CN102822152A - 新颖的1,3-噁唑烷化合物及其作为肾素抑制剂的用途 - Google Patents

新颖的1,3-噁唑烷化合物及其作为肾素抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一些新颖的式(I)的1,3-噁唑烷化合物、制备这些化合物的方法以及它们用作肾素抑制剂或者肾素抑制剂的前体药物的用途。

Description

新颖的1,3-噁唑烷化合物及其作为肾素抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及一些新颖的1,3-噁唑烷化合物、制备这些化合物的方法以及它们用作肾素抑制剂、肾素抑制剂的前体或者肾素抑制剂的前体药物的用途。
背景技术
高血压是主要心血管疾病之一，这些主要心血管疾病每年导致全世界数百万人死亡。肾素-血管紧张素***（RAS）通过根据宽范围的生理和环境变化调节血压和体液量而在保持血管动力学完整性方面起着重要的作用。
肾素是蛋白水解酶，其将血管紧张素原新陈代谢成血管紧张素I。血管紧张素I随后可被血管紧张素-转换酶（ACE）裂解，产生血管紧张素II，血管紧张素II是RAS***的效应器并通过与其受体的相互作用而介导其生理机能。RAS阻断是治疗高血压以及干预其他心血管和肾病变的发病机制的有效治疗途径。
直接肾素抑制一直被建议作为用于抑制RAS的方式之一。肾素（EC3.4.99.19）在19世纪第一次被发现，其后确定了其在RAS中的功能。肾素控制肾素-血管紧张素***的第一步并催化血管紧张素原在独特的位点的裂解，释放十肽血管紧张素。肾素是高度特异性蛋白酶，并且其唯一已知的天然基质是血管紧张素原，由于在RAS级联中的高度特异性以及其限速性质，肾素被认为是抑制RAS的最具有吸引力的目标之一，并且已经付出巨大的努力以开发有效的并安全的肾素抑制剂。
在EP-A-678503中所公开的化合物(2S,4S,5S,7S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺，更公知的名称为阿利克仑(aliskiren)，是最重要的肾素抑制剂之一，并且是已经被批准临床用于治疗高血压和相关疾病的第一个肾素抑制剂。阿利克仑的化学结构如图1所示。
Figure BDA00001865653400021
图1
阿利克仑正被用在高血压的单一疗法中，并正在进行与例如利尿剂、ACE抑制剂以及血管紧张素受体阻断剂的联合治疗的研究。阿利克仑是抑制常数（Ki）在亚纳摩尔级的有效抑制剂。阿利克仑具有非常好的安全属性。
然而，肾素抑制剂一直具有不利的性质，例如不利的药代动力学曲线。例如，它们表现出低口服生物利用度、与主动外排***相互作用等等。
在期刊Clinical Pharmacokinetics（临床药代动力学）,2008,47,515-531中，公开了阿利克仑具有大约2.6%的低口服生物利用度。许多其它肾素抑制剂也被报道具有差的药代动力学性质。
本发明的目的是克服或者至少减轻一些与上述的肾素抑制剂有关的缺点。
发明内容
因此，本发明涉及式（1）的化合物：
Figure BDA00001865653400022
其中：
R1和R2独立地表示
H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C3-C6环烷基-C1-C3烷基,其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C3-C6环烷基-C1-C3烷基可选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基所取代；
或者R1和R2和与它们相连接的碳一起形成
C3-C6环烷基或者4-6元杂环基,其中所述C3-C6环烷基或者4-6元杂环基可选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R3和R4独立地表示
H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、杂环基-C1-C6烷基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环基氧基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、杂环基-C1-C6烷基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环基氧基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基的取代基所取代；
或者R3和R4与和它们相连接的碳一起形成
C3-C8环烷基或者4-8元杂环基，其中所述C3-C8环烷基或者4-8元杂环基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN、NO2、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基、C3-C6环烷基和C1-C3烷氧基的取代基所取代；
X1表示
O或S；
X2表示
O或S；
W表示
H、R6X1-、C2-C6烷基、卤素、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O或者[RaC(O)OCH(C1-C3烷基)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O；
Ra表示
C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、杂环基或者芳基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、杂环基或者芳基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、芳基和杂环基的取代基所取代；
R6为–C(=X1)TZ；
T表示
O、S、NH、N(C1-C3烷基)或者单键；
Z表示
C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基、C3-C8环烷基、C1-C18烷基-杂环基、四唑基-联苯基-甲基-杂环基、四唑基-联苯基-甲基-杂环基甲基、四唑基-联苯基-甲基-氨基-C1-C6烷基、噁二唑基-联苯基-甲基-杂环基、杂环基甲基-芳基、C1-C6烷基-芳基或者C1-C6烷基-C3-C8环烷基，其中所述C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基、C3-C8环烷基、C1-C18烷基-杂环基、四唑基-联苯基-甲基-杂环基、四唑基-联苯基-甲基-杂环基甲基、四唑基-联苯基-甲基-氨基-C1-C6烷基、噁二唑基-联苯基-甲基-杂环基、杂环基甲基-芳基、C1-C6烷基-芳基或者C1-C6烷基-C3-C8环烷基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN、氧代、N3、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷酰基NH、C2-C6烷氧基羰基NH、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、COOH、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、[RaC(O)OCH(C1-C3烷基)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O、NH2C(O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基NH、NH2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基NHC1-C3烷基、芳基-C1-C4烷基羰基NH、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯基氧基(cycloalkenyloxy)、C1-C3烷氧基-C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基氧基和杂环基的取代基所取代；
M表示
O、S、SO2、N(R7)或者
R7表示
H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基或者芳基(C1-C6)烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基或者芳基(C1-C6)烷基可选地被一个或多个独立地选自卤素、C3-C6环烷基或者C1-C6烷基的取代基所取代，其中所述C3-C6环烷基或者C1-C6烷基可选地被一个或多个选自卤素、芳基和杂环基的取代基所取代；
R8表示
H、OH、卤素、C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基;
或者R7和R8与和它们相连接的碳一起形成C3-C8环烷基;
Y表示
单键、CH2、C2-C6烷酰基氧基亚甲基、O、S、SO、SO2、NH、N(C1-C4烷基)、C(O)或者CH(OH)；
U表示
单键、CH2、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、NH或者N(C1-C4烷基)；
V表示
3-18元的饱和的、部分不饱和的或者芳香族的单环、二环或者三环体系，所述体系是碳环体系或者杂环体系，选自C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C4-C12环炔基、杂环基和芳基，其中所述体系可选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤素、OH、CN、氧代、COOH、CF3、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、NH2C(O)、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷氧基-C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C6烷氧基、二氧杂环戊基（dioxalanyl）、羟基-C2-C7烷氧基、卤素C2-C7烷氧基、氨基甲酰基氧基-C2-C7烷氧基、[(C5H5N)NHC(O)]C1-C7烷氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C7烯氧基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6亚烷基二氧基、芳基、苯氧基、苯硫基、吡啶基和C1-C6烷基的取代基所取代，其中所述C1-C6烷基可选地被C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧基、(C5H5N)C(O)NH、NH2C(O)、NH(C1-C3烷基)C(O)、N(C1-C3)2C(O)、NH2C(O)C1-C3烷氧基、NH(C1-C3烷基)C(O)C1-C3烷氧基、N(C1-C3烷基)2C(O)C1-C3烷氧基或者苯基所取代；
A表示
CH或者N；
R5表示
H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C1-C6烷氧基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和芳基的取代基所取代；
Q表示
C1-C8烷基、C3-C8环烷基、NH(C1-C8烷基)C(O)C1-C6烷基、N(C1-C8烷基)2C(O)C1-C6烷基、芳基、杂环基或者杂环基-C1-C4烷基；
或者Q选自由E1和E2所构成的部分结构的组
Figure BDA00001865653400071
G表示
O、或者N(R9)；
R11表示
H或者C1-C6烷基；
或者R5、Q和A形成3-18元饱和的、部分不饱和的或者芳香族的单环、二环或者三环体系，其中A是N，其中所述体系可选地被一个、两个、三个或者四个独立地选自卤素、OH、氧代、CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷酰基、C1-C8烷酰基、芳基-C1-C6烷酰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基-SO2、杂环基SO2、芳基和杂环基的取代基所取代；
R9表示
H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基或者C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基或者C1-C6烷氧基可选地被一个或多个卤素所取代；
R10表示
H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、杂环基或者芳基，其中所述C1-C12烷基、C2-C12烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、杂环基或者芳基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、芳氧基、杂环基氧基（heterocycloxy）、NH2C(O)、NH(C1-C8烷基)、NH(芳基)、NH(杂环基)、NH(芳基)C(O)、NH(杂环基)C(O)、C1-C8烷基-C(O)NH、芳基C(O)NH、C1-C8烷酰基、C1-C6烷氧基C(O)、C1-C8烷基SO2、芳基-SO2、芳基和杂环基的取代基所取代；
或者R10是
C1-C8烷基或者C1-C8烯基，其中所述C1-C8烷基或者C1-C8烯基可选地被NH2C(O)、NH(C1-C8烷基)C(O)、NH(C3-C8环烷基)C(O)、NH(C3-C6-烯基)C(O)、N(C1-C6烷基)2C(O)、C1-C6烷氧基羰基NHC(O)、N(C3-C8环烷基)2C(O)、N(C3-C6环烷基)(C1-C3烷基)C(O)、N(杂环基)(C1-C6烷基)C(O)、NH2C(S)或者NH(C1-C8烷基)C(S)取代；
或者R10是
C1-C6烷基或者C2-C6烯基，其中所述C1-C6烷基或者C2-C6烯基可选地被NH2C(O)C3-C6环烷基取代；
或者R9和R10与和R9和R10相连接的G的原子一起形成
3-18元的饱和的、部分不饱和的或者芳香族的单环、二环或者三环体系，所述体系是碳环体系或者杂环体系，其中所述体系可选地被一个、两个、三个或者四个独立地选自卤素、OH、氧代、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷酰基氧基、芳基-C1-C6-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8烷基-SO2-、杂环基-SO2、芳基和杂环基的取代基所取代；
条件是当R3和W是H时，R4不是芳基；
以及当R4和W是H时，R3不是芳基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，其中
Z表示
C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基或者C3-C8环烷基，其中所述C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基或者C3-C8环烷基可选地被一个或多个独立地选自：卤素、OH、CN、氧代、N3、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷酰基NH、C2-C6烷氧基羰基NH、C1-C6-烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、COOH、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、[RaC(O)OCH(C1-C3烷基)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O、NH2C(O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯基氧基、C1-C3烷氧基-C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基氧基和杂环基的取代基所取代。
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
X1是O;
X2是O或S；以及
W是R6O-。
本发明的另一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
X2是O。
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
X1是O;
X2是O;
M是
Figure BDA00001865653400091
以及
U是单键。
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
X1是O;
X2是O;
W是R6O-；
M是
Figure BDA00001865653400101
U是单键；
A是CH以及
Q是E1。
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
R5是C1-C6烷基或者C3-C6环烷基。
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
V-Y-U-M是：
Figure BDA00001865653400102
R5是异丙基；
Q是E1，其中G是N(R9)；以及
R9是H。
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
V-U-Y-M是：
Figure BDA00001865653400111
A(R5)Q是
Figure BDA00001865653400112
以及
R10是
C1-C6烷基、NH2C(O)C2-C6烷基、NH(C1-C6烷基)C(O)C2-C5烷基、N(C1-C6烷基)2C(O)C2-C5烷基、C1-C6烷氧基羰基NHC(O)-C2-C6烷基、芳基-C1-C3烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基、NH2C(O)环丙基、C3-C6环烷基或者芳基。
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
V-U-Y-M是
Figure BDA00001865653400113
以及
A(R5)Q是
Figure BDA00001865653400121
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
X1是O;
X2是O;
W是R6O-；
V-U-Y-M是
Figure BDA00001865653400122
以及
A(R5)Q是
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
V-U-Y-M是
Figure BDA00001865653400131
A(R5)Q是
Figure BDA00001865653400132
R1和R2独立地表示
H、甲基或者乙基；
或者R1和R2与和它们相连接的碳一起形成
C3-C6环烷基或者4-6元杂环基,其中所述C3-C6环烷基或者4-6元杂环基可选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基所取代；
R3和R4独立地表示
H或者甲基；
或者R3和R4与和它们相连接的碳一起形成
C3-C8环烷基或者4-8元杂环基，其中所述C3-C8环烷基或者4-8元杂环基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基、或者C1-C3烷氧基的取代基所取代；
X1是O;
X2是O;
W是R6O-；
R6是–C(=X1)TZ；
T是单键或者O；
Z表示
C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基或者C3-C8环烷基，其中所述C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基或者C3-C8环烷基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN、氧代、N3、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷酰基NH、C2-C6烷氧基羰基NH、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、COOH、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、[RaC(O)OCH(C1-C3烷基)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O、NH2C(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯基氧基、C1-C3烷氧基-C1-C6烷氧基-、芳基、芳氧基、杂环基氧基和杂环基的取代基所取代。
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
R1和R2独立地表示
H或者C1-C2烷基；
R3和R4独立地表示H或者C1-C3烷基；
X1表示O;
X2表示O;
W表示R6X1-或者H；
R6表示-C(=X1)TZ；
