CN106109408A

CN106109408A - 托吡酯缓释混悬口服液及其制备方法

Info

Publication number: CN106109408A
Application number: CN201610503261.4A
Authority: CN
Inventors: 刘冲; 马莉
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2016-07-01
Filing date: 2016-07-01
Publication date: 2016-11-16

Abstract

本发明公开了一种含托吡酯的缓释混悬口服液及其制备方法。本发明的制剂包括托吡酯、离子交换树脂、包衣材料、助悬剂、增塑剂、防腐剂、矫味剂等成分。制备工艺包括制备药物树脂复合物，将含药树脂复合物与其他附加剂混合制备得到缓释混悬液。本发明提供的托吡酯缓释制剂采用离子交换技术，可以掩盖托吡酯的不良口感，同时制成液体制剂，便于吞咽困难的患者服用，显著改善了患者的顺应性。本发明提供的托吡酯缓释制剂，服用后血药浓度平稳，血药浓度介于速释制剂峰浓度与峰谷浓度之间，可有效控制癫痫的发作，降低副反应发生率。

Description

托吡酯缓释混悬口服液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗癫痫的药物制剂及其制备方法，属于神经外科类疾病用药，具体涉及一种托吡酯缓释混悬液及其制备方法。

背景技术

托吡酯是一种广谱抗癫痫新药，具有多重抗癫痫作用机制，对各类癫痫发作均有效，其中对原发性、继发性全身强直阵挛发作及单纯或复杂部分发作效果尤其明显。对肌阵挛、婴儿痉挛也有效。但是其治疗窗很窄，血药浓度波动会产生很多副作用，因此为提高患者顺从性和临床给药需要，一般制成缓释制剂。

托吡酯化学名为2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，为白色结晶粉末，味苦极，易溶于丙酮、二甲亚砜、乙醇和包含氢氧化钠或磷酸钠的碱性溶液中，室温下其在水中的溶解度只有约9.8mg/mL，其饱和溶液的pH 值为6.3，熔点：125-126℃。结构式如下：

。

CN1988889 公开了一种缓释托吡酯制剂和制备托吡酯制剂的方法，所述缓释托吡酯制剂采用二次制粒工艺进行制备，其中所述二次制粒是通过固体分散法制备。采用固体分散剂将托吡酯或其药物学可接受的盐颗粒化（初次制粒），进一步采用缓释材料将所述颗粒颗粒化（二次制粒）来获得。所采用的固体分散法是熔融法，制备过程需高温加热，易导致药物分解或有关物质增长。

CN1905857 公开了一种控释递送托吡酯液体制剂的剂型。所公开的剂型包括一个半透性的壁、一个药物层、阻挡层和一个可膨胀的层，并且阻挡层以涂层形式形成在胶囊上。制备工艺比较复杂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种托吡酯缓释混悬口服液，该口服液可分剂量服用，特别适合吞咽困难的癫痫病患者服用，改善病人的服药顺应性。又能有效控制延缓药物在体内的吸收，血药浓度平稳，作用持久，疗效稳定。

所述缓释混悬口服液，有效成分为托吡酯，还包括包衣材料、增塑剂、助悬剂、防腐剂、矫味剂等。其中托吡酯由托吡酯与离子交换树脂制成复合微粒，且托吡酯和离子交换树脂的重量比为1:4-1:8，优选方案是1:6。所述的药物树脂复合微粒粒径为10~40 目。

所述的离子交换树脂包括苯乙烯强酸性阳离子树脂、苯乙烯弱酸性阳离子树脂、聚磺苯乙烯钠离子树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子树脂的一种或一种以上。优选聚磺苯乙烯钠离子树脂。

所述的包衣材料包括甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸树脂其中的一种或几种。

所述的托吡酯缓释混悬液，其特征在于所述助悬剂包括卡波姆、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、胶态二氧化硅、黄原胶、羧甲基纤维素钠、果胶、***胶、明胶、西黄耆胶其中的一种或几种的混合物。

所述增塑剂包括丙二醇、甘油、蓖麻油、液体石蜡、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯其中的一种或一种以上。

所述的防腐剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸及其钠盐、三氯叔丁醇其中的一种或一种以上。优选为羟丙乙酯，用量为0.1%~0.5%（w/v）。

