CN102858333A - 呼吸紊乱的治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及呼吸紊乱的治疗，具体涉及由病原性感染引起的呼吸紊乱和水肿的治疗。尤其，本发明涉及治疗呼吸紊乱的可口服施用的药物组合物，并涉及这种治疗的方法。本发明具体涉及由病毒，诸如流行性感冒病毒株感染引起的呼吸紊乱的治疗。本发明不仅仅是治疗呼吸疾病的止痛组合物和方法，也扩展至用于治疗多种疾病中表现的炎症性疼痛的止痛组合物和方法。

Description

呼吸紊乱的治疗

本发明涉及呼吸紊乱(respiratory disorder)的治疗，具体涉及病原性感染引起的呼吸紊乱和水肿的治疗。具体地，本发明涉及治疗呼吸紊乱的可口服施用的药物组合物，并涉及这种治疗的方法。本发明具体涉及由病毒感染引起的呼吸紊乱的治疗，所述病毒诸如为流行性感冒病毒株，不仅仅包括现有病毒，也包括将来的病毒株、从现有病毒突变的衍生病毒株，所述病毒株可引起流行性感冒流行。本发明不仅仅是治疗呼吸疾病的止痛组合物和方法，也扩展至用于治疗多种疾病中表现的炎症性疼痛的止痛组合物和方法。

呼吸疾病是用于呼吸***疾病的术语，所述呼吸疾病包括上呼吸道和下呼吸道(诸如肺、胸膜腔、支气管、气管)疾病以及呼吸涉及的神经和肌肉的疾病。呼吸疾病可以是温和的并且是自限性的，诸如普通感冒，因此通常不需要治疗便可治愈。但是，呼吸疾病也可以是威胁生命的，诸如细菌性或病毒性肺炎，因此就更容易受微生物感染影响的人(诸如非常年幼的、年老的、之前患有肺部病况的人和具有弱免疫***的人)而言，可需要额外的护理和另外的治疗。

呼吸疾病的治疗取决于治疗的具体疾病、疾病的严重性和患者。如可以使用抗生素一样，接种可预防某些呼吸疾病。但是，病毒和真菌感染的发展以及人细菌病原体中耐抗微生物药物性的出现逐渐成为世界范围的问题。而且，因为抗菌剂的引入，尤其对于重要的病原体诸如E.coli和Staphylococcus spp而言，抗性的出现已变得越来越普遍。结果，有效的治疗这种微生物并控制呼吸疾病正变成更大的挑战。

防御疾病对于所有动物的存活是关键的，并且就该目的而言采用的机制是动物的免疫***。免疫***是非常复杂的，并包括两个主要部分(i)先天性免疫，和(ii)获得性免疫。先天性免疫***包括以非特异性方式保护宿主免遭入侵生物的感染的细胞和机制。参与先天性***的白细胞包括吞噬细胞(诸如巨噬细胞)、嗜中性粒细胞和树突细胞等。在病原体进入宿主之前，先天性***就是完全起作用的。

相比之下，获得性***仅仅在病原体进入宿主之后启动，此时其发展对所述病原体特异性的防御。获得性免疫***的细胞称为淋巴细胞，其两个主要分类是B细胞和T细胞。B细胞参与产生中和抗体，所述中和抗体在血浆和淋巴中循环并形成体液免疫应答的一部分。T细胞在体液免疫应答和细胞介导的免疫中都起作用。活化T细胞或效应T细胞有若干亚组，包括胞毒T细胞(CD8+)和“辅助性”T细胞(CD4+)，所述辅助性T细胞有称为1型辅助性T细胞(Th1)和2型辅助性T细胞(Th2)的两个主要类型。

Th1细胞促进细胞介导的获得性免疫应答，其应答于抗原而参与巨噬细胞的活化并刺激各种细胞因子诸如IFNγ、TNF-α和IL-12的释放。这些细胞因子在获得性免疫应答和先天性免疫应答中影响其他细胞的功能，并且导致微生物破坏。一般而言，Th1应答对细胞内病原体，诸如宿主细胞内部出现的病毒和细菌更有效。而Th2应答的特征在于释放IL-4，这导致B细胞活化以制造中和抗体，导致体液免疫。Th2应答对细胞外病原体，诸如位于宿主细胞外的寄生虫和毒素更有效。因此，体液和细胞介导的应答提供对抗入侵病原体的相当不同的机制。

本发明涉及用于治疗呼吸道疾病的新颖组合物的开发。本发明具体涉及用于治疗宽范围的病毒感染(包括急性病毒感染诸如流行性感冒)和尤其是治疗呼吸疾病以及由其引起的水肿的新颖疗法的开发。

尽管针对每种新病毒需要疫苗，但是，未接种的染上年度流感的大部分个体却仍具有对新病毒某些程度的免疫保护。这是因为产生的新病毒的突变是较小的，并因此个体的之前存在的抗体应答仍能提供针对新病毒的某种程度的保护。已经发现这种之前存在的抗体应答在降低受试者因为感染流行性感冒疾病而导致严重生病或死亡的可能性中起到重要的作用。当个体之前存在的抗体应答仅有非常少或没有能力中和新流行性感冒病毒株时，个体将对该新菌株发展的天然细胞免疫应答相对于抗体应答占据优势并发展导致严重的肺病理学甚至死亡的不可控的炎症性应答。这是由于抗体在调制细胞免疫应答和其相关的细胞因子免疫应答中发挥的作用。

通过许多不同类型的细胞一些免疫细胞和一些非免疫细胞产生细胞因子，并且所述细胞因子决定参与抗病毒感染的免疫细胞的类型和增殖速度。在缺乏中和抗体应答的情况下，细胞免疫应答的类型和水平以及因此产生的细胞因子环境都改变并明显增加。该增加的细胞和细胞因子应答可使个体发展严重的肺功能损伤(例如肺水肿)，在最严重的情况下导致死亡。

已知数种细胞因子参与引起该问题。TNF-α、IL-12和IFN-γ是认为起作用的3种最重要的细胞因子。Baumgarth和Kelso(J.Virol.，1996，70，4411-4418)报道Th1细胞因子、IFN-γ的中和作用可导致感染后肺组织中细胞渗透幅度的显著降低，并提出IFN-γ可能参与调节发炎的肺中增加白细胞运输的机制。他们还推测IFN-γ影响呼吸道的局部细胞应答，以及针对流行性感冒病毒感染的全身性体液应答。

在该研究的基础上，本发明的发明人着手确定IFN-γ以及其他细胞因子(诸如TNF-α)的抑制是否是可能的，并且如果这样，其是否可用于治疗流行性感冒。在之前的实验中，发明人已经使用体外研究表明某些化合物可有效用于降低受到以反映急性病毒感染的方式刺激的外周血单核细胞(PMBC)中IFN-γ和TNF-α的浓度。使用体内小鼠实验，发明人也表明这些相同的化合物导致流行性感冒攻击的小鼠中体重和存活率百分数增加。他们因此推测在降低的IFN-γ和TNF-α浓度和在小鼠研究中看到的增加的存活率之间有直接联系。

因此，基于这些之前的发现，发明人接着决定使用体内小鼠研究调查非甾体类抗炎药，诸如布洛芬对之前已用流行性感冒病毒激发的小鼠的作用。首先腹膜内(I.P.)施用布洛芬至小鼠，并且如图1和2中所显示，发明人观察到，较之对照小鼠，试验小鼠中对百分数重量减轻或百分数存活率没有显示任何正面作用。发明人因此重新配制与亲脂性的药物上可接受的载体组合的布洛芬，接着所述布洛芬被口服施用给试验小鼠。

如图3和4中所显示的，使他们吃惊地，发明人观察到，与腹膜内施用的布洛芬相反，较之对照小鼠，以油配方口服施用的布洛芬对百分数重量减轻和百分数存活率产生正面作用。发明人还示出，使用亲脂性的载体导致布洛芬在肺中的生物利用率提高，从而其可对流行性感冒激发的小鼠赋予其作用。发明人认为他们最新的发现不仅限于布洛芬，并且认为亲脂性的药物载体可用于改善用于治疗呼吸紊乱的任何非甾体类抗炎药的口服输送。

因此，本发明的第一方面提供口服施用药物组合物，该组合物包含治疗上有效量的非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物，和包含脂质和醇的药物上可接受的载体，其中所述组合物用于治疗呼吸紊乱。

第二方面，提供预防、治疗和/或缓解呼吸紊乱的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者口服施用药物组合物，所述组合物包含治疗上有效量的非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物，和包含脂质和醇的药物上可接受的载体。

第三方面，提供包含脂质和醇的药物上可接受的载体在可口服施用的药物组合物中用于增加非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物在受试者肺中的生物利用率的用途。