T表示O或者单键；
Z表示
C1-C8烷基、C2-C18烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基或者C1-C6烷基-C3-C8环烷基，其中所述C1-C8烷基、C2-C18烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基、C1-C6烷基-芳基或者C1-C6烷基-C3-C8环烷基可选地被一个或两个独立地选自卤素、OH、氧代、NH2、N(C1-C6烷基)2、C2-C4烷氧基羰基NH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基NH、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基-C1-C6烷氧基-、杂环基氧基、杂环基、NH2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基NHC1-C3烷基和芳基C1-C4烷羰基NH的取代基所取代；
V-U-Y-M是
A(R5)Q是
Figure BDA00001865653400152
R10表示C1-C4烷基，所述C1-C4烷基可选地被一个NH2C(O)取代。
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
R1和R2独立地表示
H或者C1-C2烷基；
R3和R4独立地表示H或者C1-C3烷基；
X1表示O;
X2表示O;
W表示R6X1-;
R6表示–C(=X1)TZ；
T表示O或者单键；
Z表示
C1-C18烷基-杂环基、[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-杂环基、[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-杂环基-甲基、[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲胺基-C1-C6烷基、噁二唑基-联苯基-甲基-杂环基或者杂环基甲基-联苯基，其中所述C1-C18烷基-杂环基、[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-杂环基、[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-杂环基-甲基、[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲胺基-C1-C6烷基、噁二唑基-联苯基-甲基-杂环基或者杂环基甲基-联苯基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环基氧基、羟基C1-C4烷基和杂环基的取代基所取代；
V-U-Y-M是
Figure BDA00001865653400161
以及
A(R5)Q是
Figure BDA00001865653400162
本发明的具体化合物是下列中的一个或多个：
(4S,5S)-1-(异丁酰氧基)乙基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯；
(4S,5S)-新戊酰氧基甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯；
(4S,5S)-异丁基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯；
(4S,5S)-缬氨酰氧基甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯的三氟乙酸盐；
(4S,5S)-(乙氧基羰氧基)甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯；
(4S,5S)-(异丙氧基羰氧基)甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯；
{[(2S)-2-羟基丙酰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨羰基)-3-甲基丁基]-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯；
{[(2S)-2-(乙氧基甲氧基)丙酰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯；
{(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨羰基)-3-甲基丁基]-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基-羰氧基}甲基吗啉-羧酸酯;
(4S,5S)[(吡啶-3-基)羰氧基]甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
(4S,5S)[(吡啶-2-基)羰氧基]甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
[(2-甲基丙氧基羰基)氧基]甲基(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
[(2-甲基-3-吗啉-4-基丙酰基)氧基]甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
(1-甲基哌啶-4-羰氧基)甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1,3-二噁烷-5-基-氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1,3-二氧戊环-4-基甲氧基)羰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
[(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(4-甲氧基苄氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(苄氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
[(吡啶-4-基)羰氧基]甲基(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
[(1,3-二噁烷-5-基羰基)氧基]甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
({[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]羰基}氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
({[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]羰基}氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1,3-二噁烷-5-基甲氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
(吡啶-3-基氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(二甲基氨基)羰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1-氨基环丙基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸盐;
{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]氧基}乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-(1-氨基环丙基羰氧基)乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸盐;
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)氧代-(2E)-丁-2-烯酸;
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-羧酸酯;
{1-[({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)羰基]环丙基}甲铵的三氟醋酸酯;
1-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]氧基}乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-{[(吡啶-3-基)羰基]氧基}乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-{[(吡啶-2-基)羰基]氧基}乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)-4-氧代丁酸;
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}乙氧基)氧代-(2E)-丁-2-烯酸;
(1-甲基哌啶-4-基)甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1-羟基环丙基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-L-缬氨酸酯;
(4S,5S)-乙基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
(4S,5S)-1-(异丁酰氧基)乙基(4S,5S)-5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
(4S,5S)-1-(异丁酰氧基)乙基(4S,5S)-5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
(4S,5S)-(N-CBz-缬氨酰氧基)甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
{[2-甲基-2-(乙氧基甲氧基)丙酰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)羰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
[({1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丙基}羰基)氧基]甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-{1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丙羰氧基}-乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[((4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基叔-丁基(2E)-丁-2-烯二酸酯;
{[(1-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}环丙基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}乙基叔-丁基丁二酸酯;
1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}乙基叔-丁基(2E)-丁-2-烯二酸酯;
1-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]氧基}乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-(吡啶-3-基氧基)乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(2-甲基吡啶-3-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(4-甲基噁唑-5-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
({[1-(羟甲基)环丙基]羰基}氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
吡啶-3-基甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;以及
(4S,5S)-乙基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-2,2-二甲基噁唑烷-3-羧酸酯;
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方式中，提供了式（I）的化合物，
其中：
与式（I）的化合物的噁唑烷环的氮原子相连接的基团选自：乙氧羰基；异丁酰氧基甲氧基羰基；(氯代甲氧基)羰基；1-(异丁酰氧基)乙氧基羰基；(1-氯代乙氧基)羰基；新戊酰氧基甲氧基羰基；异丁氧基羰基；(N-boc-缬氨酰氧基)甲氧基羰基;缬氨酰氧基甲氧基羰基;(N-CBz-缬氨酰氧基)甲氧基羰基;(乙氧基羰氧基)甲氧基羰基;(异丙氧基羰氧基);(碘代甲氧基)羰基;{[(2S)-2-羟基丙酰基]氧基}甲氧基羰基;{[(2S)-2-(乙氧基甲氧基)丙酰基]氧基}甲氧基羰基;[(吗啉-4-羰氧基)甲氧基羰基;(烟酰氧基)甲氧基羰基;(吡啶甲酰基氧基)甲氧基羰基;[(2-甲基丙氧基羰基)氧基]甲氧基羰基;{[2-甲基-2-(乙氧基甲氧基)丙酰基]氧基}甲氧基羰基;{[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]氧基}甲氧基羰基;[(2-甲基-3-吗啉-4-基丙酰基)氧基]甲氧基羰基;(1-甲基哌啶-4-羰氧基)甲氧基羰基;{[(1,3-二噁烷-5-基-氧基)羰基]氧基}甲氧基羰基;{[(1,3-二氧戊环-4-基甲氧基)羰基]氧基}甲氧基羰基;[(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基羰基;{[(4-甲氧基苄氧基)羰基]氧基}甲氧基羰基{[(苄氧基)羰基]氧基}甲氧基羰基;(异烟酰氧基)甲氧基羰基;{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]氧基}甲氧基羰基;[(1,3-二噁烷-5-基羰基)氧基]甲氧基羰基;{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氧基}甲氧基羰基;({[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]羰基}氧基)甲氧基羰基;({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}氧基)甲氧基羰基;[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲氧基羰基;{[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]羰氧基}甲氧基羰基;{[(1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]羰氧基}甲氧基羰基;[(吡啶-3-基氧基)甲氧基]羰基;{[(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)羰基]氧基}甲氧基羰基;{[(二甲基氨基)羰基]氧基}甲氧基羰基;[({1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丙基}羰基)氧基]甲氧基羰基;{[(1-氨基环丙基)羰基]氧基}甲氧基羰基;{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]氧基}甲氧基羰基;{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰氧基]乙基}氧基羰基;1-{[1-(N-BOC氨基)-环丙基]羰氧基-乙氧基羰基;{1-[(1-氨基环丙基)羰氧基]-乙基}氧基羰基;{[4-(叔-丁氧基)-4-氧代-(2E)-丁-2-烯酰基]氧基}甲氧基羰基;[(E)-(3-羧基-丙-2-烯酰基)氧基]甲氧基羰基;[(1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-羰氧基]甲氧基羰基;{[1-(N-BOC-氨基)甲基-环丙基]羰氧基}甲氧基羰基;{[1-(氨甲基)环丙基]羰氧基}甲氧基羰基;{1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰氧基]乙氧基}羰基;{1-[(吡啶-3-基)羰氧基]乙氧基}羰基;{1-[(吡啶-2-基)羰氧基]乙氧基}羰基;{[4-(叔-丁氧基)-4-氧代-丁酰基]氧基}甲氧基羰基;[(3-羧基-丙酰基)氧基]甲氧基羰基;1-{[4-(叔-丁氧基)-4-氧代-(2E)-丁-2-烯酰基]氧基}乙氧基羰基;1-[(E)-(3-羧基-丙-2-烯酰基)氧基]乙氧基羰基;(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基羰基;{[(1-羟基环丙基)羰基]氧基}甲氧基羰基;1-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]氧基}乙氧基羰基;1-(吡啶-3-基氧基)乙基]氧基羰基;{[(2-甲基吡啶-3-基)羰基]氧基}甲氧基羰基;{[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]氧基}甲氧基羰基;{[1-(羟甲基)环丙基]羰氧基}甲氧基羰基;(吡啶-3-基)甲氧基羰基;(N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-L-缬氨酰氧基)甲氧基羰基;以及{[(4-甲基噁唑-5-基)羰氧基]甲氧基}羰基。
具体实施方式
上文和下文中使用的科技术语和专用语的含义与本领域普通技术人员所理解的含义相同。此外，除非另外具体指出，下列定义适用于整个说明书和所附的权利要求书。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘基团。
在本文中，有时添加符号“-”以说明该键用做连接点。例如，杂环基-C1-Cn烷基表示C1-Cn烷基基团被杂环基基团所取代，其中C1-Cn烷基和杂环基如下文所定义，杂环基通过C1-Cn烷基基团连接。此外，RO-表示R连接至氧原子的基团，所述氧原子处于整个基团的连接点。
术语“C1-Cn烷基”指的是具有1至n个碳原子的直链或支链饱和烷基基团，其中“n”是从1到18的整数。“n”的示例包括2、3、4、5、6、7、8和18。所述烷基的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。
术语“C2-Cn烯基”指的是具有饱和碳-碳键和至少一个碳-碳双键的直链或支链烯基基团，并且具有2至n个碳原子，其中“n”是从2到18的整数。“n”的示例包括2、3、4、5、6、7、8和18。所述烯基的示例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基和丁烯基。
术语“C2-Cn炔基”指的是具有饱和碳-碳键和至少一个碳-碳三键的直链或支链炔基基团，并且具有2至n个碳原子，其中“n”是从2到18的整数。“n”的示例包括2、3、4、5、6、7、8和18。所述炔基的示例包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语“C3-Cp环烷基”指的是具有3至p个碳原子的饱和单环，其中p是从3至18的整数。“p”的示例包括2、3、4、5、6、7、8和18。所述环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C3-Cp环烯基”指的是具有饱和碳-碳键和至少一个碳-碳双键的单环，并且具有3至p个碳原子，其中p是从3到18的整数。“p”的示例包括2、3、4、5、6、7、8和18。所述环烯基的示例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
术语“C4-Cp环炔基”指的是具有饱和碳-碳键和至少一个碳-碳三键的单环，并且具有4至p个碳原子，其中p是从3到18的整数。“p”的示例包括2、3、4、5、6、7、8和18。所述环炔基的示例包括但不限于环丁炔基、环戊炔基和环己炔基。
术语“C1-Cn烷氧基”指的是连接至氧的如上文中所定义的C1-Cn烷基，即，C1-Cn烷基-O。所述烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
术语“氧代”指的是双键氧原子。氧代基团可以连接至碳原子形成羰基或者连接至硫原子形成亚砜基。
术语“C3-Cp环烷基-C1-Cn烷基”指的是被上文中所定义的C3-Cp环烷基所取代的如上文中所定义的C1-Cn烷基。
术语“C3-Cp环烷基-C2-Cn烯基”指的是被上文中所定义的C3-Cp环烷基所取代的如上文中所定义的C2-Cn烯基。