所述的矫味剂包括甜味剂和香精，所述的甜味剂包括阿斯巴甜、糖精钠、甜菊苷、三氯蔗糖、蔗糖和山梨醇其中的一种或几种；优选为蔗糖和山梨醇，三氯蔗糖和糖精钠，前者用量为20%~40%（w/v）；后者用量为0.5%~1%（w/v）。所述的香精为香橙、甜橙、草莓、蓝莓、黑加仑、葡萄、薄荷其中的一种或几种。优选为橙味、蓝莓和草莓，用量为0.05%~0.1%（w/v）。

本发明所述的托吡酯缓释混悬口服液的制备方法具体步骤为：

（1）托吡酯离子交换树脂复合物制备：将离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入药物至吸附平衡后静置、过滤，弃滤液收集过滤物，干燥，过10~40 目筛，即得托吡酯离子交换树脂复合物微粒；

（2）缓释微粒制备：将上述得到的复合物微粒分散于包衣材料和增塑剂溶液中，进行喷雾干燥，过20~50 目筛，即得托吡酯缓释微粒；

（3）缓释混悬液制备：将上述制备得到的托吡酯缓释微粒与助悬剂、防腐剂、矫味剂、搅拌混合均匀，即得托吡酯缓释混悬液。

本发明所提供的托吡酯缓释混悬口服液，采用离子交换树脂包合药物，并采用缓释包衣材料进行包衣，有效地实现了药物的缓释作用，再加入助悬剂、矫味剂等附加剂制备成混悬液。可分剂量服用，口感良好，改善了病人的服药顺应性，且工艺简单，成本较低，适合于工业化生产。

具体实施例

通过以下实施例来对本发明做进一步具体说明，实施例仅用于例证的目的，本发明的范围并不限于这些实施例：

实施例1

500ml 托吡酯缓释混悬口服液的处方组成：

原辅料	重量（g）
		托吡酯	10.00
聚磺苯乙烯钠离子树脂	80.00
		聚丙烯酸树脂	40.00
丙二醇	1.50
		黄原胶	5.00
羟苯乙酯	2.50
		蔗糖	200.0
三氯蔗糖	5.00
		橙香精	0.500
纯水	500.0

制备工艺：

（1）托吡酯离子交换树脂复合微粒的制备：将处方量聚磺苯乙烯钠离子树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，转速为500rpm，在搅拌状态下逐渐加入托吡酯，持续搅拌3h，至离子交换交换平衡后静置、过滤，弃滤液收集过滤物，50℃鼓风干燥箱中干燥，干燥结束后，复合微粒过10~40 目筛，即得托吡酯离子交换树脂复合物微粒；

（2）缓释微粒制备：搅拌下加入处方量的复合物微粒、聚丙烯酸树脂包衣材料、丙二醇加入到50% 乙醇溶液中，使浓度为30%，500rpm，持续搅拌1h 至分散均匀，进行喷雾干燥，喷雾干燥进风口温度100 ～ 110℃，出风口温度70℃，抽气机功率100%，恒流泵泵速10.0mlmin-1。收集样品过20~50 目筛，即得托吡酯缓释微粒；

（3）缓释混悬液制备：称取处方量的羟苯乙酯于90℃水浴加热溶解，冷却至室温依次加入丙二醇、黄原胶、蔗糖、三氯蔗糖、和橙香精等，搅拌、充分混匀，加入于处当量的托吡酯包衣微粒持续搅拌3h 至混合均匀，最后加入纯水至500ml，搅拌均匀，即得托吡酯缓释混悬液。

实施例2

500ml 托吡酯缓释混悬口服液的处方组成：

原辅料	重量（g）
		托吡酯	10.00
聚磺苯乙烯钠离子树脂	60.00
		聚丙烯酸树脂	40.00
丙二醇	2.50
		黄原胶	5.00
羟苯乙酯	2.50
		蔗糖	150.0
三氯蔗糖	3.50
		蓝莓香精	0.500
纯水	500.0

制备工艺：

（3）缓释混悬液制备：称取处方量的羟苯乙酯于90℃水浴加热溶解，冷却至室温依次加入丙二醇、黄原胶、蔗糖、三氯蔗糖、和蓝莓香精等，搅拌、充分混匀，加入于处当量的托吡酯包衣微粒持续搅拌3h 至混合均匀，最后加入纯水至500ml，搅拌均匀，即得托吡酯缓释混悬液。