令人吃惊地，与腹膜内施用相反，当以亲脂性的配方口服施用布洛芬时，其显示在治疗流行性感冒引起的小鼠呼吸崩溃中是非常有效地。尽管发明人不希望被任何理论束缚，但认为对该令人吃惊的发现的一种解释可以能是由于NSAID，诸如布洛芬的亲脂性，当NSAID在具有高脂质含量(例如至少30％(w/w)脂质)的油配方中输送时，这导致它们经淋巴***快速吸收到体循环中。当吞服药物/脂质配方时，脂质与胃中含胆汁盐的胆汁混合并形成胶束，所述胶束被肠吸收并转化成乳糜微粒，其是由甘油三酯、磷脂、胆固醇和蛋白和NSAID组成的大脂蛋白微粒。

所得油/药物乳糜微粒可接着被最近的肠吸收进入淋巴***。携带NSAID的这些乳糜微粒被认为经肠淋巴***运输至中心静脉脉管***并接着快速运输至心脏，其将富含NSAID的静脉血泵至肺。结果，药物在含氧血中以高浓度直接输送至肺，增加了其在治疗位点的生物利用率。发明人认为NSAID(例如布洛芬)的淋巴吸收可充当如下的被动***：药物直接分布到肺、将肺暴露于高浓度的药物；当治疗呼吸紊乱时具有显著的优点。发明人认为当使用下述腹膜内配方或标准的口服配方时，不出现该输送机制，所述配方不含或仅含低水平脂质，因而其利用肝调节的静脉吸收经肝门静脉被吸收，这将药物相对缓慢地释放进入体循环。

因此，发明人认为，如在实施例中所描述的，在第一方面的组合物中所使用的药物载体中高浓度的脂质可能是口服施用的布洛芬在小鼠中的流行性感冒引起的呼吸崩溃试验中有效的原因。如在图6中令人信服地显示的，施用本发明组合物的小鼠肺中布洛芬的浓度是对照小鼠(即口服施用常规布洛芬的动物)的肺中布洛芬的浓度约8倍高。这是完全出乎预料的，并清楚表明本发明的组合物导致令肺中NSAID生物利用率的出人意料地显著增加。

因此，较之使用经腹膜内施用或利用非脂质载体(如在实施例2中使用的)通过口服施用可实现的浓度，包含脂质组分的载体可能够将受试者肺中的NSAID或其衍生物的浓度增加至少5％、10％、20％、30％、50％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％或至少800％。

药物载体可包含至少约10％、20％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少约99％(w/w)脂质。载体可包含约35％和99％(w/w)之间的脂质，或约45％和99％(w/w)之间的脂质，或约50％和99％(w/w)之间的脂质，或约60％和98％(w/w)之间的脂质，或约70％和97％(w/w)之间的脂质，或约80％和96％(w/w)之间的脂质，或约85％和95％(w/w)之间的脂质，或约85％和95％(w/w)之间的脂质，或约88％和94％(w/w)之间的脂质，或约89％和93％(w/w)之间的脂质。

药物载体可包含选自由下述组成的组的脂质组分：油或油基液体；脂肪；脂肪酸(例如油酸、硬脂酸或棕榈酸等)、脂肪酸酯、脂肪醇、甘油酯(甘油单、二或三酯)；磷脂；乙二醇酯；蔗糖酯；蜡；甘油油酸酯衍生物；中等链甘油三酯；或其混合物。甘油三酯是源自甘油和3个脂肪酸的酯，并且是植物油和动物脂肪的主要成分。

术语“油”可指在正常室温下为液体的脂肪，并可用于不与水混合的任何物质，并且其具有油脂感。术语“脂肪”可指在正常室温下为固体的脂肪。术语“脂质”因此可指液态或固态脂肪以及其他相关的物质。

可在药物载体中用作脂质组分的合适油可以是天然油或植物油。合适的天然油的例子可选自由下述组成的组：亚麻籽油；大豆油；分馏的椰子油；甘油三乙酸酯；油酸乙酯；氢化天然油；或其混合物。合适的植物油的例子可选自由下述组成的组：油菜籽油；橄榄油；花生油；大豆油；玉米油；红花油；落花生油；葵花籽油；卡诺拉油；核桃油；杏仁油；鳄梨油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉花子油；米糠油；芝麻油；和精炼棕榈油；或其混合物。这些油的每一种是可从本领域技术人员已知的许多来源商业可得的。

药物载体的脂质组分可包含脂肪酸，所述脂肪酸包含8至24个碳原子、10至22个碳原子、14至20个原子或16至20个原子。脂质可以是饱和的或不饱和的，例如具有1个、2个、3个或更多个双键。脂质可包含选自由下述组成的组的脂肪酸：肉豆蔻酸(C 14:0)；棕榈酸(C 16:0)；棕榈油酸(C16:1)；硬脂酸(C 18:0)；油酸(C 18:1)；亚油酸(C 18:2)；亚麻酸(C 18:3)和花生酸(C 20:0)；或其混合物。应当认识到括弧中提供的第一数值对应脂肪酸中的碳原子数目，并且第二数值对应双键的数目(即不饱和)。

油的熔点主要取决于饱和/不饱和度。油酸(CH₃(CH₂)₇CH＝CH(H₂)₇COOH)、亚油酸(CH₃(CH₂)₄(CH＝CHCH₂)₂(CH₂)₆COOH)和亚麻酸(CH₃CH₂(CH＝CHCH₂)₃(CH₂)₆COOH)的熔点分别为约16℃、-5℃和-11℃。因此，脂质的熔点在约-20℃和20℃之间，或在约-15℃和16℃之间。

在一种实施方式中，药物载体的脂质组分可包含橄榄油。但是，在优选的实施方式中，脂质可包含油菜籽油或亚麻籽油。油菜籽油源自Brassica napus，并以约2∶1的比例包含ω-6和ω-3脂肪酸二者。亚麻籽油，也称为亚麻种子油是从亚麻植物(Linum usitatissimum，Linaceae)的成熟干燥种子中获得的透明到微黄色的油。通过冷榨，有时随后通过溶剂萃取获得油。亚麻籽油是脂肪酸成分不同的各种甘油三酯的混合物。对于亚麻籽油，脂肪酸成分为下列类型：(i)饱和酸，棕榈酸(约7％)和硬脂酸(3.4-4.6％)；(ii)单不饱和油酸(18.5-22.6％)；(iii)双不饱和亚油酸(14.2-17％)；和(iii)三不饱和ω-3脂肪酸，α-亚麻酸(51.9-55.2％)。亚麻籽油也富含ω-6脂肪酸。亚麻籽油中出现的典型甘油三酯的结构可由式I表示：

因此，药物载体的脂质组分可包含ω-3和/或ω-6脂肪酸。ω-3脂肪酸是不饱和脂肪酸家族，其都在n-3位(即从脂肪酸的甲基端起的第三个键)具有最后的碳-碳双键，并可由式II表示。

另一方面，ω-6脂肪酸是不饱和脂肪酸家族，其都在n-6位(即从与羧基相反的一端开始数的第六个键)具有最后的碳-碳双键，并可由式III表示。

ω-3和ω-6脂肪酸是亚麻酸的衍生物，主要不同是双键的数目和确切位置。因此，ω-3和ω-6具有与亚麻酸基本上相同的熔点。

载体可包含少于约90％、80％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、或少于约1％(w/w)的醇。载体可包含约1％和90％(w/w)之间的醇，或约1％和70％(w/w)之间的醇，或约1％和60％(w/w)之间的醇，或约1％和50％(w/w)之间的醇，或约2％和40％(w/w)之间的醇，或约4％和30％(w/w)之间的醇，或约6％和20％(w/w)之间的醇，或约8％和15％(w/w)之间的醇。醇可以是脂肪族醇。醇可以是C_1-20醇、C_1-15醇、C_1-10醇、C_1-5醇或C_2-4醇。醇可以是乙醇，丙醇或丁醇。在一种优选的实施方式中，醇是乙醇。

在一种实施方式中，载体可包含约60％和95％(w/w)之间的油和约5％和40％(w/w)之间的醇。在另一种实施方式中，载体可包含约80％和95％(w/w)之间的脂质和约5％和20％(w/w)之间的醇。例如，载体可包含约80％和95％(w/w)之间的橄榄油、油菜籽油或亚麻籽油，和约5％和20％(w/w)之间的乙醇。在另一种实施方式中，载体可包含约88％和92％(w/w)之间的脂质，和约8％和12％(w/w)之间的醇。例如，载体可包含约88％和92％(w/w)之间的橄榄油、油菜籽油或亚麻籽油，和约8％和12％(w/w)之间的乙醇。在另一种实施方式中，载体可包含约90％(w/w)的脂质和约10％(w/w)的醇。例如，载体可包含约90％(w/w)的橄榄油、油菜籽油或亚麻籽油和约10％(w/w)的乙醇。

发明人认为水具有增加NSAID不稳定性的趋势。因此，在优选的实施方式中，载体基本上是无水的。有利地，载体的实施方式中不存在水意味着不损害组合物中NSAID的稳定性，从而提供改善的产品。