术语“C3-Cp环烷基-C2-Cn炔基”指的是被上文中所定义的C3-Cp环烷基所取代的如上文中所定义的C2-Cn炔基。
术语“芳基”指的是由6-14个碳原子（优选6-10个碳原子）组成的形成一个、两个或三个环***的芳族环或者与一个或多个芳族或者非芳族碳环或者杂环稠合的芳族环。所述芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、2-萘基、四氢萘基、2-茚基、4-茚基和二氢茚基。
术语“芳基-C1-Cn烷基”指的是被上文中所定义的芳基所取代的如上文中所定义的C1-Cn烷基。
术语“芳基-C2-Cn烯基”指的是被上文中所定义的芳基所取代的如上文中所定义的C2-Cn烯基。
术语“芳基-C2-Cn炔基”指的是被上文中所定义的芳基所取代的如上文中所定义的C2-Cn炔基。
术语“杂环基”指的是由4-18个原子组成的饱和、部分不饱和或者芳族的一个、两个或者三个环***，环中的1、2、3或4个原子是独立地选自一个或多个的氮、氧或硫的非碳元素。术语“氮”应当被理解为包括氮氧化物（NO）。术语“硫”应当被理解为包括“亚砜”(S(O))和砜(SO2)。所述杂环基的示例包括但不限于吡咯烷基(pyrrolidino)、哌啶基(piperidino)、氧杂环丁基(oxetanyl)、吡啶基、哌嗪基(piperazino)、吗啉基(morpholino)、二噁烷基、硫代吗啉代(thiomorpholino)、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噁唑基、噻嗪基(thiazinolyl)、咪唑基、***基、四唑基、异噁唑基(isoxazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、吲哚啉基、异吲哚啉基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢-l,3-苯并二嗪基、1,2,3,4-四氢-1,4-苯并二嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪基、3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪基、3,4,5,6,7,8-六氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、3,4,5,6,7,8-六氢-2H-1,4-苯并噻嗪基、9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、1-氮杂环庚-1-基、2,8-二氮杂螺环[4.5]癸-8-基、八氢异吲哚-2-基、3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基、5,6-二氢菲啶基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻嗪基(benzothiazinolyl)、苯并异噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并-1,2,3-***基、苯并-1,2,4-***基、苯并四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并吡唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基和异吲哚啉基。
术语“杂环基-C1-Cn烷基”指的是被上文中所定义的杂环基所取代的如上文中所定义的C1-Cn烷基。
术语“杂环基-C2-Cn烯基”指的是被上文中所定义的杂环基所取代的如上文中所定义的C2-Cn烯基。
术语“杂环基-C2-Cn炔基”指的是被上文中所定义的杂环基所取代的如上文中所定义的C2-Cn炔基。
基团四唑基-联苯基-甲基-杂环基指的是杂环基被甲基取代，该甲基被联苯基取代，该联苯基被四唑基取代。相同的推理适用于四唑基-联苯基-甲基-杂环基甲基、四唑基-联苯基-甲基-氨基-C1-C6烷基、噁二唑基-联苯基-甲基-杂环基等等。
除非另外指出，烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基（包括那些组合表达，例如芳基-烷基或者杂环基-烷基）独立地可选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、氨基、氧代、巯基、胺基(amido)、氰基、叠氮基、硝基，可选地被C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、多卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基取代。应当注意的是在定义中使用的任何分子部分上的基团的位置可以是该部分上的任何地方，只要化学上允许和稳定。
本文中使用的术语“可选地被取代”意味着取代是可选的，即，可以有取代或者没有取代。例如，表述“可选地被一个或多个取代基取代的烷基基团”意味着该烷基基团被零个、一个或多个取代基取代。
术语“取代”指的是其中的至少一个氢原子被取代基代替的分子。
在各种定义中使用的基团包括所有可能的同分异构体，除非另外指出。例如，吡啶基包括2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶；戊基包括1-戊基、2-戊基、3-戊基等。当任一变量在任一组成部分中出现不止一次时，每个定义是独立的。
通常使用的离去基团（在本发明中还被表示为L1和/或L2）包括但不限于Cl、Br、I、磺酸酯基（例如甲磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、间硝基苯磺酸酯基、三氟乙基磺酸酯基等等）。
尽管不希望受到任何具体的理论的限制，但是认为本发明的化合物可以用作前体药物。前体药物可以被定义成药物的一个或多个官能团的临时衍生物，使得在给药后释放其活性形式的药物（参见例如Taylor,M.，″Advanced DrugDelivery Reviews"1996,19:131-148;Ettmayer,P.,J.Med.Chem.,2004,47,2393）。
式（I）的化合物或者它们的代谢物具有药物活性。尤其是，式（I）的化合物或者它们的代谢物可以是肾素抑制剂或者肾素抑制剂的前体药物。
根据本发明的化合物与阿利克伦或者其他肾素抑制剂相比在下列参数中的至少一个方面具有改善的或者增强的性质：生物利用度、吸收性、通过肠道的渗透性、通过皮肤的渗透性、通过各种给药途径的吸收性、与肠道外排***的相互作用、药物相互作用、理化性质、药代动力学性质、药效学性质，例如t1/2、tmax、清除、分布、分泌、代谢性质、作用期间、与细胞色素p450同功酶的相互作用、配制性质、生产性质、肾素的抑制、血浆肾素活性的抑制、肾素活性抑制的体内有效性、治疗或预防高血压的体内有效性、体内终末器官保护和与其他具有心血管作用的药物的联合治疗方面的性质。
用于测量上述参数的合适的测试包括但不限于理化性质、生物流体中的稳定性、caco-2渗透率、膜渗透试验渗透率（即平行人工膜渗透试验）、与主动外排***的相互作用、与肠转运体的相互作用、药物相互作用、与CYP同功酶的相互作用、通过皮肤的渗透作用、经皮给药的配制性质、各种给药路径的配制性质、实验动物中经过各种给药路径的体内药代动力学、实验动物中的体内药效动力学、药代动力学或者药效动力学的计算机（in silico）模拟、理化性质的计算机模拟、药物传输制剂的性质、在肝提取物中的代谢、在肝细胞中的代谢、安全性、肾素酶试验、血浆肾素活性、在实验动物中治疗或预防高血压的有效性、实验动物中终末器官保护的有效性、用于高血压或者高血压相关的失调的联合治疗作用等等。
本发明的一些化合物可以作为互变异构体或者立体异构体存在（例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体或者顺式或反式异构体）。可以理解的是本发明涵盖所有这样的互变异构体或者立体异构体。
本发明的一些化合物可以以溶剂合物或者水合物的形式存在。可以理解的是本发明涵盖所有这样的溶剂合物或者水合物。
本发明的化合物还可以包含构成该化合物的一个或多个原子的非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以被用放射性同位素做放射性标记，放射性同位素例如为氚（3H）、碘-125（125I）或者碳-14（14C）。本发明的化合物的所有同位素变体无论其是放射性的还是没有放射性的都意于被涵盖在本发明的范围内。
本发明的合适的药学上可接受的盐例如为足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与例如无机或有机酸（例如盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸（methansulphonic acid）、硫酸、磷酸、三氟醋酸、对-甲苯磺酸、2-均三甲苯磺酸(mesitylen sulfonic acid)、柠檬酸、乙酸、酒石酸、富马酸、乳酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、马来酸、1,2-乙二磺酸、脂肪酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸或烟酸）的酸加成盐。此外，本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为，例如具有足够的酸性的本发明化合物的碱加成盐，例如，金属盐，例如，钠、钾、钙、镁、锌或铝、铵盐，与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱所成的盐，其包括季铵氢氧化物，例如甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三甲基胺、叔丁基胺、三乙胺、二苄基胺、N,N-二苄基乙基胺、环己基乙基胺、三-(2-羟基乙基)胺、羟基乙基二乙基胺、(1R,2S)-2-羟基茚-1-胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、金刚烷基胺、胆碱氢氧化物、四丁基铵氢氧化物、三-(羟基甲基)甲基胺氢氧化物、L-精氨酸、N-甲基D-葡糖胺、赖氨酸或精氨酸。
本发明还涉及用于制备式（I）的化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4是H，所述方法包括步骤：
a)使式（II）的化合物与式（VIII）的化合物在碱性条件下在惰性溶剂或者惰性溶剂的混合物中反应以获得式（IX）的化合物，
式（II）中M、Y、U、V、A、R5和Q如上文中所定义，
Figure BDA00001865653400322
式（VIII）中X1和X2如上文所定义，L1和L2是独立地选自Cl、Br、I、磺酸酯基（例如甲磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、间硝基苯磺酸酯基和三氟乙基磺酸酯基）的离去基团，
Figure BDA00001865653400331
b)随后使式(IX)的化合物与式(X)的化合物或其盐在碱性条件下在惰性溶剂或者惰性溶剂的混合物中反应，
R6——OH
(X)
式（X）中R6如在前述任一权利要求中所定义。
本发明还涉及通式(IX)的化合物
Figure BDA00001865653400332
其中X1、X2、M、Y、U、V、A、R5和Q如上文中所定义，L2如上文中所定义。
药物制剂
本发明的化合物通常以包括所述活性成分或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，或这样的盐的溶剂合物的药物制剂的形式，以药学上可接受的剂型，通过口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或以其它可注射的方式、颊、直肠、***、透皮和/或鼻腔途径和/或通过吸入给予。根据所治疗的疾病和患者以及给药途径，可将所述组合物以不同的剂量给予。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂、油(可以是甘油酯)、稀释剂和/或载体混合的任何本发明化合物或其药学上可接受的衍生物。
药理学性质
式（I）的化合物和它们的药学上可用的盐或其金属化的衍生物（即，金属配位化合物或者金属络合物）是肾素抑制剂或者肾素抑制剂的前体药物，以及可以被用于与肾素的抑制有关的药物治疗。
本发明的化合物可以用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、动脉粥样硬化；心力衰竭、心肌症、心肌梗塞、糖尿病并发症（例如肾病、血管病变和神经病变）、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压增加、青光眼、异常血管生长、高醛甾酮症、焦虑状态和认知障碍。本发明还提供式（I）的化合物和其药学上可接受的盐在治疗或预防高血压或者心力衰竭以及青光眼、心肌梗塞和肾衰竭中的用途。
本发明提供式（I）的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗和/或预防高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、动脉粥样硬化；心力衰竭、心肌症、心肌梗塞、糖尿病并发症（例如肾病、血管病变和神经病变）、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压增加、青光眼、异常血管生长、高醛甾酮症、焦虑状态和认知障碍的药物的用途，优选用于制备用于治疗和/或预防高血压的药物的用途。
在另一方面，本发明提供用于治疗和/或预防高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、动脉粥样硬化；心力衰竭、心肌症、心肌梗塞、糖尿病并发症（例如肾病、血管病变和神经病变）、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压增加、青光眼、异常血管生长、高醛甾酮症、焦虑状态和认知障碍（优选用于治疗和/或预防高血压）的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
而且，本发明提供用于治疗和/或预防高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、动脉粥样硬化；心力衰竭、心肌症、心肌梗塞、糖尿病并发症（例如肾病、血管病变和神经病变）、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压增加、青光眼、异常血管生长、高醛甾酮症、焦虑状态和认知障碍的方法，包括将治疗有效量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐给药至需要其的哺乳动物。
本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用于制备用于治疗和/或预防严重高血压、肺动脉高血压(PH)、恶性高血压、单纯收缩期高血压、家族性脂质异常高血压、高血压、不稳定冠状动脉综合征、心肌纤维化、动脉粥样硬化、心肌病、血管病变、舒张功能不全、高总胆固醇、低LDL胆固醇、周围性血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、外周静脉疾病、冠状动脉疾病(CAD)、脑血管疾病、代谢失调(综合征X)、心房颤动(AF)、血管炎症、血管炎或封闭、动脉瘤、心绞痛、透析通路移植物的再狭窄、肾衰竭、肾脏保护、糖尿病并发症(例如肾病、肾小球性肾炎、肾病综合征、肾脏纤维化、急性间质性肾炎(AIN)、急性肾小管肾炎(ATN)、急性小管间质性肾炎、多囊性肾病变(PKD)、内皮功能障碍和/或微量蛋白尿)的药物的用途。
在另一方面，本发明提供用于治疗和/或预防严重高血压、肺动脉高血压(PH)、恶性高血压、单纯收缩期高血压、家族性脂质异常高血压、高血压、不稳定冠状动脉综合征、心肌纤维化、动脉粥样硬化、心肌病、血管病变、舒张功能不全、高总胆固醇、低LDL胆固醇、周围性血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、外周静脉疾病、冠状动脉疾病(CAD)、脑血管疾病、代谢失调(综合征X)、心房颤动(AF)、血管炎症、血管炎或封闭、动脉瘤、心绞痛、透析通路移植物的再狭窄、肾衰竭、肾脏保护、糖尿病并发症(例如肾病、肾小球性肾炎、肾病综合征、肾脏纤维化、急性间质性肾炎(AIN)、急性肾小管肾炎(ATN)、急性小管间质性肾炎、多囊性肾病变(PKD)、内皮功能障碍和/或微量蛋白尿)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
而且，本发明提供用于治疗和/或预防严重高血压、肺动脉高血压(PH)、恶性高血压、单纯收缩期高血压、家族性脂质异常高血压、高血压、不稳定冠状动脉综合征、心肌纤维化、动脉粥样硬化、心肌病、血管病变、舒张功能不全、高总胆固醇、低LDL胆固醇、周围性血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、外周静脉疾病、冠状动脉疾病(CAD)、脑血管疾病、代谢失调(综合征X)、心房颤动(AF)、血管炎症、血管炎或封闭、动脉瘤、心绞痛、透析通路移植物的再狭窄、肾衰竭、肾脏保护、糖尿病并发症(例如肾病、肾小球性肾炎、肾病综合征、肾脏纤维化、急性间质性肾炎(AIN)、急性肾小管肾炎(ATN)、急性小管间质性肾炎、多囊性肾病变(PKD)、内皮功能障碍和/或微量蛋白尿)的方法，包括将治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药至需要其的哺乳动物。
本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗和/或预防高血压、严重高血压、肺动脉高血压(PH)、恶性高血压、单纯收缩期高血压或者家族性脂质异常高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭或者术后再狭窄的药物的用途。
本发明涉及治疗和/或预防高血压、严重高血压、肺动脉高血压(PH)、恶性高血压、单纯收缩期高血压、家族性脂质异常高血压的方法，包括将治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或者前面或后面的权利要求或其药学上可接受的盐给药至需要其的哺乳动物。
剂量可以在宽限制范围内变化，当然必须适合于每个个案中的个体情况。通常，对于口服给药，对于每个成人（假设成人的体重为大约70kg）大约1mg至大约2g、优选大约5mg至大约1g的日剂量是合适的，该日剂量优选被分成1-3次单独的剂量，该单独的剂量可以例如是等量的，但是所指出的上限也可以被超出，如果发现这是合适的话；通常，儿童根据它们的年龄和体重接受较低剂量。
组合
本发明的化合物和其药学上可用的盐还可以与一种或多种具有心血管作用的另外的药剂联合给药，该另外的药剂例如α-阻滞剂和β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、ACE和中性内肽酶(NEP)双重抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、醛固酮合酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂或者内皮素受体拮抗剂。
α-阻滞剂包括多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)和特拉唑嗪(terazosin)。
用于联合治疗的β-阻滞剂选自阿替洛尔(atenolol)、比索洛尔(bisoprol)、美托洛尔(metoprolol)、醋丁洛尔(acetutolol)、艾司洛尔(esmolol)、塞利洛尔(celiprolol)、他利洛尔(taliprolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、品多洛尔(pindolol)、***(propanolol)、布拉洛尔(bupranolol)、喷布洛尔(penbutolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、卡替洛尔(carteolol)、纳多洛尔(nadolol)、卡维地洛(carvedilol)和它们药学上可接受的盐。
钙通道阻滞剂包括二氢吡啶类(DHP)和非二氢吡啶类。优选的二氢吡啶类选自：氨氯地平、非洛地平、柔斯地平(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平(nigulpidine)、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、以及尼伐地平(nivaldipine)和它们的药学上可接受的盐类。非二氢吡啶类选自：氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米、以及维拉帕米(verampimil)和它们的药学上可接受的盐类。
利尿剂是例如选自阿米洛利、***、氢***、甲***、以及氯噻酮(chlorothalidon)的噻嗪类衍生物。
ACE抑制剂包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利以及佐芬普利。优选的ACE抑制剂是贝那普利、依那普利、赖诺普利、以及雷米普利。
ACE/NEP双重抑制剂例如是奥帕曲拉(omapatrilat)、法西多曲、以及法西多曲拉(fasidotrilat)。
