4分别代表氢原子;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子;
m为0或1;
n为0;
W为亚甲基。
特别优选化合物为:
发明详述
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子,优选氟原子和氯原子。
本发明所述“烷基”指含有1-18个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。优选C1-6烷基,更优选C1-4烷基、C1-3烷基,术语“C1-18烷基”、“C1-6烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”指上述实例中的含有1-18个、1-6个、1-4个、1-3个碳原子的具体实例。
本发明所述“亚烷基”指上述烷基去除一个氢原子衍生的直链或支链烷烃,包括-(CH2)t-(t为1-18的整数),优选t为1-3的整数,如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基,如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为3-6的直链或支链的炔基,如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
本发明所述“C1-6烷基羰基”指术语“C1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团,如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。
本发明所述“C1-6烷氧羰基”为术语“C1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团,如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。
本发明所述的“环烷基”是指3-14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基,包括3-8元单环环烷基、6-14元并环环烷基、7-12元桥环基和7-12元饱和螺环。优选C3-8环烷基、C3-6环烷基和C5-6环烷基。术语“C3-14环烷基”、“C3-8环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-6环烷基”分别为上述实例中含有3-14个、3-8个、3-6个、5-6个碳原子的具体实例。
3-8元单环环烷基,包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基,是指该单环为全部饱和的碳环,其实例包括但不限于:环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基,是指该单环为部分饱和的碳环,其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等。
并环基,是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的6-14元环状基团,包括6-14元饱和并环基和6-14元部分饱和并环基。优选6-12元并环基,6-10元并环基。6-14元饱和并环环烷基,是指该并环为全部饱和的碳环,其实例包括但不限于:二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和并环环烷基,是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环,其实例包括但不限于:双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等。
本发明所述的“桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有5-12个碳原子的结构,“5-12元桥环基”包括5-12元饱和桥环基、5-12元部分饱和桥环基。5-12元饱和桥环基,优选6-10元饱和桥环基,包括但不仅限于双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[3.3.1]壬烷等。7-12元部分饱和桥环基,是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团,优选为6-10元部分饱和桥环,具体实例包括但不限于双环[2.2.1]庚-5-烯、双环[3.2.1]辛-6-烯、双环戊二烯等。
本发明所述“螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的5-12元稠环结构。5-12元饱和螺环基,是指该螺环基中的所有环均为饱和的环状基团,具体实例包括但不仅限于:螺[3.3]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基、螺[5.5]十一(碳)烷基、螺[4.6]十一(碳)烷基、螺[5.6]十二(碳)烷基等。5-12元部分饱和螺环基,是指该螺环基中至少有一个环为不饱和的环状基团,具体实例包括但不仅限于:螺[3.4]辛-6-烯基、螺[3.5]壬-6-烯基、螺[4.4]壬-6-烯基、螺[4.4]壬-2,7-二烯基、螺[4.5]癸-6,8-二烯基、螺[5.5]十一(碳)-2-烯基、(Z)-螺[4.6]十一(碳)-8-烯基、螺[4.6]十一(碳)-2-烯基等。优选7-10元螺环基,包括“7-10元饱和螺环基”及“7-10元不饱和螺环基”。
本发明所述的“C3-8环烷氧基”是指术语“C3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团,如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本发明所述的“芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团,包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基,例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的,至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团,包括8-14元全部不饱和稠环芳基,萘基、蒽基和菲基等,还包括8-14元部分饱和稠环芳基,例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基,具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。术语“C6-14芳基”为上述实例中含有6-14个碳原子的具体实例。
本发明所述的“杂芳基”其环原子除了碳原子外,还包括1-4个杂原子,所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括具有1-4个选自N、S、O的杂原子的单环杂芳香环和饱和或不饱和的具有1-4个选自N、S、O的杂原子的稠杂环芳基。单环杂芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、***基、2H-1,2-嗪基、4H-1,2-嗪基、6H-1,2-嗪基、2H-1,3-嗪基、4H-1,3-嗪基、6H-1,3-嗪基、2H-1,4-嗪基、4H-1,4-嗪基、异嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等;稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异唑基、苯并嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。术语“5-7元杂芳基”指上述“杂芳基”中环原子数为5-7的具体实例。
本发明所述“杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团,所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。包括具有1-4个选自N、S、O和/或SO2的杂原子的3-8元单杂环基、6-14元稠杂环基。还包括上面提及的杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。同时还包括具有1-4个选自N、S、O和/或SO2的杂原子的并环、螺环、桥环。优选5-10元杂环基,更优选5-7元杂环基。