但是，在一些实施方式中，载体可任选地包含水。载体可包含少于约70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或少于约1％(w/w)的水。载体可包含约1％和70％(w/w)之间的水，或约1％和60％(w/w)之间的水，或约1％和50％(w/w)之间的水，或约2％和40％(w/w)之间的水，或约4％和30％(w/w)之间的水，或约6％和20％(w/w)之间的水，或约8％和15％(w/w)之间的水。

非甾体类抗炎药(NSAID)可以是丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸(fenamic acid)衍生物，或选择性或非选择性环加氧酶(COX)抑制剂。NSAID可以是洛芬。

合适的丙酸NSAID衍生物的例子可包括布洛芬；萘普生；非诺洛芬；酮洛芬；氟比洛芬；或奥沙普秦。合适的乙酸NSAID衍生物的例子可包括醋氯芬酸；阿西美辛；阿克他利；阿氯芬酸；氨芬酸；氯美辛；双氯芬酸；依托度酸；联苯乙酸；芬氯酸；吲哚美辛；酮咯酸；甲嗪酸；莫苯唑酸；萘普生；奥沙美辛；舒林酸；或佐美酸。合适的烯醇酸NSAID衍生物的例子可包括吡罗昔康；美洛昔康；替诺昔康；屈噁昔康；氯诺昔康；或伊索昔康。芬那酸NSAID衍生物的例子可包括甲芬那酸；加氯芬那酸；氟芬那酸；或托芬那酸。

在NSAID是环加氧酶(COX)抑制剂的实施方式中，其可以是环加氧酶1(COX 1)抑制剂，或环加氧酶2(COX 2)抑制剂。合适的COX抑制剂的例子可包括塞来考昔；艾托考昔；罗美昔布；美洛昔康；罗非考昔；或伐地考昔。

非甾体类抗炎药可选自由下述组成的组：阿明洛芬；苯噁洛芬；右酮洛芬；氟比洛芬；布洛芬；吲哚洛芬；酮洛芬；洛索洛芬；普拉洛芬；吩噻嗪丙酸；舒洛芬；醋氯芬酸；阿西美辛；阿克他利；阿氯芬酸；氨芬酸；氯美辛；双氯芬酸；依托度酸；联苯乙酸；芬氯酸；吲哚美辛；酮咯酸；甲嗪酸；莫苯唑酸；萘普生；奥沙美辛；舒林酸；佐美酸；塞来考昔；艾托考昔；罗美昔布；美洛昔康；罗非考昔；伐地考昔；阿洛普令；氨基比林；Antraphenine；阿司匹林；阿扎丙宗；贝诺酯；苄达明；布替布芬；氯西诺嗪；水杨酸胆碱；二氟尼柳；依莫法宗；依匹唑；苯氯布宗；芬布芬；格拉非宁；水杨酸羟乙酯；乳酰基非那西丁；甲芬那酸；安替比林甲胺甲烷；莫非布宗；萘丁美酮；尼芬那宗；尼氟酸；非那西丁；哌布宗；异丙安替比林；普罗喹宗；水杨酰胺；双水杨酯；羟哌苯酮；替诺立定；和托芬那酸。

优选的非甾体类抗炎药可以是阿明洛芬、苯噁洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、普拉洛芬、吩噻嗪丙酸；或舒洛芬。优选地，NSAID是布洛芬。

非甾体类抗炎药可以药物上可接受的盐、溶剂化物或盐(例如氢氯化物)的溶剂化物的形式使用。

本文描述的NSAID可被提供为外消旋物，或为单种对映异构体，包括R-或S-对映异构体。因此，NSAID可包含R-布洛芬或S-布洛芬，或其组合。

药物组合物可用于治疗爆发性呼吸紊乱。组合物可用于治疗水肿，即肺中的流体积聚。水肿可由从肺循环去除流体的心脏衰竭造成(称为心源性肺水肿)，或可由对肺软组织的直接损伤造成(称为非心源性肺水肿)。

如在实施例中所描述的和如图3和4中所示出的，发明人已经在体内小鼠模型中表明当配制在油中时布洛芬可用于预防、治疗或缓解由病毒感染引起的呼吸疾病的症状。发明人因此认为他们是第一个表明布洛芬可用于治疗急性和慢性病毒感染的人。

常见病原体引起的呼吸紊乱，或急性呼吸窘迫是医院获得性和社区获得性肺炎。肺炎的特征为咳嗽、胸痛、发烧和由于肺水肿导致的呼吸困难。不管引起肺炎的是何病原体，所有肺炎患者出现这些症状，所述病原体可以是细菌(例如Streptococcus pneumonia)，病毒(例如流行性感冒病毒)和真菌(例如Histoplasma capsulatum)。不管引起肺炎的是何病原体，症状是相同的并且不管是何刺激物，炎症过程引起过度的炎症性应答，导致潜在致命性的肺水肿。在与实施例中描述的流行性感冒感染(即病毒病原体)相关的呼吸紊乱的动物模型中，终点被设计为测量肺水肿相关的终点(即感染后存活)。在流行性感冒试验中，本发明组合物对感染后存活的作用支持对由任何类型的病原体(不管是病毒、细菌或真菌)引起的肺水肿的作用的可能性。

因此，发明人认为本文所述的组合物可用于对抗由任何微生物或病原性感染，诸如细菌，真菌或病毒(例如急性病毒感染)引起的、并在一些情况下(例如流行性感冒感染)可引起死亡的呼吸紊乱(即水肿)。组合物可用作预防药物(以预防与微生物感染相关的呼吸紊乱发展)，或它们可用于治疗与微生物感染相关的已有的呼吸紊乱。

可引起可用根据本发明的组合物治疗的呼吸紊乱的微生物的例子可包括细菌、病毒、真菌或原生动物，和可引起呼吸紊乱的其他病原体和寄生虫。这些病原体可引起上呼吸道疾病或下呼吸道疾病、或阻塞性或限制性肺疾病，其中的每一种都可被治疗。最常见的上呼吸道感染是可被治疗的普通感冒。另外，上呼吸道具体器官的感染，诸如鼻窦炎、扁桃体炎、中耳炎、咽炎和喉炎也被认为是上呼吸道感染，其可用本文所述的组合物治疗。

最常见的下呼吸道感染是肺炎，其可用本文所述的组合物治疗。肺炎通常由细菌，尤其Streptococcus pneumoniae引起。但是，肺结核也是肺炎的一个重要原因。其他病原体，诸如病毒和真菌，也可引起肺炎，例如严重急性呼吸窘迫、急性呼吸窘迫综合征和肺囊虫肺炎。因此，本发明的组合物可用于治疗呼吸窘迫综合征(RDS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或急性肺损伤(ALI)。另外，化合物可用于治疗伴随病原体感染的疾病，诸如慢性阻塞性肺紊乱、囊性纤维化病和细支气管炎。

本发明的药物组合物可用于预防、治疗和/或缓解由细菌感染引起的呼吸紊乱。引起感染的细菌可以是***或革兰氏阴性细菌。可引起组合物对其有效的呼吸紊乱的细菌例子可选自由下述组成的列表：Streptoccoccus spp.、Staphylococcus spp.、Haemophilus spp.、Klebsiellaspp.、Escherichia spp.、Pseudomonas spp.、Moraxella spp.、Coxiella spp.、Chlamydophila spp.、Mycoplasma spp.、Legionella spp.和Chlamydia spp。可引起根据本发明的组合物对其有效的呼吸紊乱的细菌的种的例子可选自由下述组成的列表：Streptoccoccus pneumoniae、Staphylococcus aureus、Haemophilus influenzae、Klebsiella pneumoniae、Escherichia coli、Pseudomonas aeroginosa、Moraxella catarrhalis、Coxiella burnettie、Chlamydophila pneumoniae、Mycoplasma pneumoniae、Legionellapneumophila和Chlamydia trachomatis。

组合物也可用于预防、治疗和/或缓解由真菌感染引起的呼吸紊乱。可引起组合物对其有效的呼吸紊乱的真菌的例子可选自由下述组成的组：Histoplasma spp.、Blastomyces spp.、Coccidioides spp.、Cryptococcus spp.、pneumocystis spp.和Aspergillus spp。可引起组合物对其有效的呼吸紊乱的真菌的种的例子可选自由下述组成的组：Histoplasma capsulatum、Blastomyces、Coccidioides immitis、Cryptococcus neoformans、pneumocystisjiroveci、Aspergillus flavus、Aspergillus fumigatus、Aspergillus nidulans、Aspergillus niger、Aspergillus parasiticus和Aspergillus terreus。

本发明的组合物尤其可用于预防、治疗和/或缓解由病毒感染引起的呼吸紊乱。发明人认为本发明的组合物可用于治疗许多急性或慢性病毒感染和可由其造成的呼吸紊乱。组合物可用作预防药物(以预防病毒感染的发展)或可用于治疗已有的病毒感染。在一种实施方式中，组合物可用于治疗病毒感染，所述感染可以是慢性的，但其优选为急性病毒感染。