优选的ARB包括坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦(olmesartan)、他索沙坦、替米沙坦、阿齐沙坦以及缬沙坦。
优选的醛固酮合酶抑制剂是阿那曲唑、法倔唑、以及依西美坦。
优选的醛固酮受体拮抗剂是螺内酯和依普利酮(eplerenone)。
优选的内皮素拮抗剂例如是：波生坦、恩拉生坦(enrasentan)、阿曲生坦(atrasentan)、达卢生坦(darusentan)、西他塞坦(sitaxentan)、以及替唑生坦(tezosentan)和它们的药学上可接受的盐类。
联合治疗包括联合给药本发明的化合物和所述另外的药剂、顺序给药本发明的化合物和另外的药剂、给药包含本发明的化合物和另外的药剂的组合物、或者同时给药包含本发明的化合物和另外的药剂的单独的组合物。
本发明提供式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种在该“组合”部分中描述的化合物一起用于制备用于治疗和/或预防高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、动脉粥样硬化；心力衰竭、心肌症、心肌梗塞、糖尿病并发症（例如肾病、血管病变和神经病变）、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压增加、青光眼、异常血管生长、高醛甾酮症、焦虑状态和认知障碍的药物的用途，优选用于制备用于治疗和/或预防高血压的药物的用途。
在另一方面，本发明提供用于治疗和/或预防高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、动脉粥样硬化；心力衰竭、心肌症、心肌梗塞、糖尿病并发症（例如肾病、血管病变和神经病变）、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压增加、青光眼、异常血管生长、高醛甾酮症、焦虑状态和认知障碍（优选用于治疗和/或预防高血压）的与一种或多种在该“组合”部分中描述的化合物一起的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
而且，本发明提供用于治疗和/或预防高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、动脉粥样硬化；心力衰竭、心肌症、心肌梗塞、糖尿病并发症（例如肾病、血管病变和神经病变）、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压增加、青光眼、异常血管生长、高醛甾酮症、焦虑状态和认知障碍的方法，包括将治疗有效量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种在该“组合”部分中描述的化合物一起给药至需要其的哺乳动物。
本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种在该“组合”部分中描述的化合物一起的用于制备用于治疗和/或预防严重高血压、肺动脉高血压(PH)、恶性高血压、单纯收缩期高血压、家族性脂质异常高血压、高血压、不稳定冠状动脉综合征、心肌纤维化、动脉粥样硬化、心肌病、血管病变、舒张功能不全、高总胆固醇、低LDL胆固醇、周围性血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、外周静脉疾病、冠状动脉疾病(CAD)、脑血管疾病、代谢失调(综合征X)、心房颤动(AF)、血管炎症、血管炎或封闭、动脉瘤、心绞痛、透析通路移植物的再狭窄、肾衰竭、肾脏保护、糖尿病并发症(例如肾病、肾小球性肾炎、肾病综合征、肾脏纤维化、急性间质性肾炎(AIN)、急性肾小管肾炎(ATN)、急性小管间质性肾炎、多囊性肾病变(PKD)、内皮功能障碍和/或微量蛋白尿)的药物的用途。
在另一方面，本发明提供用于治疗和/或预防严重高血压、肺动脉高血压(PH)、恶性高血压、单纯收缩期高血压、家族性脂质异常高血压、高血压、不稳定冠状动脉综合征、心肌纤维化、动脉粥样硬化、心肌病、血管病变、舒张功能不全、高总胆固醇、低LDL胆固醇、周围性血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、外周静脉疾病、冠状动脉疾病(CAD)、脑血管疾病、代谢失调(综合征X)、心房颤动(AF)、血管炎症、血管炎或封闭、动脉瘤、心绞痛、透析通路移植物的再狭窄、肾衰竭、肾脏保护、糖尿病并发症(例如肾病、肾小球性肾炎、肾病综合征、肾脏纤维化、急性间质性肾炎(AIN)、急性肾小管肾炎(ATN)、急性小管间质性肾炎、多囊性肾病变(PKD)、内皮功能障碍和/或微量蛋白尿)的与一种或多种在该"组合"部分中描述的化合物一起的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
而且，本发明提供用于治疗和/或预防严重高血压、肺动脉高血压(PH)、恶性高血压、单纯收缩期高血压、家族性脂质异常高血压、高血压、不稳定冠状动脉综合征、心肌纤维化、动脉粥样硬化、心肌病、血管病变、舒张功能不全、高总胆固醇、低LDL胆固醇、周围性血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、外周静脉疾病、冠状动脉疾病(CAD)、脑血管疾病、代谢失调(综合征X)、心房颤动(AF)、血管炎症、血管炎或封闭、动脉瘤、心绞痛、透析通路移植物的再狭窄、肾衰竭、肾脏保护、糖尿病并发症(例如肾病、肾小球性肾炎、肾病综合征、肾脏纤维化、急性间质性肾炎(AIN)、急性肾小管肾炎(ATN)、急性小管间质性肾炎、多囊性肾病变(PKD)、内皮功能障碍和/或微量蛋白尿)的方法，包括将治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种在该"组合"部分中描述的化合物一起给药至需要其的哺乳动物。
本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种在该“组合”部分中描述的化合物一起用于制备用于治疗和/或预防高血压、严重高血压、肺动脉高血压(PH)、恶性高血压、单纯收缩期高血压或者家族性脂质异常高血压的药物的用途。
本发明提供治疗和/或预防高血压、严重高血压、肺动脉高血压(PH)、恶性高血压、单纯收缩期高血压、家族性脂质异常高血压的方法，包括将治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种在该"组合"部分中描述的化合物一起给药至需要其的哺乳动物。
制备方法
本发明的化合物可以根据在下面的路线图中所概述的方案制备。然而，本发明不限于这些方法。化合物还可以根据在现有技术中描述的结构相关的化合物的制备方法制备。反应可以根据标准步骤进行或者在实验部分中所描述的步骤进行。因此，本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何可适用的有机合成方法和技术制备。
在下文中描述的用于制备式(I)的化合物的方法的过程中，起始材料中的有参加不期望的副反应的倾向的官能团，尤其是氨基、羧基、羟基和巯基基团，可以被合适的在有机合成中通常使用的常规保护基团所保护。这些保护基团可以已经存在于前体中，并易于防止目标官能团进行不期望的副反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解等。在某些情况下，保护基团能够另外地导致反应选择性地进行，例如立体选择性地进行。保护基团的特征是它们可以被容易地移除，即，不发生不期望的副反应，例如通过酸处理、氟化物处理、溶剂分解、还原或者通过光分解。保护基团还可以存在于最终产物中。具有保护官能团的式(I)的化合物可以具有较大的代谢稳定性或者在某些程度上比具有自由官能团的对应的化合物更佳的药效动力学性质。在标准著作中描述了通过这些保护基团对官能团进行的保护、保护基团本身以及用于它们的移除的反应。
路线图1-5阐述了用于合成式(I)的化合物或者可以转化成式(I)的化合物的不同方法。
Figure BDA00001865653400411
路线图1描述了制备式(I)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、W、M、Y、U、V、A、R5和Q如在上文中或下文中所定义。可以是肾素抑制剂的式(II)的邻位的氨基醇与包含R1和R2基团的试剂反应，该试剂例如常见的醛类、酮类或者二烷基缩醛类，包括例如甲醛、二甲氧基甲烷、丙酮、乙醛、1,1-二甲氧基乙烷和2,2-二甲氧基丙烷、环丙酮、环丁酮、环戊酮、环己酮、2-甲氧基丙烯-1等等。反应的溶剂（如果使用）可以是单个的惰性溶剂或者惰性溶剂的混合物，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、2,6-二甲基吡啶或者丙酮。反应可需要脱水试剂（例如分子筛和/或其它水结合材料）或者条件。反应可以在室温或者在升高的温度下进行。反应可以需要酸催化剂。用于反应的通常使用的催化剂包括有机或无机酸，例如磺酸、三氟乙酸、路易斯酸、盐酸等等。在一些情况下，式(IV)的化合物可以通过将式(II)的氨基和羟基与聚合醛（例如多聚甲醛）反应制备。如在文献中所报道的，在与甲醛的反应中，获得的产品可以是具有连接两个噁唑烷环的亚甲基桥的单体和二聚体的混合物(Salos-Coronado R.等,Heterocycles,60,2003,1118)。式(IV)的化合物可以随后被期望的酰化试剂酰化。N-酰化反应可以使用化学文献中的常规步骤通过使用活化的酰化试剂或者通过添加偶联剂进行。无论在需要的什么情况下，期望的酰化试剂应当正确地被合适的保护基团保护。通常使用的酰化试剂的活化形式包括但不限于烷氧基羰基氯、烷氧基羰基溴、烷氧基硫代羰基氯和它们的合适的衍生物。反应可以在碱存在的条件下进行，碱例如为三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、二甲氨基吡啶(DMAP)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、DBU、吡啶或者其他适合于该反应的有机或无机碱。通常使用的用于反应的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、THF、DMF、1,4-二噁烷、乙腈和其它适用于酰化反应的常规溶剂。反应可以在室温或者在升高的温度下进行。可以通过液质联用(LCMS)、薄层色谱(TLC)和/或其他方法监视反应过程。使用常规的纯化方法分离产物，例如柱层析法、结晶法或者蒸馏法。
Figure BDA00001865653400431
路线图2描述了制备式(I)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、W、M、Y、U、V、A、R5和Q如上文中所定义。可以是肾素抑制剂的式(II)的化合物的氨基与合适的试剂反应，该试剂例如是烷氧基羰基氯，以形成N-酰化的式(III)的中间产物，其可以接着在酸性催化剂存在的条件下与各种环化试剂反应以生成式(I)的化合物，环化试剂例如是醛/酮(例如甲醛、乙醛、丙酮)或者缩醛/缩酮(例如2,2-二甲氧基丙烷、1,1-二甲氧基乙烷)，酸性催化剂例如对甲苯磺酸或者路易斯酸，尤其是三氟化硼***络合物。(例如参见Vidyasagar Reddy G等,Tetrahedron Lett.,2000,41,949-51和Jian-kang J.等,J.Med.Chem.,51,2008,8012-8.)
可以理解的是一些式(I)的化合物可以被进一步改性以获得也可以被式(I)表示的期望的化合物。这些改性的方法取决于期望产品的结构和式(I)的化合物的结构。这样的改性反应可以包括去保护、取代、加成、氧化、还原和其它在有机合成中常见的化学变换。
Figure BDA00001865653400441
路线图3描述了制备式(I)的化合物的方法，其中W是ZTC(O)O，R1、R2、R3、R4、M、Y、U、V、Z、T、A、R5和Q如在上文中或下文中所定义，这里命名为式(VI)化合物。式(II)的氨基和羟基可以被转变成在路线图1中所示的式(IV)的化合物。式(IV)的化合物可以接着通过与1-卤代烷基氧基羰基卤化物(例如氯甲基氯甲酸酯、1-氯乙基氯乙酸酯)反应而被转变成式(V)的化合物。式(V)的化合物的氯可以被合适的羧酸、其盐或者碳酸酯单酯的盐取代。作为选择，式(V)的化合物的氯甲基可以被转变成溴甲基或者碘甲基，其然后接着是取代反应。至溴甲基或者碘甲基的转变反应可以通过本领域的化学技术人员所知道的标准步骤原位进行。式(V)的化合物可以与羧酸、其盐或者碳酸酯单酯的盐反应以生成式(I)的化合物，其中W是ZTC(O)O-。反应可以在室温或者升高的温度下在惰性溶剂中进行，惰性溶剂例如为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、THF、DMF、甲基吡咯烷酮(NMP)或者其他合适溶剂。反应可以利用添加合适的碱进行，碱例如为三乙胺、DIPEA、DMAP、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸银、四正丁基铵氢氧化物或者其他合适的有机或无机碱。羧酸包括例如脂肪族羧酸、芳香族羧酸、包含脂肪族羧酸的杂环等等。碳酸酯单酯的盐包括例如碳酸酯烷基单酯的铯盐、碳酸酯芳基单酯的铯盐、碳酸酯包含杂环基的烷基单酯的铯盐。当使用羧酸、羧酸盐或者羧酸酯单酯的盐时，它们包含倾向于参加不期望的副反应的官能团，尤其是氨基、羧基、羟基和巯基基团，这些官能团可以被合适的在有机合成中通常使用的常规保护基团所保护。
Figure BDA00001865653400451
路线图4描述了制备式(I)的化合物的可选择的方法，其中W是ZTC(O)O，R3和R4都是氢，R1、R2、X1、M、Y、U、V、A、R5和Q如上文所定义，这里被命名为式(VII)的化合物。Z优选是如在上文中或者下文中所描述的C1-C6烷基。式(IV)的噁唑烷可以如上所述制备，接着在碳酸铯存在的条件下与二氧化碳反应，随后与合适的试剂例如(烷氧基)-羰氧基-氯甲烷反应。这可以是一锅法反应。用于该反应的合适的溶剂包括DMF和THF。可以通过本领域技术人员已知的纯化方法分离式(VII)的产物。
Figure BDA00001865653400461
路线图5描述了制备式(IX)的化合物，该化合物可以被进一步被转化成式(I)的化合物。式(II)的化合物的氨基和羟基可以与式(VIII)的化合物反应以形成式(IX)的化合物。在路线图5中，M、Y、U、V、A、R5、Q、X1和X2如上文中所定义。L1和L2是离去基团，例如Cl、Br、I、磺酸酯基（例如甲磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、间硝基苯磺酸酯基和三氟乙基磺酸酯基）。反应可以在碱存在的条件下进行，碱例如碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯。式(VIII)的化合物可以是氯甲酸氯甲酯。
可以理解的是路线图5中描述的制备方法不限于式(II)的氨基醇，而是可以用其它的邻位氨基醇进行。
实施例
本发明通过下列实施例进行阐述，不被实施例所限制。
缩略语
DIPEA        N,N-二异丙基乙胺；
DMAP         4-二甲氨基吡啶;
DBU          2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂环庚烯;
EtOAc        乙酸乙酯;
Et3N         三乙胺;
THF          四氢呋喃;
DMF          N，N-二甲基甲酰胺;
DCM          二氯甲烷;
iPrOH        异丙醇;
LCMS         液相色谱质谱联用;
TLC          薄层色谱;
TFA          三氟乙酸;
NMP          N-甲基吡咯烷酮;
NMR          核磁共振;
IR           红外光谱法;
MS           质谱分析;
h            小时;
min.或min    分钟;
ng           纳克;
ml           毫升;
po或p.o    口服;
AUC        曲线下面积;
Rpm.       转每分;
i.v.或iv   静脉内。
总的实验步骤
所有蒸发在减压条件下进行，优选在2mmHg和100mmHg的条件下进行。所有的温度以摄氏度表示。除非另外声明，反应在室温下进行。一般来说，使用的缩略语是本领域中常规的缩略语。最终产品和中间体的结构是通过标准分析方法确认的，例如熔点、LC/MS(安捷伦公司(Agilent)1200/6120***)、NMR(Jeol公司500MHz NMR光谱仪)。
本文献中的化合物的名称是通过剑桥科学计算公司(Cambridge ScientificComputing Inc.)提供的程序“ChemOffice Pro Version 11”命名的。如果在示例的化学化合物的化学名称和所述示例的对应结构之间存在任何矛盾，则化学结构应当被用于确定所述示例的化学化合物。
实施例1
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷
向在冰浴中冷却的阿利克仑(游离碱，100mg)在THF(3ml)中的溶液中加入***(等摩尔量的37%的多聚甲醛的水溶液，15μl)，在冰浴中冷却的条件下搅拌保持反应5h。然后向反应中加入水和二氯甲烷。萃取后，收集二氯甲烷层，用卤水洗涤并用硫酸镁对其进行干燥。过滤溶液，并通过旋转蒸发进行浓缩，以获得白色泡沫状物（102mg）。MS:564[M+1]+,587[M+Na]+
实施例2
(4S,5S)-乙基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400491
在氮气气氛中向(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷(90mg,粗品)和DMAP（29mg,0,2mM）在10ml干燥DCM的溶液中用注射器加入氯甲酸乙酯（0.05ml,0.4mM）,并在室温下搅拌溶液48h。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，并通过硅土柱层析法（THF/己烷4:6,5%的iPrOH）进行纯化，获得无色油状产物24mg。MS:636[M+1]+
实施例3
(4S,5S)-乙基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-2,2-二甲基噁唑烷-3-羧酸酯
步骤a
乙基(1S,2S,4S)-4-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-2-羟基-1-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-5-甲基己基)氨基甲酸酯
在室温下向阿利克仑（半富马酸盐，200mg）和碳酸钠在10ml水的悬浮液中逐滴加入氯甲酸乙酯（0.2ml）。反应混合物被搅拌过夜，并用DCM萃取。用MgSO4干燥有机层，并通过旋转蒸发进行浓缩。通过硅土柱层析法(EtOAc,2%MeOH)分离，获得产物190mg。MS:624[M+1]+.646[M+Na]+
步骤b
将乙基(1S,2S,4S)-4-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-2-羟基-1-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-5-甲基己基)氨基甲酸酯(140mg,0.2mM)溶解在二甲氧基丙烷（7ml）和丙酮（3ml）中，添加三氟化硼***络合物（2滴）直至持续深红色。在室温下搅拌溶液1.5小时，然后用Et3N骤冷。通过旋转蒸发移除溶剂，并通过硅胶柱层析法（THF/己烷4:6,5%的iPrOH）分离产物，获得产物116mg。MS:665[M+1]+
实施例4
(4S,5S)-1-(异丁酰氧基)甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400502
方法A：
步骤a
氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯。
Figure BDA00001865653400511
在室温下向阿利克仑（半富马酸盐，100mg）和碳酸钠（100mg）在水（15ml）中的悬浮液中逐滴加入氯甲酸氯甲酯（0.15ml）。搅拌40分钟后，形成粘块，加入二氯甲烷（10ml），并在两阶段(bi-phasic)***进行反应。反应混合物被搅拌整夜，并被用更多的二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，以获得油状产物，通过硅土柱层析法纯化该油状产物，获得期望的油状化合物（37mg）。MS:656[M+1]+
步骤b
氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(37mg)和异丁酸（25mg）被溶解在干燥二氯甲烷中，并将二异丙基乙胺（30μl）加入到反应混合物中。使反应混合物处于回流条件（reflux）下2天。通过LC-MC监测反应。然后向反应混合物中加入3ml 10%的柠檬酸的水溶液，将反应混合物萃取入DCM中。用卤水洗涤有机层，并用硫酸镁进行干燥。减压浓缩后，通过硅胶柱层析法（THF/石油醚4:6,5%的iPrOH）纯化油状残余物，获得产物（15mg）。MS:708[M+1]+.730[M+Na]+
方法B:
