CN102850296A - 曲美他嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种曲美他嗪的制备方法，属于药物化合物的制备领域。采用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以甲酸作为催化剂，在2,3,4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪中加入溶剂和甲酸反应，然后蒸除溶剂，将反应液pH调至11～13，然后回流、酸化、旋蒸，即得曲美他嗪。本发明采用了还原胺化反应，在甲酸作为催化剂的条件下一步合成曲美他嗪，产率高达83～92%，同时避免了使用贵金属钯催化剂，从而降低了合成成本。避免使用危险性较高的LiAlH4和NaBH4，增强了实验的安全性，同时有利于曲美他嗪的大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种曲美他嗪的制备方法，属于药物化合物的制备领域。
背景技术
式1
曲美他嗪化学名称为1-（2,3,4-三甲氧基苄基）哌嗪（式1），是法国施维雅公司研发成功的一种抗心绞痛药物（EP:453365，US:5142053），为作用较强的抗心绞痛药，其起效较***慢，但作用持续时间较长。具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生。同时能降低心脏工作负荷。降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。心绞痛病人的对照试验显示，曲美他嗪在人体内可以增加冠状动脉血流储量，延缓运动诱发的心肌缺血，显著减少心绞痛的发病频率。
已公开的制备曲美他嗪的方法有以下几种：
1.在BSM（Special Medicament Patents）中，No.805M较早提出了制备曲美他嗪的方法，以2,3,4-三甲氧基苄基氯和哌嗪甲醛为原料，通过水解、酸化最终得到曲美他嗪的盐酸盐，但是产品无论是纯度还是收率都没有得到满意的结果。此后美国专利US3262852中，改进了制备曲美他嗪的方法，通过2,3,4-三甲氧基苄基氯和N-甲酰基哌嗪的缩合反应制备。
2.在法国专利No:2493316中，以2,3,4-三甲氧基苄基氯和2-哌嗪酮反应生成4-（2,3,4-三甲氧基苄基）-2-哌嗪酮，然后用LiAlH4还原为2,3,4-三甲氧基苄基哌嗪（即曲美他嗪），收率较低。
3.在日本专利JP48032889中，用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪为原料，一步合成了曲美他嗪，反应温度为80-90℃，反应时间为10-18小时，只有38%的收率。
4.以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，生成曲美他嗪，收率为44.2%。（王文浩，张欣，徐萍，中国药物化学杂志，2003,13,218-221）
5.在美国专利US5142053中，通过2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，LiAlH4或者NaBH4的还原胺化反应制备，收率较高，但是用到了危险性较高的LiAlH4和NaBH4，不利于大规模的生产。
前四种方法最大的缺陷是收率较低，第五种方法虽然提高了反应的收率，但是用到了危险性较高的LiAlH4和NaBH4，不利于合成的放大，难以工业化生产。
发明内容
针对现有技术的上述问题，本发明的目的是提供一种曲美他嗪的制备方法，产率高，制备成本低。
本发明所述的曲美他嗪的制备方法，采用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪作为原料，采用甲酸作为催化剂制备曲美他嗪。
反应如下：
制备步骤包括：在2,3,4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪中加入溶剂和甲酸反应，然后蒸除溶剂，将反应液调至碱性，如pH为11～13，获得曲美他嗪粗品。再经酸化、旋蒸后处理得精品。
原料2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为市购产品。
溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二甲苯或甲苯中的一种。
2,3,4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪在溶剂中升温回流，然后加入甲酸反应，反应温度为85～110℃，反应时间为3～5小时。用甲酸催化反应，发生还原胺化反应，使反应转化率比较高，从而确保最终收料较大幅度的提高。2,3,4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪的摩尔比为1:6～1:10。甲酸的加入量是2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪总质量的70%～100%。
用氢氧化钠溶液与反应液回流，氢氧化钠溶液浓度为20～40%，将反应液pH调到11～13，反应温度为100～105℃，反应时间为1～1.5小时，回流完毕后得到曲美他嗪粗品。
将得到的曲美他嗪粗品酸化，进一步纯化曲美他嗪。向反应液中加盐酸，将pH调到1～2，水相用卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷等萃洗，再用氢氧化钠溶液将pH调到10～12，水相再用芳烃如苯、甲苯或二甲苯等萃取。
有机相旋干溶剂，蒸去芳烃萃取液中的芳烃，即得曲美他嗪，收率为83～92%。
与通常情况一样，由曲美他嗪可直接制备曲美他嗪盐酸盐【化学名称为1-（2,3,4-三甲氧基苄基）哌嗪二盐酸盐】（式2），方法是：将上述制得的曲美他嗪在低级醇或芳香烃溶剂中配成曲美他嗪溶液（溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯的任意一种或两种），将曲美他嗪溶液滴加到盛有低级醇或芳香烃类溶剂和浓盐酸或氯化氢乙醇的溶液中，滴加温度不超过30℃，搅拌反应1～3小时，蒸除部分溶剂，并在0～10℃搅拌1～2小时，过滤，滤饼用醇类溶剂洗涤、干燥，得曲美他嗪盐酸盐，收率90～95%。
式2
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
首先，本发明采用了还原胺化反应，在甲酸作为催化剂的条件下一步合成曲美他嗪，产率高，高达83～92%，同时避免了使用贵金属钯催化剂，从而降低了合成成本。
其次，避免使用危险性较高的LiAlH4和NaBH4，增强了实验的安全性，同时有利于曲美他嗪的大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