单杂环基,是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基,包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。优选5-7元不饱和单杂环基、5-7元部分饱和单杂环基、5-7元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基,是指芳香性的含有杂原子的环状基团,具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基,是指含有双键、杂原子的环状基团,具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基,是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团,具体实例包括但不仅限于:氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
6-14元稠杂环基指并环基、螺环基、桥环基中的一个非共用碳原子被N、S、O和/或SO2的杂原子替代所形成的并杂环基、螺杂环基、桥杂环基。
并杂环基是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的并环结构,包括6-14元不饱和并杂环基、6-14元部分饱和并杂环基、6-10元饱和并杂环基。6-14元不饱和并杂环基,是指全部的环均为不饱和的稠环结构,如苯并3-8元不饱和单杂环基形成的结构,3-8元不饱和单杂环基并3-8元不饱和单杂环基形成的结构等,具体实例包括但不限于:苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、噻吩并[2,3-b]噻吩基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]噻唑基等。6-14元部分饱和并杂环基,是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构,如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构,3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等,具体实例包括但不限于:1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、2,4,6,7-四氢化吡喃[4,3-c]吡唑基、1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-b]吡咯基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、色满基等。6-10元饱和并杂环基,是指全部的环均为饱和的稠环结构,如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构,具体实例包括但不仅限于:环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、3-氧杂双环并[3.1.0]己烷基、六氢呋喃[3,4-b][1,4]二恶英基、六氢-2H-环戊烷并[b][1,4]二恶英基等。
桥杂环基是指由5-12个环原子(其中至少含有一个杂原子)形成的桥环结构。“5-12元桥杂环”包括5-12元饱和桥杂环基、5-12元部分饱和桥杂环基。
5-12元饱和桥杂环基,是指该桥杂环中的所有环均为饱和的环状基团,优选为7-8元饱和桥杂环基,具体实例包括但不限于:7-氧杂双环桥[2.2.1]庚烷基、7-胺基双环桥[2.2.1]庚烷基、2,5-二胺基双环桥[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-5-胺基双环桥[2.2.1]庚烷基、2-胺基双环桥[2.2.1]庚烷基、2-胺基双环桥[2.2.2]辛烷基、2-氧杂双环桥[2.2.2]辛烷基、2-硫杂双环桥[2.2.2]辛烷基、双环桥[3.2.1]辛烷基、8-胺基双环桥[3.2.1]辛烷基、1-胺基双环桥[3.2.1]辛烷基、3-胺基双环桥[3.2.1]辛烷基、6-胺基双环桥[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-胺基双环桥[3.2.1]辛烷基、4-氧杂-1-胺基双环桥[3.2.1]辛烷基、3,8-二胺基双环桥[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-胺基双环桥[3.2.1]辛烷基、2-胺基双环桥[3.2.1]辛烷基等。
5-12元部分饱和桥杂环基,是指该桥杂环中有至少有一个环为不饱和的环状基团,优选为7-8元部分饱和桥杂环基,具体实例包括但不限于:3,8-二胺杂双环桥[3.2.1]辛-6-烯基、苯并2-胺基双环桥[2.2.2]辛烷基苯并2-硫杂双环桥[2.2.2]辛烷基苯并2-氧杂双环桥[2.2.2]辛烷基等。
螺杂环基是指由5-12个环原子(其中至少含有一个杂原子)形成的螺环结构。5-12元螺杂环基包括5-12元饱和螺杂环基、5-12元部分饱和螺杂环基。
5-12元饱和螺杂环基,是指该螺杂环中的所有环均为饱和的环状基团,具体实例包括但不仅限于:2-氧杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基、4-氧杂-7-胺基螺[2.5]辛烷基、2-胺基螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-胺基螺[3.3]庚烷基、2-胺基螺[3.4]辛烷基、6-氧杂-2-胺基螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-胺基螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.5]壬烷基、7-胺基螺[3.5]壬烷基、2-胺基螺[4.4]壬烷基、2-氧杂-7-胺基螺[4.4]壬烷基、2-氧杂螺[4.4]壬烷基、1,7-二氧杂螺[4.4]壬烷基、1,4,7-三氧杂螺[4.4]壬烷基、8-胺基螺[4.5]癸烷基、6-氧杂-9-胺基螺[4.5]癸烷基、6-氧杂-2-胺基螺[4.5]癸烷基、3-胺基螺[5.5]十一(碳)烷基、1-氧杂-9-胺基螺[5.5]十一(碳)烷基、3,9-二胺基螺[5.5]十一(碳)烷基、3-氧杂-9-胺基螺[5.5]十一(碳)烷基、7,9-二胺基螺[4.6]十一(碳)烷基等。
5-12元部分饱和螺杂环基,是指该螺杂环中至少有一个环为不饱和的环状基团,具体实例包括但不仅限于:6-胺基螺[3.4]辛-7-烯基、2-氧杂-6-胺基螺[3.4]辛-7-烯基、7-胺基螺[3.5]壬-5-烯基、2-胺基螺[4.4]壬-7-烯基、8-胺基螺[4.5]癸-2-烯基等。
本发明所述“N、O、S、SO和/或SO2的杂原子替代1-4个碳原子的环烷基”是指上述环烷基中的1-4个碳原子(或CH、CH2)被N、O、S、SO和/或SO2的杂原子替代所形成的杂环基。
术语“3-12元杂环基”之指上述“杂环基”中环原子数为3-12的具体实例。术语“5-12元杂环基”之指上述“杂环基”中环原子数为5-12的具体实例。术语“5-7元杂环基”之指上述“杂环基”中环原子数为5-7的具体实例。
本发明所述“X、Y分别代表CH2,NH,O原子,S原子、SO和/或SO2;”包括但不仅限于以下几种情况:(1)X、Y均为CH2;(2)X、Y中有一个为NH,O原子,S原子、SO和/或SO2;(3)X、Y中任一个为NH,O原子,S原子、SO和/或SO2。
本发明中A环与相连接的环稠和成并环、并杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环。
本发明进一步要求保护通式(Ⅰ)所述化合物的制备方法及其中间体。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成,但不仅限于以下方法。
当W为亚甲基时,反应路线为:
反应步骤:
步骤1化合物a的制备
将原料1和N-甲基***啉溶于THF中,氮气保护下冷却,缓慢滴加三甲基氯化硅,保持温度,完毕后升温搅拌反应,然后室温搅拌反应,加入甲苯稀释后冷却,加入水保持温度,将反应混合物的有机相分离出来,分别用磷酸二氢钠水溶液,水,饱和盐水洗涤。旋转蒸发得到浅黄色油状物a。
步骤2化合物b的制备
三氯化铝的二氯甲烷溶液冷却至0℃,缓慢加入原料3,保持0℃搅拌1h,然后缓慢滴加原料2的二氯甲烷溶液,检测至反应结束,将反应混合物倒入冰水中,并用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,分别用稀盐酸,水,NaOH(1N),饱和盐水洗涤,Na2SO4干燥,旋转蒸发有机相,柱层析得到目标化合物b。
步骤3化合物c的制备
将化合物b溶于三氟乙酸中,然后加入三乙基硅烷和三氟化硼***,将反应液加热回流,反应完毕后加入饱和碳酸钠水溶液调节pH=8,乙酸乙酯萃取得到有机相,并用饱和盐水洗涤有机相,真空干燥得到粗品化合物c。