病毒可以是有包膜的病毒。病毒可以是RNA病毒或逆病毒。例如，可被治疗的病毒感染可以是副粘病毒或正粘病毒感染。引起感染的病毒可以是痘病毒、虹彩病毒、囊膜病毒或环曲病毒。引起感染的病毒可以是线状病毒、砂粒病毒、布尼亚病毒或棒状病毒。考虑到了病毒可以是嗜肝病毒、冠状病毒或黄病毒。尤其，可治疗与呼吸并发症相关的下列病毒感染：呼吸合胞病毒、人博卡病毒、人细小病毒B19、单纯疱疹病毒1、水痘病毒、腺病毒、副流感病毒、肠道病毒71、汉坦病毒、SARS病毒、SARS相关的冠状病毒、辛诺柏病毒、呼吸肠道病毒、流感嗜血杆菌或腺病毒。

本发明扩展至治疗本文公开的任何病毒衍生物的感染。术语“病毒衍生物”可指从已有病毒株突变的病毒株。

病毒可选自由下述组成的病毒属：流行性感冒病毒A；流行性感冒病毒B；流行性感冒病毒C；鲑鱼贫血病毒(Isavirus)和托高土病毒(Thogotovirus)，或前述病毒的任何衍生物。流行性感冒病毒A-C包括引起脊椎动物，包括鸟类(即禽流感)、人类和其他哺乳动物流行性感冒的病毒。流行性感冒病毒A引起所有的流感流行并感染人类、其他哺乳动物和鸟类。流行性感冒病毒B感染人类和海豹，并且流行性感冒病毒C感染人类和猪。鲑鱼贫血病毒感染鲑鱼，并且托高土病毒感染脊椎动物(包括人)和非脊椎动物。

因此，本发明的组合物可用于治疗流行性感冒病毒A、流行性感冒病毒B或流行性感冒病毒C或其衍生物中的任何一种的感染。优选地，组合物可用于治疗流行性感冒病毒A或其衍生物的感染。基于病毒表面蛋白血凝素(HA或H)和神经氨酸酶(NA或N)，对流行性感冒病毒分类。已经鉴定了流行性感冒病毒A的16个H亚型(或血清型)和9个N亚型。因此，本发明的组合物可用于治疗选自由下述组成的血清型组的流行性感冒病毒A的任何血清型的感染：H1N1；H1N2；H2N2；H3N1；H3N2；H3N8；H5N1；H5N2；H5N3；H5N8；H5N9；H7N1；H7N2；H7N3；H7N4；H7N7；H9N2；和H10N7，或其衍生物。发明人相信本发明的组合物可尤其用于治疗H1N1病毒，或其衍生物的病毒感染。应当认识到猪流感是H1N1病毒株。

发明人已经发现，病毒感染之后，IFN-γ和TNF-α可引起流体渗入感染受试者的肺中，其导致可最终引起死亡的呼吸紊乱。尽管不希望被假设束缚，但是发明人认为本发明的组合物可用于治疗病毒感染，因为它们可用作细胞因子产生、尤其是IFN-γ和/或TNF-α产生的抑制剂，并因此，它们可用于治疗病毒感染引起的呼吸紊乱。

本发明的化合物因此可用于缓解病毒诱导的细胞因子产生的发炎症状。抗炎症性组合物可对任何细胞因子有作用。但是，优选地其调节IFN-γ和/或TNF-α。组合物可用于治疗初次受试者的急性病毒感染中的炎症。术语“初次受试者”可指之前未被病毒感染的个体。应当认识到一旦个体已经被病毒诸如疱疹感染，该个体将总保持感染。

尤其预期组合物可用于治疗病毒感染的终末期，诸如流行性感冒的终末期。组合物也可用于治疗病毒突发。病毒突发可指疾病症状的复发，或更严重症状的发作。

应当认识到本文所述的组合物可用于以单一疗法(即，单独使用第一方面的药物组合物)治疗微生物(例如病毒)感染。或者，本发明的组合物可用作已知的抗菌剂疗法的辅助剂或与已知的抗菌剂疗法组合使用。例如，抗细菌感染的常规抗生素包括阿米卡星、阿莫西林、氨曲南、头孢唑啉、头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南、利奈唑胺、萘夫西林、哌拉西林、奎奴普汀-达福普汀、替卡西林、妥布霉素和万古霉素。另外，用于抗病毒疗法的化合物包括阿昔洛韦、更昔洛韦、利巴韦林、干扰素、逆转录酶的核苷类或非核苷类抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂。而且，常规的抗真菌剂包括例如法尼醇、克霉唑、酮康唑、益康唑、氟康唑、十一烯酸钙或十一烯酸锌、十一烯酸、盐酸布替萘芬、环吡酮胺、硝酸咪康唑、制霉菌素、硫康唑和盐酸特比萘芬。因此，根据本发明的组合物可与这些抗细菌、抗病毒和抗真菌剂组合使用。

本发明的组合物可具有许多不同的形式，前提是它是可口服的。组合物可以液体或固体组合物形式口服施用。适合口服施用的组合物包括固体形式，诸如丸剂、胶囊、颗粒剂、片剂和粉末；以及液体形式，诸如溶液、糖浆、酏剂、经口施用的气雾剂、喷雾剂、胶束溶液、脂质体悬浮液，或给需要治疗的受试者(人或动物)口服施用的任何其他合适的形式。应当认识到用于根据本发明药物的载体应当是被给予它的受试者良好忍受的载体，并且能够直接输送NSAID至被病原体(即病毒，细菌或真菌)感染的位点，诸如肺，以便治疗呼吸疾病。

应当认识到组合物中的所需的NSAID的量根据其生物活性和生物利用率(而这又取决于NSAID的物理化学性质)，以及其是用作单一疗法还是用在组合的疗法中来确定。施用的频率也将受到上面提到的因素、尤其是化合物在被治疗受试者中的半衰期的影响。

被施用的最优剂量可由本领域技术人员确定，并且随着使用的具体NSAID、制剂的强度和疾病状况的发展而变化。其他的依赖于被治疗受试者的因素将导致需要调整剂量，包括受试者年龄、体重、性别、饮食和施用时间。

应当认识到，根据所选择化合物的药物动力学，本领域技术人员能够计算需要的剂量，和在靶标组织处NSAID的最优浓度。已知的程序，诸如制药工业常规采用的那些(例如体内实验、临床试验等)可用于确定本发明的化合物的具体配方和精确的治疗方案(诸如化合物的日剂量和施用频率)。

一般而言，对于治疗大部分病症的患者可用的布洛芬的最大非处方药(OTC)日剂量是1200mg布洛芬/天。但是，对遭受某些疾病诸如，例如囊性纤维化病的患者，可由医师开最大量为800mg的布洛芬、每天施用4次的处方(即最大日剂量为3200mg/天)，因为如此高剂量可具有减少这些疾病症状(例如CF)的正面作用。但是，这种高剂量的布洛芬和其他NSAID的显著问题(这为什么它们仅按处方开药的原因)是治疗的患者遭受胃溃疡或肠道腐蚀，以及恶心、腹泻、头疼和高血压的副作用。

如在实施例2中所描述的并如在图5中所图示的，发明人非常吃惊地观察到，在他们的体内大鼠模型中，用配制于第一方面的组合物中使用的脂质/乙醇载体(即脂质/醇)中的大剂量的布洛芬治疗的大鼠对胃溃疡有令人吃惊的抗性。事实上，实施例2中描述的向大鼠施用100mg/kg和200mg/kg的布洛芬剂量等于7000mg和14000mg的人等价剂量(HED)，所述两种剂量都在大鼠中显示有限的肠道腐蚀(与目前3200mg布洛芬的最大人日剂量相比，如上所讨论的)。有利地，因此，本发明的组合物可施用于需要用高剂量的NSAID(即，例如超过3200mg/天)的患者，但避免可能由NSAID引起的肠道腐蚀的有害副作用。这意味着对否则将容易遭受该副作用的患者，可延长给予组合物的时间周期和/或可以高的剂量给予。

因此，一般而言，取决于使用的化合物，0.001μg/kg体重和200mg/kg体重之间日剂量的NSAID可用于预防和/或治疗呼吸紊乱(例如可由微生物(例如病毒)感染引起的呼吸紊乱)。适当地，可使用下列日剂量的NSAID：0.001μg/kg体重和150mg/kg体重之间，或0.001μg/kg体重和100mg/kg体重之间，或0.01μg/kg体重和100mg/kg体重之间，或0.1μg/kg体重和100μg/kg体重之间，或0.01μg/kg体重和80mg/kg体重之间。

