CN102824302A - 托吡酯缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物缓释制剂，尤其涉及托吡酯缓释制剂及其制备方法。所述的托吡酯缓释制剂由缓释颗粒加制剂辅料制备得到，缓释颗粒包括15-30%托吡酯、30-60%离子交换树脂、12-25%浸渍剂、5-15%缓释包衣材料。本发明提供的托吡酯缓释制剂，具有平稳而有效的血药浓度，低于速释制剂峰浓度，而高于速释制剂峰谷浓度，减少了副反应的发生率，很好的控制癫痫的发作。服药一天一次，同时采用离子交换技术，可以掩盖托吡酯的不良口味，提高了患者的适应性，也将会受到医生和患者的欢迎。

Description

托吡酯缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物缓释制剂，尤其涉及托吡酯缓释制剂及其制备方法。

背景技术

托吡酯为白色晶体粉末，有苦味，极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等pH值为9-10的碱性溶液中，易溶于丙酮，氯仿，二甲亚砜和乙醇。在水中的溶解度为9.8 mg/mL，其饱和溶液的pH值为6.3，熔点：125-126°。

其化学名：为2,3:4,5-双- O -(1-甲基亚乙基）-β-D吡喃果糖氨基磺酸酯，分子式：C₁₂H₂₁NO₈S，分子量：339.36。

其结构式：

为广谱抗癫痫新药，对各类癫痫发作均有效，其中原发性利继发性全身强直一阵挛发作及单纯或复杂部分发作效果尤其明显。对肌阵挛、婴儿痉挛也有效。

目前上市的产品主要是托吡酯的普通胶囊和普通片剂，口服给药后迅速崩解，托吡酯可迅速、完全地被吸收。健康受试者口服托吡酯100 mg后，可在2小时达到平均血浆峰值浓度(Cmax)，为1.5 μg/mL。由于托吡酯普通制剂中药物被迅速吸收而且血药浓度升高，血药浓度波动较大，导致不良反应的发生，且每日给药2次，给患者带来了不便。

抗癫痫类药物血药浓度波动可能会导致峰浓度癫痫病人副反应增加，或者在下一个剂量给药前，处于峰谷浓度是癫痫发作。

将托吡酯开发成缓释制剂，提供平稳的血药浓度，减小波动，减少给药次数，给患者带来了方便，也将会受到医生的欢迎。

CN1988889公开了缓释托吡酯制剂和制备托吡酯制剂的方法，所述缓释托吡酯制剂是采用二次粒子来进行制备，其中所述二次粒子是通过固体分散法，采用固体分散剂将托吡酯或其药物学可接受的盐颗粒化（初次制粒），以及进一步通过干法或湿法制粒，采用缓释材料将所述颗粒颗粒化（二次制粒）来获得。所采用的固体分散法是熔融法，需要加热温度过高，容易使药物和载体分解等不足。

CN1905857公开了液体剂型的托吡酯的受控释放。所公开的剂型包括一个半透性的壁、一个药物层和一个可膨胀的层。制备工艺比较复杂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种血药浓度平稳、波动小、患者依从性好的托吡酯缓释制剂。

本发明的另一目的在于提供托吡酯缓释制剂的制备方法。

为了实现发明目的，本发明采用了如下技术方案：

托吡酯缓释制剂，由缓释颗粒加制剂辅料制备得到，缓释颗粒包括15-30%托吡酯、30-60%离子交换树脂、12-25%浸渍剂、5-15%缓释包衣材料。

所述的浸渍剂是聚乙二醇。

所述的缓释包衣材料为乙基纤维素、聚丙烯树脂共聚物中的一种或多种混合。

所述的托吡酯缓释制剂为托吡酯缓释片剂、托吡酯缓释胶囊和托吡酯缓释干混悬剂。

所述的缓释片剂包括50-70%缓释颗粒、25-45%填充剂、0.5-5%润滑剂。

所述的缓释干混悬剂包括20-35%缓释颗粒、60-75%填充剂、0.1-5%助悬剂、0.1-10%矫味剂、0.1-5%pH调节剂。

本发明还公开托吡酯缓释制剂的制备方法，该方法包括托吡酯缓释颗粒的制备：（1）制备药物树脂复合物：首先配制托吡酯药物溶液，然后加入离子交换树脂搅拌，进行离子交换，交换结束后过滤，使用去离子水洗去游离药物，干燥，即得药物树脂复合物；

（2）聚乙二醇浸渍处理：向药物树脂复合物中加入聚乙二醇水溶液，搅拌均匀，干燥；

（3）缓释包衣得缓释颗粒：采用流化床工艺进行缓释层包衣， 得到缓释颗粒。

所述的离子交换树脂为聚磺苯乙烯钠离子交换树脂。

本发明提供的托吡酯缓释制剂，具有平稳而有效的血药浓度，低于速释制剂峰浓度，而高于速释制剂峰谷浓度，减少了副反应的发生率，很好的控制癫痫的发作。服药一天一次，同时采用离子交换技术，可以掩盖托吡酯的不良口味，提高了患者的适应性，也将会受到医生和患者的欢迎。