步骤4化合物d的制备
将化合物c溶于无水THF中,冷却至-78℃,氮气保护,滴加n-BuLi后,滴加化合物a的正己烷溶液,保持搅拌反应,接着反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取水层,合并的有机相用水和饱和盐水洗涤,旋转蒸发得到油状物化合物d。
步骤5化合物e的制备
将化合物d溶于绝对无水甲醇中,冷却下加入甲磺酸的无水甲醇溶液,缓慢升至室温搅拌,反应完毕后用饱和NaHCO3溶液调节,并用乙酸乙酯萃取,合并的有机相用水洗,饱和食盐水洗涤,干燥,旋蒸得到化合物e。
步骤6化合物f的制备
将化合物e,二异丙基乙基胺和DMAP溶于THF,冷却至零度,缓慢加入乙酸酐,搅拌,反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节,并用乙酸乙酯萃取,合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤,干燥,旋转蒸发浓缩,柱层析得到化合物f。
步骤7化合物g的制备
将化合物f的乙腈溶液冷却下加入三乙基硅烷或三异丙基硅烷和三氟化硼***,检测至反应结束,饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,并用乙酸乙酯萃取,合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤,干燥,旋转蒸发浓缩,重结晶(正己烷和乙酸乙酯)得到化合物g。
步骤8式Ⅰ’化合物的制备
将化合物g四氢呋喃和甲醇的混合溶液中,零度下加入一水合氢氧化锂的水溶液,反应也缓慢升至室温,搅拌,检测反应结束,浓缩反应液,加入二氯甲烷萃取,将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩得到式Ⅰ’化合物。
反应路线中,R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、m、n和A如前文所定义。
本发明进一步要求保护通式(Ⅰ)所示化合物在制备过程中的中间体、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体。
本发明上述任一化合物的“药学上可接受的盐”包括碱金属盐,如钠盐、钾盐、锂盐等;碱土金属盐,如钙盐、镁盐等;其他金属盐,如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等;无机碱盐,如铵盐;有机碱盐,如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐;氢卤酸盐,如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等;无机酸盐,如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等;低级烷磺酸盐,如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等;芳基磺酸盐,如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等;有机酸盐,如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等;氨基酸盐,如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
本发明上述任一化合物的“易水解的酯”是指那些可以在人体内水解生成母体化合物的可药用酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是,本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基或羟基处形成,可以通过常规方法制得。
本发明上述任一化合物的“立体异构体”包括所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时,这表明在三维上该键将从纸面出来,而当一个键是阴影时,这表明在三维上该键将返入纸面中。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体与其它药用活性成分的药物组合物。
本发明也包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体,可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型,以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时,可制成常规的固体制剂,如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等;也可制成口服液体制剂,如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时,可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时,可制成注射剂,包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时,可采用现有制药领域中的常规方法生产,配制注射剂时,可以不加入附加剂,也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时,可制成栓剂等。用于经肺给药时,可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明化合物在制备治疗和/或预防糖尿病的药物中的应用。本发明的C-糖苷衍生物能够用于如胰岛素依赖型的糖尿病(I型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病外,还能用于包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗,以及这些疾病的预防。
本发明化合物具有以下特点:
(1)本发明化合物对钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)的抑制作用和降血糖作用显著,能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)的糖尿病以及由糖尿病所引起的各种疾病;
(2)本发明化合物显示较好的理化性质,毒性低,副作用少;
(3)本发明化合物制备工艺简单,药品纯度高、质量稳定,易于进行大规模工业生产。
以下通过药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果,但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外、体内药理活性
1、本发明化合物的体外评价实验
本发明的体外评价方法是把人的SGLT2和SGLT1序列转染到中华仓鼠卵巢细胞上稳定表达,通过抑制细胞对【14C】-标记-R-甲基-D-吡喃葡萄糖苷(AMG)的钠依赖性的吸收,测得半抑制浓度IC50。
供试品:本发明部分化合物,自制,其化学名称和结构式如前文所述。
Buffer A(KRH-Na+):120mM NaCl,4.7mM KCl,1.2mM MgCl2,2.2mM CaCl2,10mMHEPES(PH 7.4with 1mM Tris);
Buffer A-(KRH-NMG):120mM NMG,4.7mM KCl,1.2mM MgCl2,2.2mM CaCl2,10mM HEPES(PH 7.4with 1mM Tris);
Buffer D:120mM NaCl,4.7mM KCl,1.2mM MgCl2,2.2mM CaCl2,10mM HEPES,0.5mM phlorizin(PH 7.4 with 1mM Tris)。
实验方法:人的SGLT2和SGLT1的序列在CHO细胞上稳定表达,是在96孔板上进行细胞培养12小时,用KRH-Na+(Buffer A)或者KRH-NMG(Buffer A-)缓冲溶液200μl/孔,冲洗3次。再用加入含有BufferA或者BufferA-plus[14C]-AMG(10μCi/mL)的缓冲液100μl/孔,37℃孵育1小时。然后,加入用冰预冷的缓冲溶液(Buffer D)100μl停止试验,清洗5次。加入100mM NaOH溶液20μl/孔,600rpm离心,5分钟,及Microscint 40溶液80μl/孔,600rpm离心,5分钟。最后用闪烁计数法用MicroBeta Trilux(购自PerkinElmer公司)检测[14C]-AMG的放射性,计算半抑制浓度IC50。
实验结果和结论:
表1本发明化合物的抑制作用评价结果如下:
由此可知,本发明化合物对SGLT2的有较好的抑制作用和较好的选择性。