实施例3

500ml 托吡酯缓释混悬口服液的处方组成：

原辅料	重量（g）
		托吡酯	10.00
聚磺苯乙烯钠离子树脂	40.00
		聚丙烯酸树脂	40.00
丙二醇	2.50
		黄原胶	5.00
羟苯乙酯	2.50
		蔗糖	100.0
三氯蔗糖	2.50
		草莓香精	0.500
纯水	500.0

制备工艺：

（3）缓释混悬液制备：称取处方量的羟苯乙酯于90℃水浴加热溶解，冷却至室温依次加入丙二醇、黄原胶、蔗糖、三氯蔗糖、和草莓香精等，搅拌、充分混匀，加入于处当量的托吡酯包衣微粒持续搅拌3h 至混合均匀，最后加入纯水至500ml，搅拌均匀，即得托吡酯缓释混悬液。

将本发明的托吡酯缓释混悬口服液与原研托吡酯胶囊按照溶出度测定法（2015年版《中国药典》通则0931第一法及第二法）进行托吡酯溶出曲线比较：

托吡酯缓释混悬口服液与原研托吡酯胶囊溶出曲线对比

溶出度（%）	实施例1	实施例2	实施例3	市售对照制剂
					1h	17.54	21.28	24.42	20.21
4h	42.35	47.86	57.85	45.32
					8h	64.45	76.27	82.28	70.25
12h	82.85	91.34	99.35	85.12
					16h	90.57	95.26	99.49	95.25
20h	95.52	97.42	100.21	99.54

可见，本发明所述托吡酯缓释混悬口服液（实施例1、2、3）体外溶出随着聚磺苯乙烯钠离子树脂用量减少缓释效果减弱，其中实施例1体外溶出效果与原研胶囊相比差异较小，释放行为相似。

Claims

1.一种托吡酯缓释混悬液，有效成分为托吡酯，还包括离子交换树脂、包衣材料、助悬剂、增塑剂、防腐剂、矫味剂在内的原料组分，其特征在于所述托吡酯与离子交换树脂形成复合微粒，且托吡酯与离子交换树脂的重量比为1:4~1:8。

2.如权利要求1所述的托吡酯缓释混悬液，其特征在于所述的复合微粒的粒径为10~40目。

3.如权利要求1 所述的托吡酯缓释混悬液，其特征在于所述的离子交换树脂包括苯乙烯强酸性阳离子树脂、苯乙烯弱酸性阳离子树脂、聚磺苯乙烯钠离子树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子树脂中的一种或几种混合物。

4.如权利要求1 所述的托吡酯缓释混悬液，其特征在于所述的包衣材料包括甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸树脂其中的一种或几种。

5.如权利要求1 所述的托吡酯缓释混悬液，其特征在于所述助悬剂包括卡波姆、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、胶态二氧化硅、黄原胶、羧甲基纤维素钠、果胶、***胶、明胶、西黄耆胶其中的一种或几种的混合物。

6.如权利要求1 所述的托吡酯缓释混悬液，其特征在于所述增塑剂包括丙二醇、甘油、蓖麻油、液体石蜡、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯其中的一种或一种以上。

7.如权利要求1 所述的托吡酯缓释混悬口服液，其特征在于所述的防腐剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸及其钠盐、三氯叔丁醇其中的一种或一种以上。

8.如权利要求1 所述的托吡酯缓释混悬液，其特征在于所述的矫味剂包括甜味剂和香精，所述的甜味剂选自阿斯巴甜、糖精钠、甜菊苷、三氯蔗糖、蔗糖和山梨醇其中的一种或几种混合物；所述的香精为香橙、甜橙、草莓、蓝莓、黑加仑、葡萄、薄荷其中的一种或几种的混合物。

9.根据权利要求1~6 任何一项所述的托吡酯缓释混悬液的制备方法，其特征在于：

（1）制备药物树脂微粒：首先配制托吡酯药物溶液，然后加入离子交换树脂搅拌，进行离子交换，交换结束后过滤，使用去离子水洗去游离药物，干燥，即得复合微粒；

（2）缓释微粒制备：将上述得到的复合微粒分散于包衣材料和增塑剂溶液中，进行喷雾干燥，即得托吡酯缓释微粒；

（3）缓释混悬液制备：将上述制备得到的托吡酯缓释微粒与助悬剂、防腐剂、矫味剂搅拌混合均匀，即得托吡酯缓释混悬液。

10.如权利要求9所述的托吡酯缓释混悬液的制备方法，其特征在于托吡酯缓释微粒过20~50 目筛。