而且本发明托吡酯缓释制剂在制备过程中采用了离子交换树脂，有效地对托吡酯进行了掩味，去掉托吡酯的本身的苦味，提高了患者的依从性。

具体实施方式

下面通过几个具体实施例对本发明的进一步的说明，但本发明并不为实施例所限制。

实施例1：制备托吡酯缓释干混悬剂

托吡酯                     200g

聚磺苯乙烯钠离子交换树脂               400g

聚乙二醇                   168g

乙基纤维素                 76.8g

蔗糖                       2053.2g

黄原胶                     24g

柠檬酸                     18g

微粉硅胶                   30g

香精                       30g

制成                       1000袋

制备过程：

1、制备药物树脂复合物，将托吡酯加入一定量的水中，加热使其溶解，然后加入聚磺苯乙烯钠离子交换树脂，继续搅拌1-12h，静置，过滤，干燥；

2、药物树脂复合物PEG浸渍处理，干燥；

3、配制包衣液，将乙基纤维素溶于一定量的95%乙醇中，备用；

4、采用流化床进行包衣，得到缓释颗粒；

5、蔗糖、柠檬酸分别粉碎过80目，微粉硅胶过80目；

6、蔗糖、柠檬酸、黄原胶混合均匀，采用95%乙醇制粒，干燥后50目整粒，得辅料颗粒；

7、缓释颗粒与辅料颗粒、微粉硅胶混合均匀；

8、根据含量进行分装。

本实施例制备得到的托吡酯缓释干混悬剂，不仅能有效的去除托吡酯的不良味道，适合老人小孩服用，而且具有平稳而有效的血药浓度，减少副反应的发生率，很好的控制癫痫的发作。

 实施例2：制备托吡酯缓释胶囊剂

托吡酯                     200g

聚磺苯乙烯钠离子交换树脂               400g

聚乙二醇                   168g

乙基纤维素                 76.8g

微晶纤维素                 80g

微粉硅胶                   9.2g

制成                       1000粒

制备过程：

1、制备药物树脂复合物，将托吡酯加入一定量的水中，加热使其溶解，然后加入聚磺苯乙烯钠离子交换树脂，继续搅拌1-12h，静置，过滤，干燥；

2、药物树脂复合物PEG浸渍处理，干燥；

3、配制包衣液，将乙基纤维素溶于一定量的95%乙醇中，备用；

4、采用流化床进行包衣，得到缓释颗粒；

5、将缓释颗粒与微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀；

6、填充胶囊，即得。

 实施例3：制备托吡酯缓释片剂

托吡酯                     200g

聚磺苯乙烯钠离子交换树脂             400g

聚乙二醇                   168g

乙基纤维素                 76.8g

微晶纤维素                 80g

交联羧甲基纤维素钠         10g

硬脂酸镁                   9g

制成                       1000粒

制备过程：

1、制备药物树脂复合物，将托吡酯加入一定量的水中，加热使其溶解，然后加入聚磺苯乙烯钠离子交换树脂，继续搅拌1-12h，静置，过滤，干燥；

2、药物树脂复合物PEG浸渍处理，干燥；

3、配制包衣液，将乙基纤维素溶于一定量的95%乙醇中，备用；

4、采用流化床进行包衣，得到缓释颗粒；

5、将缓释颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀；

6、根据含量压片，即得。

Claims (8)

1.托吡酯缓释制剂，其特征在于所述的托吡酯缓释制剂由缓释颗粒加制剂辅料制备得到，缓释颗粒包括15-30%托吡酯、30-60%离子交换树脂、12-25%浸渍剂、5-15%缓释包衣材料。

2.根据权利要求1所述的托吡酯缓释制剂，其特征在于所述的浸渍剂是聚乙二醇。

3.根据权利要求1所述的托吡酯缓释制剂，其特征在于所述的缓释包衣材料为乙基纤维素、聚丙烯树脂共聚物中的一种或多种混合。

4.根据权利要求1所述的托吡酯缓释制剂，其特征在于所述的托吡酯缓释制剂为托吡酯缓释片剂、托吡酯缓释胶囊和托吡酯缓释干混悬剂。

5.根据权利要求4所述的托吡酯缓释制剂，其特征在于所述的缓释片剂包括50-70%缓释颗粒、25-45%填充剂、0.5-5%润滑剂。

6.  根据权利要求4所述的托吡酯缓释制剂，其特征在于所述的缓释干混悬剂包括20-35%缓释颗粒、60-75%填充剂、0.1-5%助悬剂、0.1-10%矫味剂、0.1-5%pH调节剂。

7. 根据权利要求1~6任何一项所述的托吡酯缓释制剂的制备方法，其特征在于缓释颗粒的制备：（1）制备药物树脂复合物：首先配制托吡酯药物溶液，然后加入离子交换树脂搅拌，进行离子交换，交换结束后过滤，使用去离子水洗去游离药物，干燥，即得药物树脂复合物；

（2）聚乙二醇浸渍处理：向药物树脂复合物中加入聚乙二醇水溶液，搅拌均匀，干燥；

（3）缓释包衣得缓释颗粒：采用流化床工艺进行缓释层包衣， 得到缓释颗粒。

8.根据权利要求7所述的托吡酯缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的离子交换树脂为聚磺苯乙烯钠离子交换树脂。