2、正常鼠尿糖实验
供试品:本发明部分化合物,自制,其化学名称和结构式如前文所述。
实验方法:尿糖实验方法为取SPF级雄性Sprague-Dawley大鼠,6周龄,将动物禁食15h后,根据大鼠体重随机分为空白对照组、模型组、阳性药物组、受试药物组、放入代谢笼中,给水不给食,收集24h尿液。然后口服给药(10mg/Kg)后给糖(5g/kg),再放入代谢笼中,给药给糖1h后补给食物,自由饮食,收集24h尿液,记录尿量。将收集的尿液3000rpm离心15min,去掉残渣,取上清,测定其中的尿糖含量。尿糖含量以200g体重标准化。数据以均值±标准差表示,所得值分析采用单因素方差分析,组间比较采用单因素方差分析Dunnett检验,p<0.05认为具有统计学意义。
表2:化合物的尿糖实验结果:
综上所述,本发明化合物表现出较好的降糖作用。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛
(化合物1)的制备
步骤1 2,3,4,6-四(三甲基硅醚)-葡萄糖酸内酯的制备
将原料1(239g,1.34mol)和N-甲基***啉(1.18L,10.73mol)溶于THF(2.4L)中,氮气保护下冷却至-5℃,缓慢滴加三甲基氯化硅(1022mL,8.05mol),保持滴加过程温度不超过5℃,完毕后升温至35℃搅拌5h,然后室温搅拌15h,加入甲苯稀释后冷却至0-5℃,接着加入水保持温度不超过10℃,将反应混合物的有机相分离出来,分别用磷酸二氢钠水溶液,水和饱和食盐水洗涤。旋转蒸发得到浅黄色油状物2,3,4,6-四(三甲基硅醚)-葡萄糖酸内酯593.2g,产率92%。
步骤2 4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-甲酰基)溴苯的制备
将三氯化铝(2.8g,21mmol)的二氯甲烷溶液(25mL)冷却至0℃,缓慢加入化合物(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯(3.77g,21.3mmol),保持0℃搅拌1h,然后缓慢滴加化合物2-氯-5-溴-苯甲酰氯(6.9g,21.3mmol)的二氯甲烷溶液(15mL),检测至反应结束,将反应混合物倒入冰水中(150mL),并用二氯甲烷萃取(3×100mL),合并有机相,分别用稀盐酸(1N),水,NaOH(1N),饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋转蒸发有机相,柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/20)得到目标化合物4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-甲酰基)溴苯7.03g,产率80%。
步骤3 化合物4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)溴苯的制备
将化合物4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-甲酰基)溴苯(16.5g,39.9mmol)溶于三氟乙酸中(30mL),然后加入三乙基硅烷(7.86g,67.6mmol)和三氟化硼***(9.60g,67.6mmol),将反应液加热回流16h.加入饱和碳酸钠水溶液调节pH=8,乙酸乙酯萃取得到有机相,并用饱和盐水洗涤有机相,真空干燥得到粗品化合物4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)溴苯10.7g,产率71%。
步骤4 化合物1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛的制备
将化合物4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基))溴苯(20.7g,46mmol)溶于无水THF(150mL)中,冷却至-78℃,氮气保护下然后缓慢滴加n-BuLi (2.5M,18.4mL,46mmol),保持搅拌3h后,在-78℃下缓慢滴加化合物2,3,4,6-四(三甲基硅醚)-葡萄糖酸内酯的正己烷溶液(300mL),保持搅拌0.5h,接着反应混合物饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭,乙酸乙酯萃取水层(3×100mL),合并的有机相用水和饱和盐水洗涤,旋转蒸发得到油状物化合物1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛18.2g,产率82%。
步骤5 化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛的制备
将化合物1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛(4.86g,10.0mmol)溶于绝对无水甲醇(10mL)中,冷却至0℃,加入甲磺酸(0.4mL)的无水甲醇(10mL)溶液,缓慢升至室温搅拌16h,用饱和NaHCO3水溶液调节pH=8,并用乙酸乙酯萃取,合并的有机相用水洗,饱和食盐水洗涤,干燥,旋蒸得到化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基))-葡萄糖缩醛4.95g,100%。
步骤6 化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛的制备
将化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛(4.39g,9.1mmol),二异丙基乙基胺(9.4g,72.8mmol)和DMAP(10mg)溶于THF(100mL),冷却至零度,缓慢加入乙酸酐(7.43g,72.8mmol),搅拌0.5h,反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8,并用乙酸乙酯萃取(3×60mL),合并的有机相用水(70mL)和饱和食盐水(70mL)洗涤,干燥,旋转蒸发浓缩,柱层析得到化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛3.93g,产率65%。
步骤7 化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛的制备
将化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛(7.48g,16.0mmol)的乙腈溶液(50mL)冷却至10℃,加入三异丙基硅烷(5.1g,32mmol)和三氟化硼***(6.8g,48mmol),检测至反应结束,饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,并用乙酸乙酯萃取(3×100mL),合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤,干燥,旋转蒸发浓缩,重结晶(正己烷/乙酸乙酯=1/15,V/V)得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛7.50g,产率74%。
步骤8 化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛的制备
将化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛(10g,15.7mmol)溶于四氢呋喃-基(100mL)和甲醇(100mL)的混合溶液中,零度下加入一水合氢氧化锂(4.4g,104mmol)的水溶液(50mL),反应液缓慢升至室温,搅拌14h,检测反应结束,浓缩反应液,加入二氯甲烷萃取,将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丙基[b]萘-4-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛5.93g,产率81%。LC-MS(M+H)+:431.
实施例2 β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(3,3a,4,9,9a-六氢萘[2,3-c]呋喃-6-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛(化合
物2)的制备
参考实施例1得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(3,3a,4,9,9a-六氢萘[2,3-c]呋喃-6-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛。LC-MS(M+H)+:461.