向反应器中放入180g2,3,4-三甲氧基苯甲醛，553g哌嗪，800mL甲醇，迅速将反应体系升温至63±3℃，然后反应体系中加入733g甲酸，升温至85℃并保持此温度3小时，减压蒸除甲醇，然后向反应体系中加入800mL40%的氢氧化钠溶液，升温至100℃并保持此温度1小时，将pH调至11，降温，在12±2℃用8N盐酸把料液pH值调到1，用各200mL的二氯甲烷洗3次，水相再用520g40%氢氧化钠中和到pH值为12，用各100mL甲苯萃取3次，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得曲美他嗪217.3g，收率：89%。
实施例2
向反应器中放入180g2,3,4-三甲氧基苯甲醛，620g哌嗪，800mL甲苯，迅速将反应体系升温至103±3℃，然后反应体系中加入648g甲酸，升温至105℃并保持此温度3.5小时，减压蒸除甲苯，然后向反应体系中加入800mL40%的氢氧化钠溶液，升温至105℃并保持此温度1.5小时，将pH调至12，降温，在8±3℃用浓盐酸把料液pH值调到1.5，用各200mL的氯仿洗3次，水相再用490g40%氢氧化钠中和到pH值为10，用各100mL甲苯萃取3次，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得曲美他嗪202.7g，收率：83%。
实施例3
向反应器中放入180g2,3,4-三甲氧基苯甲醛，720g哌嗪，800mL甲苯，迅速将反应体系升温至103±3℃，然后反应体系中加入648g甲酸，升温至110℃并保持此温度5小时，减压蒸除甲苯，然后向反应体系中加入800mL40%的氢氧化钠溶液，升温至105℃并保持此温度1.5小时，将pH调至13，降温，在5～10℃用浓盐酸把料液pH值调到2，用各200mL的氯仿洗3次，水相再用490g40%氢氧化钠中和到pH值为10，用各100mL甲苯萃取3次，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得曲美他嗪202.7g，收率：83%。
实施例4
向反应器中放入180g2,3,4-三甲氧基苯甲醛，790g哌嗪，800mL乙醇，迅速将反应体系升温至78±3℃，然后反应体系中加入679g甲酸，升温至90℃并保持此温度4小时，减压蒸除乙醇，然后向反应体系中加入800mL40%的氢氧化钠溶液，升温至100℃并保持此温度1.2小时，将pH调至12，降温，在10～15℃用8N盐酸把料液pH值调到1.5，用各200mL的二氯乙烷洗3次，水相再用520g40%氢氧化钠中和到pH值为11，用各100mL二甲苯萃取3次，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得曲美他嗪224.7g，收率：92%。
向反应器中加入300mL乙醇，60mL32%氯化氢乙醇溶液，在搅拌下，把实施例1所得的120g曲美他嗪在220mL乙醇中的溶液滴加到上述氯化氢乙醇溶液中，滴加温度不超过30℃并搅拌1小时，反应液常温蒸馏至270g并在0℃搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醇淋洗两次，干燥，得143.8g曲美他嗪二盐酸盐，收率：94%。
Claims (9)
1.一种曲美他嗪的制备方法，采用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪作为原料，其特征在于：采用甲酸作为催化剂制备曲美他嗪。
2.如权利要求1所述的曲美他嗪的制备方法，其特征在于：步骤包括：在2,3,4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪中加入溶剂和甲酸反应，然后蒸除溶剂，将反应液调至碱性获得曲美他嗪。
3.如权利要求2所述的曲美他嗪的制备方法，其特征在于：溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二甲苯或甲苯中的一种。
4.如权利要求1或2所述的曲美他嗪的制备方法，其特征在于：2,3,4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪的摩尔比为1:6～1:10。
5.如权利要求1或2所述的曲美他嗪的制备方法，其特征在于：甲酸的加入量是2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪总质量的70%～100%。
6.如权利要求2所述的曲美他嗪的制备方法，其特征在于：反应温度为85～110℃，反应时间为3～5小时。
7.如权利要求2所述的曲美他嗪的制备方法，其特征在于：所述的将反应液调至碱性的操作为：用氢氧化钠溶液与反应液回流，反应温度为100～105℃，反应时间为1～1.5小时。
8.如权利要求2所述的曲美他嗪的制备方法，其特征在于：酸化操作为：向反应液中加盐酸，将pH调到1～2，水相用卤代烃萃洗，再用氢氧化钠溶液将pH调到10～12，水相再用芳烃萃取。
9.如权利要求8所述的曲美他嗪的制备方法，其特征在于：卤代烃为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，芳烃为苯、甲苯或二甲苯。
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Denomination of invention: Preparation method of trimetazidine Effective date of registration: 20161027 Granted publication date: 20150107 Pledgee: Agricultural Bank of China, Limited by Share Ltd, Yiyuan county subbranch Pledgor: Reyoung Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2016990000912 |
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Date of cancellation: 20201228 Granted publication date: 20150107 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd. Yiyuan county subbranch Pledgor: REYOUNG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2016990000912 |
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