在氮气气氛中向(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷(100mg,使用在实施例1中所描述的方法制备)和DMAP（32mg,0.2mM）在15ml干燥二氯甲烷中的溶液中用注射器加入使用文献方法制备的(氯羰氧基)甲基异丁酸酯(0.05ml),并在室温下搅拌溶液24h。用水洗涤反应混合物，用DCM(3×20ml)洗涤水相。用卤水洗涤合并的有机层，用MgSO4进行干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩。通过硅土柱层析法纯化粗产物，获得26mg产物。MS:708[M+1]+,730[M+Na]+
实施例5
(4S,5S)-1-(异丁酰氧基)乙基(4S,5S)-5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400521
步骤a
1-氯乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400522
在氮气气氛中用注射器向(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷(117mg,使用在实施例1中所描述的方法制备)和DMAP（47mg）在干燥二氯甲烷（15ml）中的溶液中加入1-氯甲酸氯乙酯（35μl）。在室温下搅拌反应混合物整夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，然后用10%的柠檬酸的水溶液和卤水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，真空浓缩。通过硅胶柱层析法（THF/石油醚4:6+5%的iPrOH）纯化残余物，获得100mg的作为主馏分的无色油状物。该中间体直接用于下一步骤。
步骤b
在10ml THF中溶解上述中间体（100mg）、异丁酸（40mg）和DIPEA(80μl)。在60℃下搅拌反应混合物16h。使用LC-MC监视反应。加入另外部分的丁酸（40mg）和DIPEA(80μl)，在保持在60℃的条件下搅拌反应40h。在LC-MS分析中的起始材料峰消失后，向反应混合物中加入10ml的10%的柠檬酸的水溶液，并用二氯甲烷萃取反应混合物。用卤水洗涤收集的有机层，并用硫酸镁进行干燥。真空蒸发后，通过硅胶柱层析法（THF/石油醚4:6,5%的iPrOH）纯化油状残余物，获得70mg产物。MS:722[M+1]+,744[M+Na]+
实施例6
(4S,5S)-新戊酰氧基甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400531
氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(97mg,使用在实施例4中方法A描述的方法制备)、叔戊酸(160mg)和二异丙基乙胺(0.27ml)被溶解在10ml干燥THF中，在75℃下搅拌反应混合物48h。使用LC-MS监视反应。在LC-MS分析中的起始材料峰消失之后，向反应混合物中加入15ml的10%的柠檬酸的水溶液，然后用二氯甲烷萃取反应混合物。收集有机层，用卤水洗涤，并用硫酸镁进行干燥。真空蒸发后，通过硅胶柱层析法(EtOAc)纯化油状残余物，获得15mg产物。MS:722[M+1]+,744[M+Na]+
实施例7
(4S,5S)-异丁基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400541
在氮气气氛中用注射器向(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷(200mg,0.4mM)和DMAP（70mg，0.6mM）在干燥二氯甲烷中的溶液中加入氯甲酸异丁酯（55mg，0.4mM）。在室温下搅拌反应混合物48h。用卤水和10%的柠檬酸的水溶液洗涤反应混合物。收集有机层，并用硫酸镁进行干燥。通过旋转蒸发进行浓缩，获得230mg的粗产物，然后通过硅胶柱层析法（50g硅土，THF/己烷4:6和5%的iPrOH）纯化该粗产物，获得产物174mg。LCMS:664[M+1]+,686[M+Na]+.
实施例8
(4S,5S)-(N-Boc-缬氨酰氧基)甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400551
使用类似于在实施例4中方法A所描述的方法制备该产物。LC-MS:838[M+1]+。
实施例9
(4S,5S)-缬氨酰氧基甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸盐
(4S,5S)-(N-Boc-缬氨酰氧基)甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯(60mg)被溶解在干燥DCM(1ml)中，将150-200μl的TFA加入到反应混合物中并搅拌20分钟。LC-MS表明起始材料峰完全转变成具有质量M+737的峰。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，真空干燥，获得58mg的TFA盐形式的产物。LC-MS:737[M+1]+。
实施例10
(4S,5S)-(N-CBz-缬氨酰氧基)甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯
使用类似于在实施例4中所描述的方法制备该产物，LC-MS：质量峰M+872[M+1]+。
实施例11
(4S,5S)-(乙氧基羰氧基)甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400562
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷(100mg,使用在实施例1中所描述的方法制备)和碳酸铯（116mg）被溶解在7ml的干燥DMF中。向反应混合物中加入固态二氧化碳，反应被保持在增压条件下、在CO2气氛中。在室温下搅拌反应混合物50分钟。将乙基碘代甲基碳酸酯（61mg）通过注射器添加到搅拌过的反应混合物中，反应被保持在室温条件下搅拌整夜。然后加入40ml的水，用二氯甲烷(3×20ml)萃取反应混合物。用卤水洗涤合并的有机层，用MgSO4进行干燥。真空蒸发后，通过硅胶柱层析法(EtOAc)纯化残余物，获得13mg产物。LC-MS:710[M+1]+。
实施例12
(4S,5S)-(异丙氧基羰氧基)甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400571
方法A
使用类似于在实施例11中所描述的方法制备该化合物。LC-MS：724[M+1]+。
方法B
金属钠(15mg)被溶解在异丙醇中，二氧化碳鼓泡通过获得的丙醇钠溶液3h。形成白色沉淀。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，并在高真空下干燥。异丙基碳酸酯的钠盐被溶解在DMF（2ml）中，并添加碘化铯（400mg），接着添加氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(80mg,制备参见实施例7)的DMF溶液。在室温下搅拌反应混合物整夜。向反应混合物中加入10%的柠檬酸水溶液（40ml），并用二氯甲烷(3×20ml)萃取混合物。用卤水洗涤合并的有机相，并用MgSO4进行干燥。真空蒸发后，通过硅土柱层析法(EtOAc)纯化残余物，获得23mg产物。LC-MS:724[M+1]+。
实施例13
氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400581
将阿利克仑溶解在100ml的THF中，向反应混合物中添加甲醛（37%的在水中的溶液，150ml），并在冰浴中搅拌整夜。LC-MC通过TIC（所有离子的色谱）表明大约16%的起始材料，然后添加另外量的***（10ml），再搅拌2h，接着添加一匙无水硫酸镁，并搅拌大约60分钟。然后过滤反应混合物（LC-MS表明100%转化），在冰浴中冷却的条件下向搅拌过的滤液中添加氯甲酸氯甲酯（195ml）和三乙胺（320ml）。LC-MS表明30分钟搅拌后完全转化。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，然后与10%柠檬酸和卤水混合，并萃取入DCM中。用卤水洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱层析法（EtOAc）纯化，获得961mg的白色泡沫形式的期望的产物。LCMS:656.5[M+1]+,678.4[M+Na]+;654.4[M-1]-。
实施例14
碘代甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(191mg)和碘化钠（135mg）被与干燥乙腈一起混合，在75℃的温度下加热搅拌1小时20分钟。根据LC-MS显示完全转化。反应混合物与水混合，并萃取入DCM中，用卤水洗涤，用MgSO4干燥。获得186mg的粗产物，通过硅胶柱层析法(EtOAc)纯化该粗产物，获得72mg褐色油状的纯材料。化合物不稳定，非常快速地分解。LCMS:748.3[M+1]+,770.3[M+Na]+。化合物不稳定，非常快速地分解。
实施例15
{[(2S)-2-羟基丙酰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨羰基)-3-甲基丁基]-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400592
将L-乳酸锂盐（18mg）和碘化铯（14mg）悬浮在DMF（1ml）中，添加氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(30mg)在DMF（1ml）中的溶液，并在室温下搅拌整夜。将反应混合物与10%柠檬酸（30ml）混合，并萃取入EtOAc(4×20ml)中。用卤水洗涤有机萃取物，用MgSO4进行干燥。通过旋转蒸发浓缩，并通过硅胶柱层析法(EtOAc/THF 9:1)进行纯化，获得无色油状产物19mg。LCMS:710.5[M+1]+,732.5[M+Na]+。
实施例16
{[(2S)-2-(乙氧基甲氧基)丙酰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400601
将(2S)-2-(乙氧基甲氧基)丙酸铯（30mg）、碘化铯（5mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(30mg)与1.5ml的DMF一起混合，在室温下搅拌3h。将反应混合物与40ml的10%的柠檬酸混合，并萃取入DCM中（4×20ml），用卤水洗涤（3×20ml），并用硫酸镁干燥。浓缩，并通过硅胶柱层析法(EtOAc)进行纯化，获得无色油状产物18mg。LCMS:768.5[M+1]+,790.5[M+Na]+。
实施例17
{(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨羰基)-3-甲基丁基]-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基-羰氧基}甲基吗啉-4-羧酸酯
Figure BDA00001865653400611
在2颈的100ml的圆底烧瓶中将吗啉（50mg）、碳酸铯（80mg）、CsI（40mg）与2-3ml的DMF一起混合以保持CO2压力，向反应混合物中添加少量的干冰。在室温下搅拌反应混合物2h。然后向反应混合物中添加在2ml的DMF中的氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(60mg)，并连接二氧化碳管。调节来自气瓶的二氧化碳的压力。在CO2气体压力下在室温条件下搅拌反应混合物大约30h。通过LC-MS监视反应进程。反应混合物然后与10%的柠檬酸溶液（30ml）和一些卤水一起混合，并萃取入DCM中。用卤水（20ml）洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4进行干燥，并保持在高真空下，以移除残留DMF。通过YMC硅胶柱层析法(EtOAc/THF 9:1)进行纯化，并获得无色油状的32mg的纯（LC-MS）产物。LCMS:751.5[M+1]+,773.5[M+Na]+;749.5[M-1]-
实施例18
(4S,5S)烟酰氧基甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯
将烟酸（25mg）、碳酸铯（作为碱，67mg）、碘化铯（17mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(27mg)与干燥DMF一起混合，并搅拌大约27h。通过LC-MC监测反应进程。反应混合物与水一起混合（用10%的柠檬酸酸化至中性pH），并将反应混合物萃取入DCM中(4×20ml)。用卤水洗涤合并的有机相，用无水MgSO4进行干燥，通过旋转蒸发进行浓缩，并保持在高真空下以移除痕量的DMF残留。通过YMC硅胶柱层析法(EtOAc/THF 9:1)进行纯化，获得25mg的期望产物。LCMS:743.5[M+1]+,765.4[M+Na]+;741.4[M-1]-
实施例19
(4S,5S)[(吡啶-2-基)羰氧基]甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯
使用类似于在实施例18中描述的方法由2-吡啶甲酸（20mg）、碘化铯（20mg）、碳酸铯（作为碱，62mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(27mg)制备该化合物，获得19mg的期望产物。LCMS:743.5[M+1]+,765.4[M+Na]+;741.5[M-1]-
实施例20
[(2-甲基丙氧基羰基)氧基]甲基(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400631
使用类似于在文献(Kim S-I,Chu F,Dueno E,Jung K W,J.Org.Chem,64(1999),4578)中描述的方法由碳酸铯（126mg）、四丁基铵碘化物（13mg）和异丁醇（0.1ml）以及氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(20mg)制备该化合物，获得21mg的期望产物。LCMS:738.5[M+1]+,760.4[M+Na]+;736.5[M-1]-。
实施例21
{[2-甲基-2-(乙氧基甲氧基)丙酰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400632
使用类似于在实施例16中描述的方法由2-(乙氧基甲氧基)-2-甲基丙酸铯（15mg）、碘化铯（10mg）和氯甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(24mg)制备该化合物，获得17mg的油状的期望产物。LCMS:782.5[M+1]+,804.5[M+Na]+;780.6[M-1]-。
实施例22
{[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400641
使用类似于在实施例20中描述的方法由3-吡啶甲醇（100mg）、碳酸铯（180mg）、四丁基碘化铵(TBAI)（19mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(30mg)制备该化合物。通过YMC硅胶柱层析法(EtOAc,7%的MeOH)进行纯化，获得15mg的油状的期望产物。LCMS:773.4[M+1]+,795.5[M+Na]+;771.5[M-1]-。
实施例23
[(2-甲基-3-吗啉-4-基丙酰基)氧基]甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400642
使用类似于在实施例16中描述的方法由2-甲基-3-(吗啉-4-基)丙酸铯（30mg）、碘化铯（24mg）和氯甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(30mg)制备该化合物，获得33mg的油状的期望产物。LCMS:793.5[M+1]+,815.5[M+Na]+。
实施例24
(1-甲基哌啶-4-羰氧基)甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
使用类似于在实施例18中描述的方法由1-甲基哌啶-4-羧酸(19mg)、碘化铯（23mg）、碳酸铯（作为碱，60mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物，获得40mg的泡沫形式的期望产物。LCMS:763.5[M+1]+,785.4[M+Na]+;761.6[M-1]-。
实施例25
{[(1,3-二噁烷-5-基-氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400661
使用类似于在实施例20中描述的方法由5-羟基-1,3-二噁烷(40mg)、碳酸铯（100mg）、四丁基碘化铵（28mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物。通过YMC硅胶柱层析法(EtOAc)进行纯化，获得37mg的油状的期望产物。LCMS:768.5[M+1]+,790.4[M+Na]+;766.5[M-1]-。
实施例26
{[(1,3-二氧戊环-4-基甲氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(外消旋体)
Figure BDA00001865653400662
使用类似于在实施例20中描述的方法由(1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(50mg，外消旋体)、碳酸铯（100mg）、四丁基碘化铵（28mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物。通过YMC硅胶柱层析法(EtOAc)进行纯化，获得50mg的油状的期望产物。LCMS:768.5[M+1]+,790.5[M+Na]+;766.5[M-1]-。
实施例27
[(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400671
使用类似于在实施例16中描述的方法由2,2-二甲基-3-羟基丙酸铯（77mg）、碘化铯（23mg）和氯甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物，获得20mg的油状的期望产物。LCMS:738.5[M+1]+,760.5[M+Na]+。
实施例28
{[(4-甲氧基苄氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400672
使用类似于在实施例20中描述的方法由4-甲氧基苯甲醇（30mg）、碳酸铯（60mg）、TBAI（17mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(30mg)制备该化合物，获得19mg的白色泡沫形式的期望产物。LCMS:802.5[M+1]+,824.5[M+Na]+;800.5[M-1]-。
实施例29
{[(苄氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400681
使用类似于在实施例20中描述的方法由苯甲醇（15mg）、碳酸铯（67mg）、四丁基碘化铵（17mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(33mg)制备该化合物，获得19mg的白色泡沫形式的期望产物。LCMS:772.5[M+1]+,794.5[M+Na]+;770.6[M-1]-。
实施例30
[(吡啶-4-基)羰氧基]甲基(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400691
使用类似于在实施例18中描述的方法由异烟酸（6mg）、碘化铯（14mg）、碳酸铯（作为碱，23mg）和氯甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(31mg)制备该化合物，获得16mg的期望产物。LCMS:743.5[M+1]+,765.4[M+Na]+;741.4[M-1]-
实施例31
{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400692
使用类似于在实施例18中描述的方法由1-甲基咪唑-4-羧酸(8mg)、碘化铯（19mg）、碳酸铯（作为碱，21mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(33mg)制备该化合物。通过YMC硅胶柱层析法(EtOAc和10%的MeOH)进行纯化，获得19mg的油状的期望产物，获得16mg的期望产物。LCMS:746.5[M+1]+,768.5[M+Na]+;744.5[M-1]-
实施例32
[(1,3-二噁烷-5-基羰基)氧基]甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400701
使用类似于在实施例18中描述的方法由1,3-二噁烷-5-羧酸(11mg,使用在“Finlay MacCorquodale等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans 2,1991,1893-9”中描述的步骤获得)、碘化铯（19mg）、碳酸铯（作为碱，29mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物，获得30mg的白色泡沫状的期望产物。LCMS:752.5[M+1]+,774.5[M+Na]+