实施例3 β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)-6-亚甲基)
苯)-葡萄糖缩醛(化合物3)的制备
步骤1 4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)-6-甲酰基)溴苯的制备
将三氯化铝(2.8g,21mmol)的二氯甲烷溶液(25mL)冷却至0℃,缓慢加入化合物苯***(3.77g,21.3mmol),保持0℃搅拌1h,然后缓慢滴加化合物2-氯-5-溴-苯甲酰氯(6.9g,21.3mmol)的二氯甲烷溶液(15mL),检测至反应结束,将反应混合物倒入冰水中(150mL),并用二氯甲烷萃取(3×100mL),合并有机相,分别用稀盐酸(1N),水,NaOH(1N),饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋转蒸发有机相,柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/20)得到目标化合物4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[E][1,4]二恶英)-6-甲酰基)溴苯7.03g,产率80%。
步骤2 化合物4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)-6-亚甲基)溴苯的制备
将化合物4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)-6-甲酰基)溴苯(16.5g,39.9mmol)溶于三氟乙酸中(30mL),然后加入三乙基硅(7.86g,67.6mmol),将反应液加热回流16h.加入饱和碳酸钠水溶液调节pH=8,乙酸乙酯萃取得到有机相,并用饱和盐水洗涤有机相,真空干燥得到粗品化合物4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基))溴苯10.6g,产率71%。
步骤3 化合物1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛的制备
将化合物4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基))溴苯(20.7g,46mmol)溶于无水THF(150mL)中,冷却至-78℃,氮气保护下然后缓慢滴加n-BuLi(2.5M,18.4mL,46mmol),保持搅拌3h后,在-78℃下缓慢滴加化合物2,3,4,6-四(三甲基硅醚)-葡萄糖酸内酯的正己烷溶液(300mL),保持搅拌0.5h,接着反应混合物饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭,乙酸乙酯萃取水层(3×100mL),合并的有机相用水和饱和盐水洗涤,旋转蒸发得到油状物化合物1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛18.2g,产率82%。
步骤4 化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛的制备
将化合物1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛(4.82g,10.0mmol)溶于绝对无水甲醇(10mL)中,冷却至0℃,加入甲磺酸(0.4mL)的无水甲醇(10mL)溶液,缓慢升至室温搅拌16h,用饱和NaHCO3水溶液调节pH=8,并用乙酸乙酯萃取,合并的有机相用水洗,饱和食盐水洗涤,干燥,旋蒸得到化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基))-葡萄糖缩醛4.93g,100%。
步骤5 化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛的制备
将化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛(4.39g,9.1mmol),二异丙基乙基胺(9.4g,72.8mmol)和DMAP(10mg)溶于THF(100mL),冷却至零度,缓慢加入乙酸酐(7.43g,72.8mmol),搅拌0.5h,反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8,并用乙酸乙酯萃取(3×60mL),合并的有机相用水(70mL)和饱和食盐水(70mL)洗涤,干燥,旋转蒸发浓缩,柱层析得到化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛3.96g,产率66%。
步骤6 化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)-6-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛的制备
将化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛(7.48g,16.0mmol)的乙腈溶液(50mL)冷却至10℃,加入三乙基硅(5.1g,32mmol)和三氟化硼***(6.8g,48mmol),检测至反应结束,饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,并用乙酸乙酯萃取(3×100mL),合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤,干燥,旋转蒸发浓缩,重结晶(正己烷/乙酸乙酯=1/15,V/V)得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛7.48g,产率74%。
步骤7 化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛的制备
将化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛(10g,15.7mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和甲醇(100mL)的混合溶液中,零度下加入一水合氢氧化锂(4.4g,104mmol)的水溶液(50mL),反应液缓慢升至室温,搅拌14h,检测反应结束,浓缩反应液,加入二氯甲烷萃取,将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-((2,3,3a,9a-四氢-1H-苯并[b]环戊基[e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛5.91g,产率80%。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):7.34(m,2H),7.28(m,1H),6.75(m,1H),6.69(m,2H),4.10(m,1H),3.96(m,2H),3.89(m,4H),3.68(m,1H),3.43(m,3H),2.13(m,2H),1.91(m,2H),1.67(m,2H)
LC-MS(M+H)+:463.