适当地，可使用下列日剂量的NSAID：0.1μg/kg体重和65mg/kg体重之间，或约0.1μg/kg体重和50mg/kg体重之间，或0.001μg/kg体重和20mg/kg体重之间，或0.01μg/kg体重和10mg/kg体重之间，或0.01μg/kg体重和1mg/kg体重之间，或0.1μg/kg体重和10μg/kg体重之间。

NSAID的日剂量可以以单次施用给予(例如每日单次片剂或胶囊)。合适的日剂量可为0.07μg和14000mg之间(即假设体重为70kg)，或0.70μg和10000mg之间，或0.70μg和7000mg之间，或10mg和3200mg之间。合适的日剂量可为0.07μg和700mg之间，或0.70μg和500mg之间，或10mg和450mg之间。在可引起呼吸紊乱的病原体(诸如病毒)感染之前或之后施用组合物。可在感染后的2、4、6、8、10或12小时内施用组合物。可在感染后的14、16、18、20、22或24小时内使用组合物。可在感染后的1、2、3、4、5或6天内，或在其之间的任何时间施用组合物。

在被治疗的感染是流行性感冒病毒感染的实施方式中，无论流行性感冒是否是正在流行的流行性感冒，受试者是用本发明的组合物治疗的受试者，所述受试者出现呼吸困难的症状和/或其细胞因子水平(任何上面提到的细胞因子，但通常为IFN-α或TNF-γ)在呼吸困难症状发作时增加。更优选地，受试者是在流行性感冒症状发作后的下述时间时出现呼吸困难症状和/或细胞因子水平增加的受试者：从12、24、18或36小时或更长(更优选从48小时或更长，从60时或更长，或从72小时或更长；最优选从36-96小时，从48-96小时，从60-96小时或从72-96小时)。或者，不管流行性感冒是否是正在流行的流行性感冒，受试者是在获得性免疫***补充进入感染的肺开始(或早期)时，出现呼吸困难症状和/或细胞因子水平增加的受试者。

可以想到，本发明的组合物可不止一次口服施用给需要治疗的受试者。组合物可能需要每天施用两次或更多次。作为一个例子，组合物可以0.07μg和14000mg之间，或0.07μg和7000mg之间，或0.07μg和700mg(即假设体重为70kg)的两次(或更多次，这取决于被治疗的病毒感染的严重性)日剂量施用。接受治疗的患者可当起床时服用第一剂量并接着在傍晚服用第二剂量(如果采用两次剂量方案)或以在服用第一剂量后3-或4-小时的间隔服用，等等。可以想到，可在病原性感染后每天施用(如果必要不止一次)组合物。因此，本发明的组合物优选适合如上述施用至受试者，优选适合在流行性感冒症状发作后的上述时间点施用。

NSAID的“治疗有效量”是当施用至受试者时可提供对微生物感染，诸如急性病毒感染的预防和/或治疗的任何量。

例如，NSAID的治疗有效量可从约0.07μg至约14000mg，或从约0.07μg至约10000mg，或从约0.07μg至约7000mg，并优选从约0.7μg至约4800mg。NSAID的量可从约7μg至约3200mg，或从约7μg至约1200mg。或者，NSAID的量可从约0.07μg至约1500mg，或从约0.07μg至约700mg，并优选从约0.7μg至约70mg。NSAID的量可从约7μg至约7mg，或从约7μg至约700μg。

如上所讨论的，由于上面讨论的有害的肠道腐蚀副作用，目前不可能开处方剂量大于3200mg/天的布洛芬。但是，发明人现在已经出人意料地在图5中表明，用本发明的配制在脂质/乙醇载体中的大剂量布洛芬(即大鼠中100mg/kg和200mg/kg的布洛芬，分别等于7000mg和14000mg的人等价剂量(HED))治疗的大鼠高度抗肠道溃疡。因此，不像目前可得的NSAID配方，本发明的组合物是非肠道腐蚀性的，因此允许医师没有顾虑地将之前高度和通常肠道腐蚀性的剂量的NSAID，诸如布洛芬(即3200mg/天)施用至患者。因此，本发明的包含NSAID以及包含脂质和醇的药物上可接受的载体的组合物具有深度的止痛特点，即作为超级止痛药用于治疗任何炎症性疼痛，诸如风湿症关节炎或骨关节炎，而不仅仅限于遭受呼吸紊乱，诸如CF的患者。

因此，在第四方面中，提供在包含非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物的可口服施用的药物组合物中的包含脂质和醇的药物上可接受的载体，用于通过口服大于3200mg/天剂量的NSAID或其衍生物治疗炎症性疼痛。

在本发明第五方面中，提供包含治疗上有效量的非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物以及包含脂质和醇的药物上可接受的载体的可口服施用的止痛组合物，用于通过口服施用大于3200mg/天剂量的NSAID或其衍生物治疗炎症性疼痛。

在第六方面中，提供治疗炎症性疼痛的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者口服施用(i)在包含非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物的可口服施用的药物组合物中的包含脂质和醇的药物上可接受的载体，或(ii)可口服施用的止痛组合物，其包含NSAID或其衍生物和包含脂质和醇的药物上可接受的载体，其中所述方法包括向受试者施用大于3200mg/天剂量的NSAID或其衍生物。

有利地，本发明的组合物使得医师能开处方剂量大于3200mg/天的NSAID，诸如布洛芬。尤其，组合物可施用至容易遭受有害的副作用诸如肠道腐蚀的受试者，所述副作用与服用高浓度的NSAID，即大于3200mg/天有关。例如，组合物可以下述日剂量的NSAID或其衍生物施用：大于3300mg/天、3400mg/天、3500mg/天、4000mg/天、4500mg/天、5000mg/天、6000mg/天、7000mg/天、8000mg/天、9000mg/天、10g/天、11g/天、12g/天、13g/天或14g/天或更高。有利地，如图5中所显示的，这种更高剂量的NSAID避免胃溃疡。

NSAID或其衍生物的日剂量可以以单次施用给予(例如每日单次片剂或胶囊)。合适的日剂量可介于大于3200mg和14000mg之间(即假设体重为70kg)，或大于3200mg和10000mg之间，或大于3200mg和7000mg之间，或大于3200mg和5000mg之间。合适的日剂量可大于4000mg和14000mg之间，或大于4000mg和10000mg之间，或大于4000mg和7000mg之间。

可以想到，本发明的组合物可不止一次口服施用给需要治疗的受试者。组合物可能需要每天施用两次或更多次。作为一个例子，组合物可以介于大于3200mg和7000mg之间，或大于3200mg和5000mg之间，或大于3200mg和4000mg之间(即假设体重为70kg)的两次或多次日剂量施用。

另外，因为这样的更高的NSAID剂量避免了肠道腐蚀，在这些更高剂量下可以不需要目前的通过医生的控制和监督，因此这些药物将变成非处方(OTC)药品，并不需要处方。因此，这将为大量患者群体提供更高剂量和更有效的产品。反过来，本发明的组合物也可以较低剂量(即1600mg/天和3200mg/天之间)施用，并仍实现与更高剂量的已知NSAID组合物的相同的止痛效果，同时有利地降低患者遭受胃腐蚀的风险。由于使用目前仅在处方下可得的这种更高剂量的NSAID的安全性，现在这些组合物不需要仅在处方下可得，因此它们可以非处方药获得。

因此，在第七方面中，提供在作为非处方药(OTC)的包含非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物的可口服施用的药物组合物中的包含脂质和醇的药物上可接受的载体，其用于通过口服施用大于1600mg/天剂量的NSAID或其衍生物治疗炎症性疼痛。

在本发明第八方面中，提供作为非处方药(OTC)的可口服施用的止痛组合物，所述组合物包含治疗有效量的非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物和包含脂质和醇的药物上可接受的载体，其用于通过口服施用大于1600mg/天剂量的NSAID或其衍生物治疗炎症性疼痛。

NSAID或其衍生物剂量可在1600mg/天和3200mg/天之间。应当认识到第七和第八方面的组合物可以本文所述的任何剂量施用，前提是大于1600mg/天。

优选地，NSAID是洛芬，例如布洛芬。

本发明的组合物可用于治疗或缓解多种多样的疾病，例如关节炎(例如风湿症关节炎或骨关节炎)、炎性肠炎、子宫内膜异位、***症性疾病、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣性或囊性纤维化病中的炎症性疼痛。

“受试者”可以是脊椎动物、哺乳动物或驯养动物，并优选地是人类。因此，根据本发明的组合物可用于治疗任何哺乳动物，例如人、家畜、宠物，或可用于其他兽医应用。

如本文所称的“药物上可接受的载体”可以是本领域技术人员已知可用于配制药物组合物的化合物的任何组合，但其包含脂质(例如至少30％(w/w))和醇。

在一种实施方式中，本文描述的药物上可接受的载体可以是固体，并且药物组合物可为粉末或片剂形式。除了脂质组分和醇，药物上可接受的固体载体可包含一种或多种也可用作下述的物质：调味剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、染料、填充剂、助流剂、压制助剂、惰性粘结剂、甜味剂、防腐剂、染料、包衣或片剂崩解剂。载体也可以是形成胶囊的材料。在粉末中，载体可以为精细分开的固体，其与精细分开的活性成分(即NSAID)混合。在片剂中，活性成分可与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合并压缩成期望的形状和大小。合适的固体载体可包含，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。