实施例33
{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400711
使用类似于在实施例31中描述的方法由1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(12mg)、碘化铯（27mg）、碳酸铯（作为碱，45mg）和氯甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物，获得16mg的无色油状的期望产物。LCMS:746.5[M+1]+,768.5[M+Na]+;744.5[M-1]-
实施例34
({[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]羰基}氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400712
使用类似于在实施例20中描述的方法由1-甲基咪唑-4-甲醇(18mg)、碳酸铯（108mg）、四丁基碘化铵（25mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物。通过YMC硅胶柱层析法(EtOAc和10%的MeOH)进行纯化，获得26mg的白色泡沫状的期望产物。LCMS:776.5[M+1]+,798.5[M+Na]+;774.5[M-1]-
实施例35
({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400721
将1-甲基-4-羟基哌啶(46mg)、碳酸铯（53mg）、碘化铯（25mg）和氯甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(100mg)与干燥DMF一起混合，并在搅拌时用二氧化碳鼓泡。通过LC-MS监视反应过程。40h后达到完全转化。用10%的柠檬酸溶液（20ml）和一些水将反应混合物酸化至pH 6，添加卤水，并萃取入DCM中。用卤水（20ml）洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4进行干燥，过滤，将粗油保持在高真空下，以移除残留DMF，获得126mg的轻微黄色的油状的粗产品。通过制备型的HPLC(C18柱;乙腈/水和0.1%TFA)进行纯化，获得32mg的油状的期望产物(TFA盐的形式)。LCMS:779.5[M+1]+,801.5[M+Na]+;777.5[M-1]-
实施例36
[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
在实施例35中描述的反应中获得该化合物。通过制备型HPLC从粗品混合物（实施例35）中分离出39mg的白色泡沫状的产物（TFA盐）。LCMS:735.5[M+1]+;733.5[M-1]-
实施例37
({[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]羰基}氧基)甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400732
使用类似于在实施例20中描述的方法由1-甲基-4-哌啶甲醇(20mg)、碳酸铯（112mg）、TBAI（22mg）和氯甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物。通过YMC硅胶柱层析法(EtOAc和10%的MeOH)进行纯化，获得10.4mg的无色油状的期望产物。LCMS:793.5[M+1]+,815.5[M+Na]+;791.6[M-1]-
实施例38
{[(1,3-二噁烷-5-基甲氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400741
将碳酸铯（230mg）、碘化铯（18mg）和使用在文献“FinlayMacCorquodale等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans 2,(1991)1893-9)”中描述的步骤获得的1,3-二噁烷-5-甲醇（20mg）与1-2ml的DMF一起混合，并在室温下边搅拌边用二氧化碳鼓泡1h。然后向反应混合物中添加在2ml的DMF中的氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)，并边搅拌边用二氧化碳鼓泡整夜。通过LC-MS监视反应进程。大约42h后，将反应混合物与10%的柠檬酸溶液（20ml）和一些卤水一起混合，并萃取入DCM中。用卤水（20ml）洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4进行干燥，将粗品油在高真空下干燥，以移除残留DMF。通过YMC硅胶柱层析法(EtOAc)进行纯化，获得19mg的白色泡沫状物。LCMS:782.5[M+1]+,804.5[M+Na]+;780.5[M-1]-
实施例39
(吡啶-3-基氧基)甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400751
将氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)与碳酸铯（110mg）、碘化铯（21mg）和3-羟基吡啶（32mg）一起混合。然后添加2ml的DMF，搅拌反应混合物大约2-3h。反应混合物然后与10%的柠檬酸溶液（20ml）和一些卤水一起混合，并萃取入DCM中。用卤水（20ml）洗涤合并的有机萃取物，并用MgSO4干燥。粗品油被保持在高真空下，以移除残留DMF。通过YMC硅胶柱层析法(EtOAc:MeOH9:1)进行纯化，获得50mg的略微黄色的油状物。LCMS:715.5[M+1]+,737.5[M+Na]+;713.5[M-1]-
实施例40
{[(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)羰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400752
使用类似于在实施例38中描述的方法由2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯(20mg)、碳酸铯(80mg)、碘化铯（30mg）和氯甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(53mg)制备该化合物，获得47mg的无色油状的期望产物。LCMS:796.5[M+1]+,818.5[M+Na]+;794.6[M-1]-
实施例41
{[(二甲基氨基)羰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400761
使用类似于在实施例17中描述的方法(使用二氧化碳鼓泡来代替向反应混合物中添加干冰)由二甲基盐酸化物(36mg)、碳酸铯(277mg)、碘化铯（36mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(60mg)制备该化合物，获得30mg的无色油状的期望产物。LCMS:709.5[M+1]+,731.5[M+Na]+;707.5[M-1]-
实施例42
[({1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丙基}羰基)氧基]甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400771
使用类似于在实施例18中描述的方法由1-叔-丁氧基羰基氨基环丙基羧酸(20mg)、碘化铯（19mg）、碳酸铯（30mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物，获得50mg的油状期望产物。LCMS:821.5[M+1]+,843.5[M+Na]+;819.7[M-1]-
实施例43
{[(1-氨基环丙基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸盐
Figure BDA00001865653400772
使用类似于在实施例9中描述的方法由[({1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丙基}羰基)氧基]甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(52mg)制备该化合物，获得52mg的油状的期望产物（TFA盐）。LCMS:721.5[M+1]+,743.5[M+Na]+;719.5[M-1]-
实施例44
{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400781
使用类似于在实施例31中描述的方法由3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(23mg),、碘化铯（57mg）、碳酸铯（90mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(109mg)制备该化合物，获得65mg的无色油状的期望产物。LCMS:746.5[M+1]+,768.5[M+Na]+;744.5[M-1]-
实施例45
1-氯乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400782
使用类似于在实施例13中描述的方法由阿利克仑（550mg）和1-氯乙基氯甲酸酯(131ml)制备该化合物，获得335mg的白色泡沫状的期望产物。LCMS:670.5[M+1]+,792.5[M+Na]+
实施例46
1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氧基}乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400791
使用类似于在实施例31中描述的方法由1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(8mg)、碳酸铯（30mg）、碘化铯（16mg）和1-氯乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯(40mg)制备该化合物，获得8mg的无色油状的期望产物。LCMS:760.5[M+1]+,782.5[M+Na]+;758.5[M-1]-
实施例47
1-{1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丙基羰氧基}-乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
使用类似于在实施例42中描述的方法由1-叔-丁氧基羰基氨基环丙基羧酸(21mg)、碘化铯（23mg）、碳酸铯（27mg）和1-氯乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物，获得50mg的油状期望产物。LCMS:835.5[M+1]+,857.5[M+Na]+;833.5[M-1]-
实施例48
1-(1-氨基环丙基羰氧基)乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸盐
Figure BDA00001865653400802
使用类似于在实施例43中描述的方法由1-{1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丙基羰氧基}-乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(46mg)制备该化合物，获得55mg的油状的期望产物（TFA盐）。LCMS:735.5[M+1]+,757.5[M+Na]+;733.5[M-1]-
实施例49
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基叔-丁基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure BDA00001865653400811
使用类似于在实施例18中描述的方法由富马酸单叔-丁酯(20mg)、碘化铯(20mg)、碳酸铯(作为碱,38mg)和氯甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物，获得44mg的无色油状的期望产物。LCMS:792.5[M+1]+,814.5[M+Na]+
实施例50
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)氧代-(2E)-丁-2-烯酸
将{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基叔-丁基(2E)-丁-2-烯二酸酯(44mg)溶解在干燥DCM(1ml)中，在室温下将三氟醋酸（0.5ml）加入到搅拌过的溶液中。通过LC-MS监视反应过程。搅拌1h后通过旋转蒸发浓缩反应混合物，并与水（2×1ml）、甲醇（2ml）和甲苯共蒸发，其中与甲苯共蒸发3次，以移除过量的三氟甲基酸和水。获得的产物在高真空下干燥18-20h，以获得略微玫瑰红色的油状的期望材料。LCMS:736.4[M+1]+,758.4[M+Na]+;734.4[M-1]-
实施例51
{[((4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-羧酸酯
Figure BDA00001865653400821
使用类似于在实施例16中描述的方法由1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-羧酸铯盐（76mg,在存在碳酸铯过量的条件下通过对应的氢溴酸乙酯的水解获得；乙基1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-羧酸酯是通过在文献“Eckhardt W等,Helv.Chim.Acta,55(7),1972,2432”中描述的步骤获得的）、碘化铯（34mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物，获得未经色谱纯化的40mg的黄色油状的期望产物。获得的产物的纯度是80%（230nm的UV）。LCMS:761.5[M+1]+,783.5[M+Na]+;759.5[M-1]-
实施例52
{[(1-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}环丙基)羰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400831
使用类似于在实施例42中描述的方法由1-叔-丁氧基羰基氨基甲基环丙基羧酸(20mg)、碘化铯(20mg)、碳酸铯(作为碱,37mg)和氯甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物，获得45mg的无色油状的期望产物。LCMS:835.5[M+1]+,857.5[M+Na]+
实施例53
{1-[({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)羰基]环丙基}甲铵的三氟醋酸盐
Figure BDA00001865653400841
使用类似于在实施例43中描述的方法由{[(1-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}环丙基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(42mg)制备该化合物，获得39mg的玫瑰红褐色（rose-brown）泡沫状的期望产物（TFA盐）。
LCMS:735.5[M+1]+,757.5[M+Na]+;733.6[M-1]-
实施例54
1-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]氧基}乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400842
使用类似于在实施例31中描述的方法由1-甲基咪唑-4-羧酸(36mg)、碘化铯（59mg）、碳酸铯（75mg）和1-氯乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯(85mg)制备该化合物。通过制备型的HPLC纯化产物，获得18.9mg的泡沫状的期望产物。LCMS:760.5[M+1]+,782.4[M+Na]+;758.5[M-1]-
实施例55
1-{[(吡啶-3-基)羰基]氧基}乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400851
使用类似于在实施例18中描述的方法由烟酸(19mg)、碘化铯（21mg）、碳酸铯（57mg）和1-氯乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物，获得38mg的无色油状期望产物。LCMS:757.5[M+1]+,779.5[M+Na]+;755.5[M-1]-
实施例56
1-{[(吡啶-2-基)羰基]氧基}乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400852
使用类似于在实施例18中描述的方法由吡啶甲酸(20mg)、碘化铯（22mg）、碳酸铯（作为碱，53mg）和1-氯乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯(53mg)制备该化合物，获得26mg的无色油状的期望产物。LCMS:757.4[M+1]+,779.4[M+Na]+;755.5[M-1]-
实施例57
1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}乙基叔-丁基丁二酸酯
Figure BDA00001865653400861
使用类似于在实施例49中描述的方法由丁二酸单叔-丁酯(10mg)、碘化铯(14mg)、碳酸铯(作为碱,19mg)和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(35mg)制备该化合物，获得32mg的无色油状的期望产物。LCMS:794.5[M+1]+,816.5[M+Na]+
实施例58
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)-4-氧代丁酸
Figure BDA00001865653400871
使用类似于在实施例50中描述的方法由1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}乙基叔-丁基丁二酸酯(32mg)制备该化合物，获得25mg的轻微玫瑰色的油状的期望产物。LCMS:738.5[M+1]+,760.5[M+Na]+;736.4[M-1]-
实施例59
1-{[((4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}乙基叔-丁基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure BDA00001865653400872
使用类似于在实施例49中描述的方法由富马酸单叔-丁酯(27mg)、碘化铯(35mg)、碳酸铯(作为碱,51mg)和1-氯乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯(90mg)制备该化合物，获得60mg的无色油状的期望产物。LCMS:806.5[M+1]+,828.4[M+Na]+
实施例60
1-({[((4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}乙氧基)氧代-(2E)-丁-2-烯酸
Figure BDA00001865653400881
使用类似于在实施例50中描述的方法由1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}乙基叔-丁基(2E)-丁-2-烯二酸酯(60mg)制备该化合物，获得35.1mg的轻微玫瑰色的油状的期望产物。LCMS:750.4[M+1]+,772.4[M+Na]+;748.4[M-1]-
实施例61
(1-甲基哌啶-4-基)甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
向1-甲基-4-哌啶甲醇(23mg)在DCM中的溶液中添加二(三氯甲基)碳酸酯(30mg)，接着添加DMAP（73mg）；在室温下搅拌获得的乳白色的悬浮液15分钟。然后添加(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷(100mg)在DCM中的溶液，在室温下搅拌获得的透明溶液3h。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，并通过制备型的HPLC纯化，获得36mg红褐色的油状的期望产物。LCMS:719.5[M+1]+,741.5[M+Na]+;717.6[M-1]-
实施例62
{[(1-羟基环丙基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400891