实施例4 β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(5a,6,7,8,8a,9-六氢环戊烷[e]吡啶[3,2-b][1,4]恶嗪-6-亚甲基)
苯)-葡萄糖缩醛(化合物4)的制备
步骤1 4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)-6-甲酰基)溴苯的制备
将三氯化铝(2.8g,21mmol)的二氯甲烷溶液(25mL)冷却至0℃,缓慢加入化合物苯***(3.77g,21.3mmol),保持0℃搅拌1h,然后缓慢滴加化合物2-氯-5-溴-苯甲酰氯(6.9g,21.3mmol)的二氯甲烷溶液(15mL),检测至反应结束,将反应混合物倒入冰水中(150mL),并用二氯甲烷萃取(3×100mL),合并有机相,分别用稀盐酸(1N),水,NaOH(1N),饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋转蒸发有机相,柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/20)得到目标化合物4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)-6-甲酰基)溴苯7.03g,产率80%。
步骤2 化合物4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)-6-亚甲基)溴苯的制备
将化合物4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)-6-甲酰基)溴苯(16.5g,39.9mmol)溶于三氟乙酸中(30mL),然后加入三乙基硅烷(7.86g,67.6mmol),将反应液加热回流16h.加入饱和碳酸钠水溶液调节pH=8,乙酸乙酯萃取得到有机相,并用饱和盐水洗涤有机相,真空干燥得到粗品化合物4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基))溴苯10.7g,产率71%。
步骤3 化合物1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛的制备
将化合物4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基))溴苯(20.7g,46mmol)溶于无水THF(150mL)中,冷却至-78℃,氮气保护下然后缓慢滴加n-BuLi(2.5M,18.4mL,46mmol),保持搅拌3h后,在-78℃下缓慢滴加化合物2,3,4,6-四(三甲基硅醚)-葡萄糖酸内酯的正己烷溶液(300mL),保持搅拌0.5h,接着反应混合物饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭,乙酸乙酯萃取水层(3×100mL),合并的有机相用水和饱和盐水洗涤,旋转蒸发得到油状物化合物1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛18.2g,产率82%。
步骤4 化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛的制备
将化合物1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛(4.86g,10.0mmol)溶于绝对无水甲醇(10mL)中,冷却至0℃,加入甲磺酸(0.4mL)的无水甲醇(10mL)溶液,缓慢升至室温搅拌16h,用饱和NaHCO3水溶液调节pH=8,并用乙酸乙酯萃取,合并的有机相用水洗,饱和食盐水洗涤,干燥,旋蒸得到化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基))-葡萄糖缩醛4.95g,100%。
步骤6 化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛的制备
将化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛(4.39g,9.1mmol),二异丙基乙基胺(9.4g,72.8mmol)和DMAP(10mg)溶于THF(100mL),冷却至零度,缓慢加入乙酸酐(7.43g,72.8mmol),搅拌0.5h,反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8,并用乙酸乙酯萃取(3×60mL),合并的有机相用水(70mL)和饱和食盐水(70mL)洗涤,干燥,旋转蒸发浓缩,柱层析得到化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛3.93g,产率65%。
步骤7 化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)-6-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛的制备
将化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛(7.48g,16.0mmol)的乙腈溶液(50mL)冷却至10℃,加入三乙基硅(5.1g,32mmol)和三氟化硼***(6.8g,48mmol),检测至反应结束,饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,并用乙酸乙酯萃取(3×100mL),合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤,干燥,旋转蒸发浓缩,重结晶(正己烷/乙酸乙酯=1/15,V/V)得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛7.50g,产率74%。
步骤8 化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)-6-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛的制备
将化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)6-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛(10g,15.7mmol)溶于四氢呋喃基(100mL)和甲醇(100mL)的混合溶液中,零度下加入一水合氢氧化锂(4.4g,104mmol)的水溶液(50mL),反应液缓慢升至室温,搅拌14h,检测反应结束,浓缩反应液,加入二氯甲烷萃取,将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-((1,3,3a,9a-四氢苯并[b]呋喃基[3,4-e][1,4]二恶英)-6-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛5.93g,产率81%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(m,1H),7.17(m,2H),6.85(m,1H),6.74(m,2H),4.12-4.35(m,4H),3.89-4.12(m,3H),3.72-3.89(m,4H),3.57-3.72(m,2H),3.29-3.45(m,2H).
LC-MS(M+H)+:465.
实施例5 β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1′,3′-二氢螺[环戊基-1,2′-茚]-5-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛(化
合物5)的制备
参考实施例3得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1′,3′-二氢螺[环戊基-1,2′-茚]-5-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛。LC-MS(M+H)+:459.
实施例6 β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丁基螺[b]萘-4-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛
(化合物6)的制备
参考实施例3得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1a,2,7,7a-四氢-1H-环丁基螺[b]萘-4-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛。LC-MS(M+H)+:459.
实施例7 β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1,3-二氢螺(茚-2,3′-氧杂环丁基-5-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛
(化合物7)的制备
参考实施例3得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1,3-二氢螺(茚-2,3′-氧杂环丁基)-5-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛。LC-MS(M+H)+:447.
实施例8 β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1′,3′,4,5-四氢-2H-螺(呋喃-3,2′-茚)-5-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛
(化合物8)的制备
参考实施例3得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(1′,3′,4,5-四氢-2H-螺(呋喃-3,2′-茚)-5-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛。LC-MS(M+H)+:461.
实施例9 β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-葡