在优选的实施方式中，药物载体可为液体，并且药物组合物可为溶液的形式。液体载体用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压的组合物。活性化合物可溶解在或悬浮在药物上可接受的液体载体诸如水(但是优选地载体不包含水)、有机溶剂、二者的混合物或药物上可接受的油或脂肪中。除了脂质组分，液体载体也可包含其他合适的药物添加剂诸如助溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服施用的液体载体的合适例子可包括水(部分包含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选甲基羧酸钠纤维素溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇，例如乙二醇)和其衍生物，和油(例如分馏的椰子油和落花生油)。载体也可以是油酯，诸如油酸乙酯或豆蔻酸异丙酯。

组合物优选以包含其他溶质或或悬浮剂(例如，足够的盐水或葡萄糖以使溶液等压)、胆汁盐、***树胶、明胶、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酯80(与环氧乙烷共聚合的山梨醇及其脱水物的油酸酯)等的无菌溶液或悬浮液的形式口服施用。

但是，组合物可包含或不包含表面活性剂。可包括在或不包括在组合物中的表面活性剂的例子包括磷脂，诸如磷脂酰胆碱(卵磷脂)和磷脂酰乙醇胺；皂和去污剂，包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，和去污剂，包括(a)阳离子去污剂，诸如二甲基二烷基卤化铵，和烷基吡啶鎓卤化物；(b)阴离子去污剂，诸如烷基、芳基和烯烃磺酸盐、烷基、烯烃、醚和单甘油磺酸盐，和磺基丁二酸盐；(c)非离子去污剂诸如脂肪氧化胺、脂肪酸链烷醇酰胺，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物；和(d)两性去污剂，诸如烷基-b-氨基丙酸盐，和2-烷基-咪唑啉季铵盐。去污剂的另一例子可包括十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜。优选地，本发明的载体不包含这些表面活性剂的任何一种。

发明人认为药物上可接受的载体可优选包含至少30％(w/w)脂质，可能在不存在乙醇。

因此，另外一方面，提供口服施用药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物和药物上可接受的包含至少30％(w/w)脂质的载体，其中所述组合物用于治疗呼吸紊乱。

另一方面，提供预防、治疗和/或缓解呼吸紊乱的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者口服施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物和药物上可接受的、包含至少30％(w/w)脂质的载体。

另一方面，提供包含至少30％(w/w)脂质的药物上可接受的载体在口服施用的药物组合物中用于增加非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物在受试者肺中的生物利用率的用途。

本文描述的所有特征(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)，和/或所公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合方式与任何上述的方面组合，除非这样的组合中所述特征和/或步骤中的至少一些相互排斥。

参考下述实施例和附图，仅作为示例进一步描述本发明的实施方式，其中：

图1是示出体内小鼠攻击的结果(测量％重量减轻)的图线，其中小鼠首先用H1N1病毒感染，并接着在攻击后3天，对动物腹膜内注入布洛芬，剂量为10μl DMSO中的335.6μg/动物(等价于20mg/kg/天；即每天1200mg每人，作为最大标准剂量)。对照小鼠仅接受腹膜内药物载体，即10μlDMSO。在6天的过程内测量百分数重量减轻；

图2是示出关于图1描述的体内小鼠攻击中的小鼠的存活率的图线。在第3天对小鼠流行性感冒攻击的小鼠作为单剂量腹膜内注入布洛芬，并测量百分数存活率。对照小鼠未添加布洛芬，仅仅用IP载体(10μl DMSO)；

图3是示出体内小鼠攻击的结果(％重量减轻)的图线，其中小鼠用H1N1病毒感染，并且在攻击后的第3天，动物接受在脂质载体中的口服剂量的布洛芬，剂量为335.6μg/动物，即口服强饲在100μl的10％乙醇、90％油菜籽油中的布洛芬(本文称为BC1054)。对照小鼠仅接受口服剂量的药物载体，即100μl的10％乙醇、90％菜籽油。在6天的过程内测量百分数重量减轻；

图4是示出关于图3描述的体内小鼠攻击中的小鼠存活率的图线。在第3天对小鼠口服施用作为单剂量的布洛芬，并测量百分数存活率。对照小鼠未添加布洛芬；

图5是示出大鼠中的胃刺激的表。将每种载体和测试化合物(组1-7)口服施用(PO)给禁食大鼠。每组包括5个动物。组1用没有布洛芬的10mL/kg的1％羧甲基纤维素(CMC)载体治疗；组2用没有布洛芬的10mL/kg的仅仅BC1054的载体，即10％乙醇、90％菜籽油治疗；组3用150mg/kg阿司匹林治疗；组4用100mg/kg的溶解在1％CMC中的布洛芬治疗；组5用100mg/kg的溶解在10％乙醇、90％油菜籽油中的布洛芬(即BC1054)治疗；组6用200mg/kg的溶解在1％CMC中的布洛芬治疗；组7用200mg/kg的溶解在10％乙醇、90％油菜籽油中的布洛芬(即BC1054)治疗。给药4小时后杀死动物并给胃粘膜损伤打分。相对于阿司匹林治疗组(150mg/kg PO，设为100％)，50％或更大(≥50％)的分数认为胃刺激为阳性并显示在括号中；以及

图6是比较在已用BC1054治疗的试验小鼠肺中出现的布洛芬相对浓度(左边柱)和已用常规布洛芬(即不在脂质载体中)治疗的对照小鼠肺中出现的布洛芬的相对浓度的柱状图。

实施例

发明人进行一系列体内小鼠实验，以确定当在油/脂质载体中(本文称为BC1054)口服施用或当腹膜内施用时，布洛芬对流行性感冒攻击的小鼠的作用。在下面描述的结果中，发明人已经令人信服地表明，当以油基配方口服施用布洛芬时，导致病毒症状的显著减少(即重量减轻减少，并增加存活率)，而当腹膜内施用是不是这样。发明人还研究了本发明的组合物(BC1054)是否体内腐蚀大鼠肠道，并确定其展示降低的溃疡作用。最后，发明人还确定了在用BC1054治疗小鼠肺中的布洛芬浓度，即其生物利用率。

材料和方法

体内小鼠研究

方案：

将5组(n＝10)C57BLK/6雌性小鼠(6-7周龄)分成每组包含10只动物的5个实验组。在第一天，在氟烷诱导的麻醉下，动物接受鼻内致死剂量(总共50μl，25μl鼻孔)的流行性感冒A/PR/8/34。

在第3天，用病毒攻击后，动物接受下列治疗：

·将组A腹膜内注入布洛芬，剂量为10μl DMSO中的335.6μg/动物(等价于20mg/Kg/天；即作为最大标准剂量的每人每天1200mg)；

·组B接受口服强饲布洛芬，剂量与A相同，但是布洛芬溶解在100μl的10％乙醇；90％油菜籽油中(本文称为配方BC1054的本发明组合物的实施方式)；和

·组C动物1-5接受载体对照(IP 10μl DMSO)和动物6-10接受载体对照(强饲10％乙醇；90％菜籽油)。

对动物称重，并每天监测感染迹象直到第6天收集所有动物。图1-4表示每组的平均重量减轻和动物存活。

大鼠胃刺激体内实验

每组由5只动物组成的7组大鼠口服施用(PO)测试配方和对照化合物。组1动物用没有布洛芬的10mL/kg的1％羧甲基纤维素(CMC)载体治疗，组2仅用10mL/kg的BC1054配方的载体，即10％乙醇、90％菜籽油治疗。因此，该组没有施用布洛芬。组3动物用150mg/kg阿司匹林治疗，和组4动物用100mg/kg的溶解在1％CMC载体中的布洛芬治疗。组5用100mg/kg溶解在10％乙醇、90％油菜籽油中的布洛芬(即BC1054)治疗，组6用200mg/kg的1％CMC中的布洛芬治疗。最后，组7动物用200mg/kg的溶解在10％乙醇、90％油菜籽油中的布洛芬(即BC1054)治疗。

服用测试化合物(或对照载体)4小时后杀死动物并接着根据下述标准给胃粘膜损伤打分：0＝没有损伤，1＝充血，2＝一个或两个轻微损伤，3＝大于两个轻微损伤或严重的损伤，4＝非常严重的损伤(Herrerias等，Dig.Dis.Sci.，2003)。相对于阿司匹林治疗组(150mg/kg PO，设为100％)，50％或更多(≥50％)的分数被认为胃刺激为阳性并显示在图5表格的括号中。