使用与在实施例18中描述的方法类似的方法由1-羟基-1-环丙烷羧酸(6mg)、碘化铯（14mg）、碳酸铯（17mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(30mg)制备该化合物，在通过YMC硅胶柱层析法（EtOAc和5%MeOH）纯化后获得24mg的白色泡沫状的期望产物。LCMS:722.5[M+1]+,744.5[M+Na]+
实施例63
1-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]氧基}乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400901
使用与在实施例33中描述的方法类似的方法由1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(42mg)、碘化铯（43mg）、碳酸铯（作为碱，88mg）和1-氯乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(100mg)制备该化合物，获得25mg的无色油状的期望产物。LCMS:760.5[M+1]+,782.5[M+Na]+;758.5[M-1]-
实施例64
2-氯乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400902
使用与在实施例13中描述的方法类似的方法从阿利克仑（300mg）和2-氯乙基氯甲酸酯(60μl)制备该化合物，获得121mg的白色泡沫状的期望产物。LCMS:670.5[M+1]+,792.5[M+Na]+;668.4[M-1]-
实施例65
2-[(1,3-二噁烷-5-基羰基)氧基]乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400911
将1,3-二噁烷-5-羧酸(20mg)、碳酸铯(49mg)、碘化铯(21mg)和2-氯乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯(55mg)与干燥DMF（1ml）一起混合，在密闭瓶中在80℃下搅拌加热18h。然后将反应混合物冷却下来，用10%的柠檬酸酸化，与水和卤水混合，并萃取入DCM中（4×20ml）。用卤水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4进行干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，获得油状的粗产物，将该粗产物保持在高真空下以移除残留的DMF。通过YMC硅胶柱层析法(EtOAc，然后EtOAc/MeOH9:1)进行纯化，获得大约35mg的无色油状/白色泡沫的产物。LCMS:766.5[M+1]+,788.5[M+Na]+
实施例66
2-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]氧基}乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
使用与在实施例65中描述的方法类似的方法由2-氯乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯(55mg)、碳酸铯（57mg）、碘化铯（41mg）和3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(21mg)制备该化合物，获得35mg的无色油状的期望产物。LCMS:760.5[M+1]+,782.5[M+Na]+;758.6[M-1]-
实施例67
1-(吡啶-3-基氧基)乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400922
将1-氯乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯(51mg)、碳酸铯（58mg）和3-羟基吡啶(11mg)与干燥DMF一起混合，并在室温下搅拌整夜。然后将反应混合物与10%的柠檬酸和卤水混合，并萃取入DCM中。用卤水洗涤合并的有机萃取物，并用硫酸镁进行干燥。通过硅胶柱层析法（EtOAc）纯化在浓缩有机萃取物后得到的粗品材料，获得32mg无色油状的产物。LCMS:729.5[M+1]+,751.5[M+Na]+;727.5[M-1]-
实施例68
{[(2-甲基吡啶-3-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400931
使用与在实施例18中描述的方法类似的方法从2-甲基吡啶-3-羧酸(20mg)、碘化铯（24mg）、碳酸铯（53mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(51mg)制备该化合物，获得41mg的无色油状的期望产物。LCMS:757.5[M+1]+,779.5[M+Na]+;755.6[M-1]-
实施例69
{[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400941
使用与在实施例18中描述的方法类似的方法从3-甲基吡啶甲酸(18mg)、碘化铯（30mg）、碳酸铯（54mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)制备该化合物，获得32mg的无色油状的期望产物。LCMS:757.5[M+1]+,779.5[M+Na]+;755.6[M-1]-
实施例70
({[1-(羟甲基)环丙基]羰基}氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400942
使用与在实施例18中描述的方法类似的方法从1-羟甲基-1-环丙烷羧酸(12mg)、碘化铯（28mg）、碳酸铯（35mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(62mg)制备该化合物，在通过YMC硅胶柱层析法（EtOAc和5%MeOH）纯化后获得51mg的无色油状的期望产物。LCMS:736.5[M+1]+,758.5[M+Na]+;734.6[M-1]-
实施例71
吡啶-3-基甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
将氢化钠(5mg,在矿物油中浓度为60%)和纯DMF（1.5ml）一起混合，搅拌10分钟，然后向反应混合物中添加3-吡啶甲醇(18μl)，并再搅拌20分钟。然后向反应混合物中以DMF溶液（1.5ml）的形式添加氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(50mg)，并在室温下搅拌整夜。用10%的柠檬酸对反应混合物酸化，并将反应混合物萃取入DCM中。用卤水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁进行干燥，并通过旋转蒸发进行浓缩。通过硅胶柱层析法（EtOAc）纯化粗品材料，获得25mg无色油状的期望化合物。LCMS:699.5[M+1]+,721.4[M+Na]+;697.5[M-1]-
实施例72
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-L-缬氨酸酯
Figure BDA00001865653400961
使用与在实施例8中描述的方法类似的方法由(S)-2-{N-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲基]戊胺基}-3-甲基丁酸(22mg)、碳酸铯（15mg）、碘化铯（12mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(30mg)制备该化合物，在通过YMC硅胶柱层析法（EtOAc和5%MeOH）纯化后获得10mg的白色泡沫状的期望产物。LCMS:1055.7[M+1]+,1077.6[M+Na]+;1053.8[M-1]-
实施例73
{[(4-甲基噁唑-5-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯
Figure BDA00001865653400962
使用与在实施例31中描述的方法类似的方法从4-甲基噁唑-5-羧酸(17mg)、碳酸铯（66mg）、碘化铯（30mg）和氯甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯(71mg)制备该化合物，在通过YMC硅胶柱层析法（EtOAc和5%MeOH）纯化后获得40mg的白色泡沫状的期望产物。LCMS:747.5[M+1]+,769.5[M+Na]+;745.4[M-1]-
化学稳定性研究
对本发明的化合物的化学稳定性进行了研究：
在pH 2.0下的稳定性：
制备10mM的式（1）的化合物的DMSO溶液。在37℃下将10μl的该溶液添加到1ml的pH为2的水性缓冲液中。将溶液保持在37℃下。在每个时间点，取少量的小份样品，并对该样品通过LCMS进行分析。
在pH 7.4下的稳定性：
制备10mM的式（I）的化合物的DMSO溶液。在37℃下将10μl的该溶液添加到1ml的pH为7.4的水性磷酸盐缓冲液中。将溶液保持在37℃下。在每个时间点，取少量的小份样品，并对该样品通过LCMS进行分析。
在人血浆中的稳定性
将10mM的式(I)的化合物在DMSO中的溶液添加至人血浆（混合血浆）中，使得最终的化合物浓度为20μM。将样品在37℃下培养。在每个时间点，取100μl的小份样品。将该小份样品保持在冰上，立即向其添加200μl的乙腈。混合几秒钟后，在10℃下以30000rpm离心分离样品7分钟。取上层清液，并通过LCMS进行分析。
体内生物利用度实验
利用下列研究通过测量在服用单剂量的本发明的化合物之后的阿利克仑的血浆浓度来调查本发明的代表性的化合物的口服生物利用度。为了比较，静脉内(i.v.)给药和口服给药阿利克仑半富马酸盐。对于所有实验，将化合物给药至三个单独称重的雄性大鼠（Sprague-Dawley rat）。对于所有的口服给药，剂量是25μmol/kg，剂量体积为8ml/kg，剂量载体是50%丙二醇/50%的pH为4.75的缓冲液（0.1M的NaOAc/HOAc的水性缓冲液）（体积比）。对于静脉内给药，阿利克仑半富马酸盐的剂量为5μmol/kg（基于游离碱计算），体积为1.5ml/kg，载体是生理盐水。对于本发明的化合物的静脉内给药，使用的载体是45%PEG400/55%的pH为4.75的缓冲液(0.1M的NaOAc/HOA的水性缓冲液)(体积比)，剂量是5μmol/kg，剂量体积是1.5ml/kg。在口服给药前雄性大鼠被禁食大约16-17h，给药后持续禁食大约2-3h。水任意给予。在不同的时间点取血液样品，直至24h。对于静脉内给药组，在5分钟、15分钟、30分钟、1h、2h、4h、6h、8h、24h。对于口服给药组，在15分钟、30分钟、1h、2h、4h、6h、24h。血液样品采集在肝素化管中，并以3500rpm离心分离5分钟。血浆样品存储在大约-20℃下用于分析。
在血浆样品的诊断检查后，使用LC-MS/MS进行阿利克仑和本发明的化合物的定量。对于阿利克仑和研究的物质制作标准曲线。在血浆中阿利克仑的最低LOQ（定量极限）是0.5ng/ml。
一些本发明的化合物的结果
表1.化合物的化学稳定性
  化合物   pH 2   pH 7.4
  阿利克仑   A   A
  实施例6   A   B
  实施例12   A   B
  实施例27   A   A
  实施例32   A   B
  实施例35   A   A
  实施例43   A   B
  实施例44   A   A
  实施例46   C   A
  实施例53   A   C
A:在37℃下培养3h后小于5%分解。
B:在37℃下培养3h后小于25%分解。
C:在37℃下培养3h后小于50%分解。
表2.大鼠中静脉内或者口服给药化合物后的体内生物利用度研究
  给药的化合物   阿利克仑的AUC0-t(h*ng/ml)
  阿利克仑半富马酸盐静脉内(5μmol/kg)   994±162
  阿利克仑半富马酸盐口服(25μmol/kg)   28.0±20.5
  实施例6p.o.(25μmol/kg)   A
  实施例12p.o.(25μmol/kg)   A
  实施例27p.o.(25μmol/kg)   B
  实施例32p.o.(25μmol/kg)   B
  实施例35p.o.(25μmol/kg)   B
  实施例43p.o.(25μmol/kg)   B
  实施例44p.o.(25μmol/kg)   C
  实施例46p.o.(25μmol/kg)   A
  实施例53p.o.(25μmol/kg)   A
  实施例63p.o.(25μmol/kg)   C
A:阿利克仑的AUC0-t(h*ng/ml)在40和100之间
B:阿利克仑的AUC0-t(h*ng/ml)在100和300之间
C:阿利克仑的AUC0-t(h*ng/ml)>300

Claims (23)

1.式（I）的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA00001865653200011
其中：
R1和R2独立地表示
H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C3-C6环烷基-C1-C3烷基,其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C3-C6环烷基-C1-C3烷基可选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基所取代；
或者R1和R2与和它们相连接的碳一起形成
C3-C6环烷基或者4-6元杂环基,其中所述C3-C6环烷基或者4-6元杂环基可选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R3和R4独立地表示
H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、杂环基-C1-C6烷基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环基氧基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、杂环基-C1-C6烷基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环基氧基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基的取代基所取代；
或者R3和R4与和它们相连接的碳一起形成
C3-C8环烷基或者4-8元杂环基，其中所述C3-C8环烷基或者4-8元杂环基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN、NO2、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基、C3-C6环烷基和C1-C3烷氧基的取代基所取代；
X1表示
O或S；
X2表示
O或S；
W表示
H、R6X1-、C2-C6烷基、卤素、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O或者[RaC(O)OCH(C1-C3烷基)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O；
Ra表示
C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、杂环基或者芳基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、杂环基或者芳基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、芳基和杂环基的取代基所取代；
R6表示
-C(=X1)TZ；
T表示
O、S、NH、N(C1-C3烷基)或者单键；
Z表示
C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基、C3-C8环烷基、C1-C18烷基-杂环基、四唑基-联苯基-甲基-杂环基、四唑基-联苯基-甲基-杂环基甲基、四唑基-联苯基-甲基-氨基-C1-C6烷基、噁二唑基-联苯基-甲基-杂环基、杂环基甲基-芳基、C1-C6烷基-芳基或者C1-C6烷基-C3-C8环烷基，其中所述C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基、C3-C8环烷基、C1-C18烷基-杂环基、四唑基-联苯基-甲基-杂环基、四唑基-联苯基-甲基-杂环基甲基、四唑基-联苯基-甲基-氨基-C1-C6烷基、噁二唑基-联苯基-甲基-杂环基、杂环基甲基-芳基、C1-C6烷基-芳基或者C1-C6烷基-C3-C8环烷基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN、氧代、N3、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷酰基NH、C2-C6烷氧基羰基NH、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、COOH、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、[RaC(O)OCH(C1-C3烷基)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O、NH2C(O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基NH、NH2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基NHC1-C3烷基、芳基-C1-C4烷基羰基NH、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯基氧基、C1-C3烷氧基-C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基氧基和杂环基的取代基所取代；
M表示
O、S、SO2、N(R7)或者
Figure FDA00001865653200031
R7表示
H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基或者芳基(C1-C6)烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基或者芳基(C1-C6)烷基可选地被一个或多个独立地选自卤素、C3-C6环烷基或者C1-C6烷基的取代基所取代，其中该C3-C6环烷基或者C1-C6烷基可选地被一个或多个选自卤素、芳基和杂环基的取代基所取代；
R8表示
H、OH、卤素、C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基;
或者R7和R8与和它们相连接的碳一起形成C3-C8环烷基;
Y表示
单键、CH2、C2-C6烷酰基氧基亚甲基、O、S、SO、SO2、NH、N(C1-C4烷基)、C(O)或者CH(OH)；
U表示
单键、CH2、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、NH或者N(C1-C4烷基)；
V表示
3-18元的饱和的、部分不饱和的或者芳香族的单环、二环或者三环体系，所述体系是碳环体系或者杂环体系，并选自C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C4-C12环炔基、杂环基和芳基，其中所述体系可选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤素、OH、CN、氧代、COOH、CF3、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、NH2C(O)、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷氧基-C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C6烷氧基、二氧杂环戊基、羟基-C2-C7烷氧基、卤素C2-C7烷氧基、氨基甲酰基氧基-C2-C7烷氧基、[(C5H5N)NHC(O)]C1-C7烷氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C7烯氧基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6亚烷基二氧基、芳基、苯氧基、苯硫基、吡啶基和C1-C6烷基的取代基所取代，其中所述C1-C6烷基可选地被C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧基、(C5H5N)C(O)NH、NH2C(O)、NH(C1-C3烷基)C(O)、N(C1-C3)2C(O)、NH2C(O)C1-C3烷氧基、NH(C1-C3烷基)C(O)C1-C3烷氧基、N(C1-C3烷基)2C(O)C1-C3烷氧基或者苯基所取代；
A表示
CH或者N；
R5表示
H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C1-C6烷氧基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和芳基的取代基所取代；
Q表示
C1-C8烷基、C3-C8环烷基、NH(C1-C8烷基)C(O)C1-C6烷基、N(C1-C8烷基)2C(O)C1-C6烷基、芳基、杂环基或者杂环基-C1-C4烷基；