萄糖缩醛(化合物9)的制备
步骤1 4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-甲酰基)溴苯的制备
将三氯化铝(2.8g,21mmol)的二氯甲烷溶液(25mL)冷却至0℃,缓慢加入化合物苯***(3.77g,21.3mmol),保持0℃搅拌1h,然后缓慢滴加化合物2-氯-5-溴-苯甲酰氯(6.9g,21.3mmol)的二氯甲烷溶液(15mL),检测至反应结束,将反应混合物倒入冰水中(150mL),并用二氯甲烷萃取(3×100mL),合并有机相,分别用稀盐酸(1N),水,NaOH(1N),饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋转蒸发有机相,柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/20)得到目标化合物4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-甲酰基)溴苯7.03g,产率80%。
步骤2 化合物4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)溴苯的制备
将化合物4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-甲酰基)溴苯(16.5g,39.9mmol)溶于三氟乙酸中(30mL),然后加入三乙基硅(7.86g,67.6mmol),将反应液加热回流16h.加入饱和碳酸钠水溶液调节pH=8,乙酸乙酯萃取得到有机相,并用饱和盐水洗涤有机相,真空干燥得到粗品化合物4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)溴苯10.6g,产率71%。
步骤3 化合物1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛的制备
将化合物4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)溴苯(20.7g,46mmol)溶于无水THF(150mL)中,冷却至-78℃,氮气保护下然后缓慢滴加n-BuLi(2.5M,18.4mL,46mmol),保持搅拌3h后,在-78℃下缓慢滴加化合物2,3,4,6-四(三甲基硅醚)-葡萄糖酸内酯的正己烷溶液(300mL),保持搅拌0.5h,接着反应混合物饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭,乙酸乙酯萃取水层(3×100mL),合并的有机相用水和饱和盐水洗涤,旋转蒸发得到油状物化合物1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛18.2g,产率82%。
步骤4 化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛的制备
将化合物1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛(4.82g,10.0mmol)溶于绝对无水甲醇(10mL)中,冷却至0℃,加入甲磺酸(0.4mL)的无水甲醇(10mL)溶液,缓慢升至室温搅拌16h,用饱和NaHCO3水溶液调节pH=8,并用乙酸乙酯萃取,合并的有机相用水洗,饱和食盐水洗涤,干燥,旋蒸得到化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃,2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛4.93g,100%。
步骤5 化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛的制备
将化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛(4.39g,9.1mmol),二异丙基乙基胺(9.4g,72.8mmol)和DMAP(10mg)溶于THF(100mL),冷却至零度,缓慢加入乙酸酐(7.43g,72.8mmol),搅拌0.5h,反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8,并用乙酸乙酯萃取(3×60mL),合并的有机相用水(70mL)和饱和食盐水(70mL)洗涤,干燥,旋转蒸发浓缩,柱层析得到化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛3.96g,产率66%。
步骤6 化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛的制备
将化合物1’-O-甲基-1’-(4-氯-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛(7.48g,16.0mmol)的乙腈溶液(50mL)冷却至10℃,加入三乙基硅(5.1g,32mmol)和三氟化硼***(6.8g,48mmol),检测至反应结束,饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,并用乙酸乙酯萃取(3×100mL),合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤,干燥,旋转蒸发浓缩,重结晶(正己烷/乙酸乙酯=1/15,V/V)得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛7.48g,产率74%。
步骤7 化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛的制备
将化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛(10g,15.7mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和甲醇(100mL)的混合溶液中,零度下加入一水合氢氧化锂(4.4g,104mmol)的水溶液(50mL),反应液缓慢升至室温,搅拌14h,检测反应结束,浓缩反应液,加入二氯甲烷萃取,将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H,3H-螺(苯并呋喃-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛5.91g,产率80%。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):7.34(m,2H),7.28(m,1H),7.01(m,1H),6.85(m,1H),6.60(m,1H),4.09(m,1H),4.03(m,5H),3.87(m,1H),3.70(m,2H),3.34-3.52(m,3H),3.29(m,1H),3.23(s,2H),2.29(m,1H),2.11(m,1H).
LC-MS(M+H)+:463.
实施例10 β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H-螺(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,3′-呋喃)-5-
亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛(化合物10)的制备
参考实施例3得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-氯-3-(4′,5′-二氢-2′H-螺(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,3′-呋喃)-5-亚甲基)苯)-葡萄糖缩醛。LC-MS(M+H)+:465.
此外,用制备HPLC梯度洗脱(C-18柱子,洗脱剂5%-95%甲醇/水)拆分上述合成的外消旋化合物1-10得到以下化合物:
Claims (10)
1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体:
其中,
A环为3-14元环烷基,6-14元芳基,具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-12元的杂环基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子,S原子、SO和/或SO2;
R1代表氢原子,C1-6烷基,C3-14环烷基,卤素,-CN,炔基,C2-6烯基,-OH,-OR7;
R2,R3分别代表氢原子,-OH,-OR7,-O-C6-14芳基,-OCH2-C6-14芳基,C1-6烷基,C3-14环烷基,-CF3,-OCHF2,-OCF3,卤素,-CN,-NR8R8a,羰基,-COOR7a,-COOH,-COR8b,-CH(OH)R8c,-CH(OR7f)R8d,-CONR8R8a,-NHCOR7b,-NHSO2R7c,-NHSO2-C6-14-C6-14芳基,C6-14芳基,-SR7d,-SOR7e,-SO2R7f,-SO2-C6-14芳基,具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的5-10元的杂环基;
R4分别代表氢原子,-OH,-OR7,C1-6烷基,C3-14环烷基,-CF3,-OCHFX,-OCF3,卤素,-CN,-NR8R8a,羰基,-COOR7a,-COOH,-COR8b,-CH(OH)R8c,-CH(OR7f)R8d,-CONR8R8a,-NHCOR7b,-NHSO2R7c,-SR7d,-SOR7e,-SO2R7f,具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-12元的杂环基;
R7,R7a,R7b,R7c,R7d,R7e,R7f分别代表氢原子,C1-6烷基,C3-14环烷基,或包含被N、O、S、SO和/或SO2的杂原子替代1-4个碳原子的所述烷基、环烷基;
R8,R8a,R8b,R8c,R8d分别代表氢原子,C1-6烷基,C6-14芳基,C1-6烷基-C6-14芳基或C3-14环烷基,或R10和R10a与它们所连接的N一起形成含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2杂原子的3-12元的杂环基;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子,(C1-18烷基)羰基,(C1-18烷基)氧基羰基,C6-14芳基羰基,或C3-14芳基-(C1-3烷基)羰基;