测定小鼠体内布洛芬浓度

动物

分别为5周龄和4周龄的雌性和雄性C57BLK6小鼠由Elevage Janvier提供。到达后，使小鼠适应至少7天。动物分3组居住，并在研究和适应期间随意获取食物和水。均匀分配小鼠以进行研究，从而确保所有的笼出现在治疗组中。

研究方案

材料：布洛芬(悬浮在水中)和BC1054

剂量：            20[mg/kg]

治疗：            单剂量；口服

应用量：          5ml/kg体重(bw)

应用时间：        应用＝T0

每组动物：        n＝3

确定肺中分析物

给药4小时后，收集小鼠并取出肺，冷冻并保存在-80℃直到需要。肺样品在3体积的乙腈(100mg器官，300μL乙腈)研碎并通过14000xg RCF离心10分钟去除沉淀的蛋白。上清液转移至新管并在40℃真空下干燥120分钟。通过超声法帮助，干燥的残留物再溶解在包含0.01％氨水V/V的25μL水每50mg组织中，并接着经受14000xg RCF离心2分钟，然后装入用于HPLC***的自动进样的玻璃小瓶中。

HPLC***

用梯度***进行HPLC分离，甲醇(0.1％甲酸铵，pH 7.2)作为更强的洗脱液。流速为200μL每分钟，使用2mm直径，50mm Reprosil C18(Dr.Maisch，GmbH，Ammerbuch)柱。每隔20样品运行空白样品和QC，并在运行样品后重复标准曲线。在样品之间没有观察到明显的遗留携带。

实施例-体内小鼠和大鼠研究

实施例1-病毒攻击实验

使用如上所述的标准技术，用H1N1病毒感染小鼠，以允许其在每个受试者中建立。每个试验小鼠接着用腹膜内(在DMSO中)或口服布洛芬(以脂质/乙醇配方，BC1054)治疗。接着测定治疗的和未治疗的小鼠的重量减轻。

如图1中所示的，较之对照小鼠，腹膜内接受DMSO中的布洛芬剂量的小鼠显示高出约30％的重量减轻。类似地，参看图2，较之对照小鼠，尤其是在第4天之后，腹膜内接受DMSO中的布洛芬剂量的小鼠具有更低的百分数存活率。因此，从这些数据中，发明人认为腹膜内的布洛芬剂量未显示对流行性感冒攻击的小鼠的任何有益作用。

现参看图3，较之对照小鼠，接受溶解在脂质中的口服剂量的布洛芬(即本文称为BC1054的组合物)令人吃惊地显示低约20％的重量减轻的减小，这种效果在第6天尤其明显。类似地，参看图2，较之对照小鼠，尤其是5天之后，接受BC1054配方中口服剂量的布洛芬的小鼠具有20％更高的百分数存活率。因此，发明人认为口服施用如本文所描述的亲脂性的油基载体中的布洛芬对小鼠的存活有显著的好处。

实施例2-大鼠中的胃腐蚀实验

图5中所示的表总结了大鼠中的胃刺激实验结果。剂量为150mg/kg的阿司匹林已知在大鼠中是高度肠道腐蚀性的，如在5个动物的每一个的个体溃疡分数为“4”所示出的，总分数为“20”(4×5)，并以此设为基准值100％，其他配方与之比较。如所期望的，仅仅载体的两个对照(组1和2)不显示溃疡并因此打分为“0”。但是，组4(即100mg/kg)的在1％CMC载体中的布洛芬，显示明显的溃疡，即与阿司匹林溃疡分数相比为75％。布洛芬的剂量加倍至在1％CMC载体中的200mg/kg增加溃疡分数至阿司匹林的95％。

但是，与阿司匹林基准分数相比，剂量分别为脂质配方BC1054(即10％乙醇和90％菜籽油)中100mg/kg和200mg/kg的布洛芬的两个测试组5和7显示仅仅20％和40％的溃疡分数。这两种效果被专业研究人员认为是非肠道腐蚀性的指示。因此，从这些数据清楚看出，与测试的其他配方相比，尤其与阿司匹林相比，本文称为BC1054的本发明组合物显示令人吃惊地低水平的肠道溃疡。这尤其令人吃惊，因为大鼠中100mg/kg的布洛芬等价于7g/天的人等价剂量，并且大鼠中200mg/kg的布洛芬等价于14g/天的人等价剂量。如果人们认为对人通常开处方的最大日剂量在1200mg和3200mg/天之间的布洛芬，那么上述是巨大的剂量。因此，发明人认为本发明的配方对肠内层具有一些已知的保护作用，使得难以置信的高剂量布洛芬可施用至大鼠(并因此施用至人)，而不遭受肠道溃疡和腐蚀问题。

实施例3-测定小鼠体内布洛芬浓度

参考图6，示出了小鼠肺中出现的布洛芬浓度的相对比较。可以看到，对照小鼠(即口服施用标准载体中的布洛芬的动物)肺中出现的布洛芬的浓度为约400nmol。但是，令人吃惊的是施用本发明配方(即BC1054)的小鼠肺中布洛芬的浓度约3250nmol，即约8倍高。这是完全意想不到的，并清楚表明本发明的组合物导致NSAID(在该情况下为布洛芬)在肺中的生物利用率显著增加。

总结

总之，发明人出人意料地观察到当在亲脂性的赋形剂(即橄榄油，菜籽油或亚麻籽油)中口服施用时，布洛芬显著提高流行性感冒攻击的小鼠的存活(见图3和4)，而相同剂量的腹膜内施用的布洛芬未显示正面作用(见图1和2)。在实施例中描述的体内小鼠研究的令人鼓舞的结果清楚地表明，可通过施用单口服剂量的在油配方中的布洛芬，有效治疗H1N1病毒感染的小鼠。因此，与使用非脂质载体的口服输送或腹膜内输送相比，当配制在具有高浓度的脂质的载体中并口服施用时，任何NSAID将在肺中产生高得多的生物利用率。图6证实了其真实性，图6示出了较之接受在常规(即非脂质基)载体中存在的布洛芬的口服剂量的小鼠肺中的布洛芬浓度，口服施用基于脂质的发明的组合物的小鼠肺中的布洛芬的浓度为8倍高。

尽管不希望被任何理论束缚，发明人认为该生物利用率的显著增加的实现是因为当药物/脂质配方被吞咽时，脂质与胃中的胆汁混合并形成油/NSAID胶束。发明人认为这些油/NSAID胶束接着被最近的肠道的上皮细胞吸收并转化成乳糜微粒，其接着被释放到淋巴***中，首先运输至中心静脉脉管***，并接着迅速到达心脏，心脏将富含NSAID的静脉血最终泵至肺。结果，NSAID在含氧血液中以非常高浓度直接输送至肺，这增加其在治疗位点的生物利用率。明显地，当治疗呼吸紊乱，例如由病毒感染引起的那些时，在肺中实现高浓度的NSAID，诸如布洛芬(即8倍更高)将是非常有利的。

如之前在Baumgarth和Kelso中讨论的，Th1细胞因子是肺中对微生物病原体过度反应性炎症反应的病理生理学的关键。IFN-γ和TNF-α产生它们的炎症性作用的一个重要机制是刺激***素合成。增强的***素功能导致发炎的肺中血管收缩、水肿和嗜中性粒细胞趋药性，这对于严重肺炎症性病症诸如肺炎的发病是非常重要的。因此，减少***素分泌的治疗，诸如以足够的治疗浓度施用如本文描述的本发明油性配方中的布洛芬，将防止微生物肺炎的下游Th1引发的结果。

发明人非常出人意料地观察到示于图5中的被测试的高浓度BC1054的低肠道腐蚀的数据，并认为这可由本发明的配方能够抑制***素的分泌和活性的这一事实来解释。另外，还推测本发明配方中的高脂质组分提供对抗NSAID的腐蚀作用的物理保护屏障。因此，发明人认为本发明的组合物，不仅仅可能通过乳糜微粒途径增加NSAID(例如布洛芬)在肺中的生物利用率，而且也通过形成对胃粘膜的物理屏障来防止即使在高剂量(即7g/天和14g/天的人等价的剂量)下的肠道腐蚀。

有利地，可因此用高剂量布洛芬给需要治疗的患者(例如囊性纤维化病)施用BC1054并避免肠道腐蚀的有害的副作用，这意味着可以更长时间地向否则将容易遭受该副作用的患者给予该组合物。因此存在“充盈治疗窗口”，即有效的药物剂量和有毒的剂量之间的大的距离。事实上，发明人已经清楚地表明脂质/醇载体可与任何NSAID组合以产生超级止痛组合物，其中可实现高止痛效果，同时避免或至少减少患者遭受肠道腐蚀的副作用的风险。

Claims (48)

1.口服施用的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物和包含脂质和醇的药物上可接受的载体，其中所述组合物用于治疗呼吸紊乱。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述载体包含至少约50％(w/w)、60％(w/w)、70％(w/w)或至少约80％(w/w)的脂质。