m为0,1,2或3;
n为0,1,2或3;
W为化学键、NH、O、S、SO、SO2或者亚烷基,所述的亚烷基可以进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,被卤素取代的C1-4烷基;
其中,所述的烷基,环烷基,芳基,杂环基可进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被卤素原子取代的C1-4烷氧基、被1个选自卤素原子、羟基、氨基、羧基的取代基取代的C1-4烷基。
2.通式(Ⅱ)、(Ⅲ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体:
其中,
A环为3-14元环烷基,6-14元芳基,具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-12元的杂环基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子,S原子、SO和/或SO2;
R1代表氢原子,C1-6烷基,C3-14环烷基,卤素,-CN,炔基,C2-6烯基,-OH,-OR7;
R2,R3分别代表氢原子,-OH,-OR7,-O-C6-14芳基,-OCH2-C6-14芳基,C1-6烷基,C3-14环烷基,-CF3,-OCHF2,-OCF3,卤素,-CN,-NR8R8a,羰基,-COOR7a,-COOH,-COR8b,-CH(OH)R8c,-CH(OR7f)R8d,-CONR8R8a,-NHCOR7b,-NHSO2R7c,-NHSO2-C6-14-C6-14芳基,C6-14芳基,-SR7d,-SOR7e,-SO2R7f,-SO2-C6-14芳基,具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的5-10元的杂环基;
R4分别代表氢原子,-OH,-OR7,C1-6烷基,C3-14环烷基,-CF3,-OCHF2,-OCF3,卤素,-CN,-NR8R8a,羰基,-COOR7a,-COOH,-COR8b,-CH(OH)R8c,-CH(OR7f)R8d,-CONR8R8a,-NHCOR7b,-NHSO2R7c,-SR7d,-SOR7e,-SO2R7f,具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-12元的杂环基;
R7,R7a,R7b,R7c,R7d,R7e,R7f分别代表氢原子,C1-6烷基,C3-14环烷基,或包含被N、O、S、SO和/或SO2的杂原子替代1-4个碳原子的所述烷基、环烷基;
R8,R8a,R8b,R8c,R8d分别代表氢原子,C1-6烷基,C6-14芳基,C1-6烷基-C6-14芳基或C3-14环烷基,或R10和R10a与它们所连接的N一起形成含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2杂原子的3-12元的杂环基;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子,(C1-18烷基)羰基,(C1-18烷基)氧基羰基,C6-14芳基羰基,或C3-14芳基-(C1-3烷基)羰基;
m为0,1,2或3;
n为0,1,2或3;
W为化学键、NH、O、S、SO、SO2或者亚烷基,所述的亚烷基可以进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,被卤素取代的C1-4烷基;
其中,所述的烷基,环烷基,芳基,杂环基可进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被卤素原子取代的C1-4烷氧基、被1个选自卤素原子、羟基、氨基、羧基的取代基取代的C1-4烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体:
其中,
A环代表C3-8环烷基或具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-12元的杂环基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子或S原子;
R1代表氢原子,C1-6烷基,C3-14环烷基,卤素,-CN,C2-6炔基,C2-6烯基,-OH,-OR7;
R2,R3分别代表氢原子;
R4代表氢原子,-OH,-OR7,C1-6烷基,C3-8环烷基,-CF3,-OCHF2,-OCF3,卤素,-CN,-NR8R8a,羰基,-COOR7a,-COOH,-COR8b,-CH(OH)R8c,-CH(OR7f)R8d,-CONR8R8a,-NHCOR7b,-NHSO2R7c,-SR7d,-SOR7e,-SO2R7f,具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-12元的杂环基;
R7,R7a,R7b,R7c,R7d,R7e,R7f分别代表C1-6烷基,C3-8环烷基,包含被N、O、S、SO和/或SO2的杂原子替代1-4个碳原子的所述C1-6烷基、C3-8环烷基;
R8,R8a,R8b,R8c,R8d分别代表氢原子,C1-6烷基,C6-14芳基,C1-6烷基-C6-14芳基或C3-8环烷基,或R10和R10a与它们所连接的N一起形成可再环上含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2杂原子的5-7元的杂环基;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子;
m为0,1或2;
n为0,1或2;
W为亚烷基,所述的亚烷基可以进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,被卤素取代的C1-4烷基;
其中,所述的烷基,环烷基,芳基,杂环基可进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被卤素原子取代的C1-4烷氧基、被1个选自卤素原子、羟基、氨基、羧基的取代基取代的C1-4烷基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体:
其中,
A环为C3-8环烷基或具有1-2个选自N、S、O和/或SO2的杂原子的3-7元的杂环基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子或S原子;
R1代表氢原子,C1-6烷基,C3-14环烷基,卤素,-CN,C2-6炔基,C2-6烯基,-OH,-OR7;
R2,R3分别代表氢原子;
R4代表氢原子,-OR7,C3-8环烷基,卤素,-CF3,-OCHF2,-OCF3,-CN,饱和的具有1-4个选自N、S、O和/或SO2的杂原子的3-7元的杂环基;
R7代表C1-6烷基,C3-8环烷基,包含被N、O、S、SO和/或SO2的杂原子替代1-4个碳原子的所述C1-6烷基、C3-8环烷基;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子;
m为0,1或2;
n为0,1或2;
W为亚烷基,所述的亚烷基可以进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,被卤素取代的C1-4烷基;
其中,所述的烷基,环烷基,芳基,杂环基可进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体:
其中,
A环为C3-6环烷基或具有1-2个选自S、O的杂原子的3-7元的杂环基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子或S原子;
R1代表卤素;
R2,R3,R4分别代表氢原子;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子;
m为0,1或2;
n为0;
W为亚烷基,所述的亚烷基可以进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,被卤素取代的C1-4烷基;
其中,所述的环烷基,杂环基可进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体:
其中,
A环为环丙烷基,环丁烷基,环戊烷基,四氢呋喃基,氧杂环丁烷基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子或S原子;
R1代表氢原子,烷基,环烷基,卤素,-CN,炔基,烯基,-OH,-OR7;
R2,R3,R4分别代表氢原子;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子;
m为0或1;
n为0;
W为亚烷基,所述的亚烷基可以进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基包括卤素,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,被卤素取代的C1-4烷基;
其中,所述的环丙烷基,环丁烷基,环戊烷基,四氢呋喃基,氧杂环丁烷基可进一步被1-4个取代基取代,所述的取代基选自卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体:
其中,
A环为环丙烷基,环丁烷基,环戊烷基,四氢呋喃基,氧杂环丁烷基;
X、Y分别代表CH2,NH,O原子或S原子;
R1代表卤素;
R2,R3,R4分别代表氢原子;
R5,R6a,R6b,R6c分别代表氢原子;
m为0或1;
n为0;
W为亚甲基。
9.包括权利要求1-8任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物,为药学上可接受的任一剂型。
10.如权利要求1-8任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体在制备治疗和/或预防糖尿病的药物中的应用。
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