3.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述载体包含至少90％(w/w)的脂质。

4.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述载体包含选自由下述组成的组的脂质组分：油或油基液体；脂肪；脂肪酸(例如油酸，硬脂酸或棕榈酸等)、脂肪酸酯、脂肪醇、甘油酯(甘油单酯、二酯或三酯)；磷脂；乙二醇酯；蔗糖酯；蜡；甘油油酸酯衍生物；中等链甘油三酯；或其混合物。

5.根据权利要求4的组合物，其中所述油是天然油或植物油。

6.根据权利要求5的组合物，其中所述天然油包含亚麻籽油；大豆油；分馏的椰子油；矿物油；甘油三乙酸酯；油酸乙酯；氢化天然油；或其混合物。

7.根据权利要求5的组合物，其中所述植物油选自由下述组成的组：橄榄油；油菜籽油；花生油；大豆油；玉米油；红花油；落花生油；葵花籽油；卡诺拉油；核桃油；杏仁油；鳄梨油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉花子油；米糠油；芝麻油；精炼棕榈油；或其混合物。

8.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述载体包含油菜籽油。

9.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述药物载体的脂质组分包含含有8至24个碳原子、10至22个碳原子、14至20个原子或16至20个原子的脂肪酸。

10.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述脂质包含选自由下述组成的组的脂肪酸：肉豆蔻酸(C 14:0)；棕榈酸(C 16:0)；棕榈油酸(C16:1)；硬脂酸(C 18:0)；油酸(C 18:1)；亚油酸(C 18:2)；亚麻酸(C 18:3)；花生酸(C 20:0)；或其混合物。

11.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中药物载体的脂质组分的熔点为在约-20℃和20℃之间，或在约-15℃和16℃之间。

12.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述药物载体的脂质组分包含ω3和/或ω6脂肪酸。

13.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述载体包含少于约50％(w/w)的醇，优选少于约25％的醇。

14.根据权利要求15的组合物，其中所述醇是乙醇。

15.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述载体包含约80％和95％(w/w)之间的脂质和约5％和20％(w/w)之间的乙醇。

16.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述载体包含约88％和92％(w/w)之间的脂质和约8％和12％(w/w)之间的乙醇。

17.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述非甾体类抗炎药(NSAID)是丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸衍生物、或选择性或非选择性环加氧酶(COX)抑制剂。

18.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中非甾体类抗炎药选自由下述组成的组：阿明洛芬；苯噁洛芬；右酮洛芬；氟比洛芬；布洛芬；吲哚洛芬；酮洛芬；洛索洛芬；普拉洛芬；吩噻嗪丙酸；舒洛芬；醋氯芬酸；阿西美辛；阿克他利；阿氯芬酸；氨芬酸；氯美辛；双氯芬酸；依托度酸；联苯乙酸；芬氯酸；吲哚美辛；酮咯酸；甲嗪酸；莫苯唑酸；萘普生；奥沙美辛；舒林酸；佐美酸；塞来考昔；艾托考昔；罗美昔布；美洛昔康；罗非考昔；伐地考昔；阿洛普令；氨基比林；Antraphenine；阿司匹林；阿扎丙宗；贝诺酯；苄达明；布替布芬；氯西诺嗪；水杨酸胆碱；二氟尼柳；依莫法宗；依匹唑；苯氯布宗；芬布芬；格拉非宁；水杨酸羟乙酯；乳酰基非那西丁；甲芬那酸；安替比林甲胺甲烷；莫非布宗；萘丁美酮；尼芬那宗；尼氟酸；非那西丁；哌布宗；异丙安替比林；普罗喹宗；水杨酰胺；双水杨酯；羟哌苯酮；替诺立定；和托芬那酸。

19.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述非甾体类抗炎药是阿明洛芬、苯噁洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、普拉洛芬、吩噻嗪丙酸或舒洛芬。

20.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述非甾体类抗炎药是布洛芬。

21.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物包含所述NSAID的R-或S-对映异构体。

22.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物包含R-布洛芬。

23.根据权利要求1-22任一项的组合物，其中所述组合物包含S-布洛芬。

24.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物用于治疗普通感冒、鼻窦炎、扁桃体炎、中耳炎、咽炎、喉炎、肺炎、呼吸窘迫综合征(RDS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、水肿、囊性纤维化病、或细支气管炎。

25.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物用于治疗由细菌感染引起的呼吸紊乱。

26.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物用于治疗由真菌感染引起的呼吸紊乱。

27.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物用于治疗由病毒感染，优选急性病毒感染引起的治疗呼吸紊乱。

28.根据权利要求27的组合物，其中所述组合物用于治疗由下述任何一种感染引起的呼吸紊乱：流行性感冒病毒A、流行性感冒病毒B、流行性感冒病毒C、或其衍生物。

29.根据权利要求28的组合物，其中所述组合物用于治疗由选自由下述的血清型组成的组的流行性感冒病毒A的任何血清型所感染引起的呼吸紊乱：H1N1；H1N2；H2N2；H3N1；H3N2；H3N8；H5N1；H5N2；H5N3；H5N8；H5N9；H7N1；H7N2；H7N3；H7N4；H7N7；H9N2；H10N7，或其衍生物。

30.根据权利要求29的组合物，其中所述组合物用于治疗由H1N1病毒或其衍生物的病毒感染引起的呼吸紊乱。

31.根据权利要求27-30任一项的组合物，其中所述组合物用于缓解病毒诱导的细胞因子产生的发炎症状。

32.根据权利要求27-31任一项的组合物，其中所述组合物用于治疗初次受试者的急性病毒感染中的炎症。

33.根据权利要求27-32任一项的组合物，其中所述组合物用于治疗病毒突发。

34.包含脂质和醇的药物上可接受的载体在可口服施用的药物组合物中用于增加非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物在受试者的肺中的生物利用率的用途，。

35.根据权利要求34的用途，其中较之使用非脂质载体口服施用或经腹膜内施用可实现的浓度，所述载体能够使得受试者肺中NSAID或其衍生物的浓度增加至少50％、100％、200％或至少300％。

36.包含非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物的可口服施用的药物组合物中的包含脂质和醇的药物上可接受的载体，其用于通过口服施用大于3200mg/天剂量的NSAID或其衍生物治疗炎症性疼痛

37.可口服施用的止痛组合物，所述组合物包含治疗有效量的非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物和包含脂质和醇的药物上可接受的载体，其用于通过口服施用大于3200mg/天的NSAID或其衍生物的剂量治疗炎症性疼痛。

38.根据权利要求36或权利要求37的组合物，其中以下述日剂量的NSAID施用所述组合物：所述剂量大于3300mg/天、3400mg/天、3500mg/天、4000mg/天、4500mg/天、5000mg/天、6000mg/天、7000mg/天、8000mg/天、9000mg/天、10g/天、11g/天、12g/天、13g/天或14g/天或更大。

39.根据权利要求37-38任一项的组合物，其中作为单次施用给予所述NSAID的日剂量。

40.根据权利要求37-39任一项的组合物，其中所述日剂量介于大于3200mg和14000mg之间，或大于3200mg和10000mg之间，或大于3200mg和7000mg之间，或大于3200mg和5000mg之间。

41.根据权利要求37-39任一项的组合物，其中所述组合物以介于大于3200mg和7000mg之间，或大于3200mg和5000mg之间，或大于3200mg和4000mg之间的两个或多个日剂量施用。

42.在作为非处方药(OTC)的包含非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物的可口服施用的药物组合物中的包含脂质和醇的药物上可接受的载体，其用于通过口服施用大于1600mg/天剂量的NSAID或其衍生物治疗炎症性疼痛。

43.作为非处方药(OTC)的可口服施用的止痛组合物，所述组合物包含治疗有效量的非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物和包含脂质和醇的药物上可接受的载体，用于通过口服施用大于1600mg/天剂量的NSAID或其衍生物治疗炎症性疼痛。

44.根据权利要求42或权利要求43的组合物，其中NSAID或其衍生物的剂量在1600mg/天和3200mg/天之间。

45.根据权利要求34或权利要求35的用途，或根据权利要求36-44任一项的组合物，其中所述NSAID如权利要求17-23的任一项所定义。

46.根据权利要求17-23任一项的组合物，用于治疗或减轻关节炎(例如风湿症关节炎或骨关节炎)、炎性肠炎、子宫内膜异位、***症性疾病、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣性或囊性纤维化病中的炎症性疼痛。

47.预防、治疗和/或缓解呼吸紊乱的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者口服施用下述药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物和包含脂质和醇的药物上可接受的载体。

48.治疗炎症性疼痛的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者口服施用(i)包含非甾体类抗炎药(NSAID)或其衍生物的可口服施用的药物组合物中的包含脂质和醇的药物上可接受的载体，或(ii)可口服施用的止痛组合物，其包含NSAID或其衍生物和包含脂质和醇的药物上可接受的载体，其中所述方法包括给受试者施用大于3200mg/天剂量的NSAID或其衍生物。

Images