或者Q选自由E1和E2所构成的部分结构的组
Figure FDA00001865653200051
G表示
O、
Figure FDA00001865653200052
或者N(R9)；
R11表示
H或者C1-C6烷基；
或者R5、Q和A形成3-18元饱和的、部分不饱和的或者芳香族的单环、二环或者三环体系，其中A是N，其中所述体系可选地被一个、两个、三个或者四个独立地选自卤素、OH、氧代、CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷酰基、C1-C8烷酰基、芳基-C1-C6烷酰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基-SO2、杂环基SO2、芳基和杂环基的取代基所取代；
R9表示
H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基或者C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基或者C1-C6烷氧基可选地被一个或多个卤素所取代；
R10表示
H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、杂环基或者芳基，其中所述C1-C12烷基、C2-C12烯基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、杂环基或者芳基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、芳氧基、杂环基氧基、NH2C(O)、NH(C1-C8烷基)、NH(芳基)、NH(杂环基)、NH(芳基)C(O)、NH(杂环基)C(O)、C1-C8烷基-C(O)NH、芳基C(O)NH、C1-C8烷酰基、C1-C6烷氧基C(O)、C1-C8烷基SO2、芳基-SO2、芳基和杂环基的取代基所取代；
或者R10是
C1-C8烷基或者C1-C8烯基，其中所述C1-C8烷基或者C1-C8烯基可选地被NH2C(O)、NH(C1-C8烷基)C(O)、NH(C3-C8环烷基)C(O)、NH(C3-C6-烯基)C(O)、N(C1-C6烷基)2C(O)、C1-C6烷氧基羰基NHC(O)、N(C3-C8环烷基)2C(O)、N(C3-C6环烷基)(C1-C3烷基)C(O)、N(杂环基)(C1-C6烷基)C(O)、NH2C(S)或者NH(C1-C8烷基)C(S)取代；
或者R10是
C1-C6烷基或者C2-C6烯基，其中所述C1-C6烷基或者C2-C6烯基可选地被NH2C(O)C3-C6环烷基取代；
或者R9和R10与和R9和R10相连接的G的原子一起形成
3-18元的饱和的、部分不饱和的或者芳香族的单环、二环或者三环体系，所述体系是碳环体系或者杂环体系，其中所述体系可选地被一个、两个、三个或者四个独立地选自卤素、OH、氧代、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷酰基氧基、芳基-C1-C6烷酰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基-SO2-、杂环基-SO2、芳基和杂环基的取代基所取代；
条件是当R3和W是H时，R4不是芳基；
以及当R4和W是H时，R3不是芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
Z表示
C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基或者C3-C8环烷基，其中所述C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基或者C3-C8环烷基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN、氧代、N3、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷酰基NH、C2-C6烷氧基羰基NH、C1-C6-烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、COOH、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、[RaC(O)OCH(C1-C3烷基)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O、NH2C(O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯基氧基、C1-C3烷氧基-C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基氧基和杂环基的取代基所取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
X1是O;
X2是O或S；以及
W是R6O-。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，
X2是O。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，
X1是O;
X2是O;
M是
Figure FDA00001865653200081
以及
U是单键。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，
X1是O;
X2是O;
W是R6O-；
M是
Figure FDA00001865653200082
U是单键；
A是CH以及
Q是E1。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，
R5是
C1-C6烷基或者C3-C6环烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，
V-Y-U-M是：
Figure FDA00001865653200083
R5是异丙基；
Q是E1，其中G是N(R9)；以及
R9是H。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，
V-U-Y-M是：
Figure FDA00001865653200091
A(R5)Q是
以及
R10是
C1-C6烷基、NH2C(O)C2-C6烷基、NH(C1-C6烷基)C(O)C2-C5烷基、N(C1-C6烷基)2C(O)C2-C5烷基、C1-C6烷氧基羰基NHC(O)-C2-C6烷基、芳基-C1-C3烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基、NH2C(O)环丙基、C3-C6环烷基或者芳基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，
V-U-Y-M是：
Figure FDA00001865653200093
以及
A(R5)Q是
Figure FDA00001865653200101
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，
X1是O;
X2是O;
W是R6O-；
V-U-Y-M是：
以及
A(R5)Q是
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，
V-U-Y-M是：
Figure FDA00001865653200104
A(R5)Q是
Figure FDA00001865653200111
R1和R2独立地表示
H、甲基或者乙基；
或者R1和R2与和它们相连接的碳一起形成
C3-C6环烷基或者4-6元杂环基,其中所述C3-C6环烷基或者4-6元杂环基可选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基所取代；
R3和R4独立地表示
H或者甲基；
或者R3和R4与和它们相连接的碳一起形成
C3-C8环烷基或者4-8元杂环基，其中所述C3-C8环烷基或者4-8元杂环基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基、或者C1-C3烷氧基的取代基所取代；
X1是O;
X2是O;
W是R6O-；
R6是-C(=X1)TZ；
T是单键或者O；
Z表示
C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基或者C3-C8环烷基，其中所述C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基或者C3-C8环烷基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN、氧代、N3、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷酰基NH、C2-C6烷氧基羰基NH、C1-C6-烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、COOH、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、[RaC(O)OCH(C1-C3烷基)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O、NH2C(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯基氧基、C1-C3烷氧基-C1-C6烷氧基-、芳基、芳氧基、杂环基氧基和杂环基的取代基所取代。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1和R2独立地表示
H或者C1-C2烷基；
R3和R4独立地表示
H或者C1-C3烷基；
X1表示O;
X2表示O;
W表示
R6X1-或者H；
R6表示
–C(=X1)TZ；
T表示
O或者单键；
Z表示
C1-C8烷基、C2-C18烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基或者C1-C6烷基-C3-C8环烷基，其中所述C1-C8烷基、C2-C18烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基、C1-C6烷基-芳基或者C1-C6烷基-C3-C8环烷基可选地被一个或两个独立地选自卤素、OH、氧代、NH2、N(C1-C6烷基)2、C2-C4烷氧基羰基NH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基NH、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基-C1-C6烷氧基-、杂环基氧基、杂环基、NH2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基NHC1-C3烷基和芳基C1-C4烷基羰基NH的取代基所取代；
V-U-Y-M是：
Figure FDA00001865653200131
A(R5)Q是
Figure FDA00001865653200132
R10表示C1-C4烷基，该C1-C4烷基可选地被一个NH2C(O)取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1和R2独立地表示
H或者C1-C2烷基；
R3和R4独立地表示
H或者C1-C3烷基；
X1表示O;
X2表示O;
W表示R6X1-;
R6表示-C(=X1)TZ；
T表示
O或者单键；
Z表示
C1-C18烷基-杂环基、[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-杂环基、[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-杂环基-甲基、[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲氨基-C1-C6烷基、噁二唑基-联苯基-甲基-杂环基或者杂环基甲基-联苯基，其中所述C1-C18烷基-杂环基、[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-杂环基、[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-杂环基-甲基、[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲氨基-C1-C6烷基、噁二唑基-联苯基-甲基-杂环基或者杂环基甲基-联苯基可选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环基氧基、羟基C1-C4烷基和杂环基的取代基所取代；
V-U-Y-M是：
Figure FDA00001865653200141
以及
A(R5)Q是
Figure FDA00001865653200142
15.一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自：
(4S,5S)-1-(异丁酰氧基)乙基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
(4S,5S)-新戊酰基氧基甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
(4S,5S)-异丁基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酯;
(4S,5S)-缬氨酰氧基甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸盐;
(4S,5S)-(乙氧基羰氧基)甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
(4S,5S)-(异丙氧基羰基氧基)甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(2S)-2-羟基丙酰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-[(2S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨羰基)-3-甲基丁基]-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(2S)-2-(乙氧基甲氧基)丙酰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨羰基)-3-甲基丁基]-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基-羰氧基}甲基吗啉-4-羧酸酯;
(4S,5S)[(吡啶-3-基)羰氧基]甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
(4S,5S)[(吡啶-2-基)羰氧基]甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
[(2-甲基丙氧基羰基)氧基]甲基(4S，5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
[(2-甲基-3-吗啉-4-基丙酰基)氧基]甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
(1-甲基哌啶-4-羰氧基)甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1,3-二噁烷-5-基-氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1,3-二氧戊环-4-基甲氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
[(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(4-甲氧基苄氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(苄氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
[(吡啶-4-基)羰氧基]甲基(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
[(1,3-二噁烷-5-基羰基)氧基]甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
({[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]羰基}氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
({[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]羰基}氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1,3-二噁烷-5-基甲氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
(吡啶-3-基氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(二甲基氨基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1-氨基环丙基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸盐;
{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]氧基}乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-(1-氨基环丙烷羰氧基)乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸盐;
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)氧代-(2E)-丁-2-烯酸;
{[((4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-羧酸酯;
{1-[({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)羰基]环丙基}甲铵的三氟醋酸盐;
1-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]氧基}乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-{[(吡啶-3-基)羰基]氧基}乙基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-{[(吡啶-2-基)羰基]氧基}乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)-4-氧代丁酸;
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}乙氧基)氧代-(2E)-丁-2-烯酸;
(1-甲基哌啶-4-基)甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(1-羟基环丙基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸酯;
(4S,5S)-乙基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
(4S,5S)-1-(异丁酰氧基)乙基(4S,5S)-5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
(4S,5S)-1-(异丁酰氧基)乙基(4S,5S)-5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
(4S,5S)-(N-CBz-缬氨酰氧基)甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯;
{[2-甲基-2-(乙氧基甲氧基)丙酰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
[({1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丙基}羰基)氧基]甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-{1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丙基羰氧基}-乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基叔-丁基(2E)-丁-2-烯二酸酯;
{[(1-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}环丙基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-{[((4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}乙基叔-丁基丁二酸酯;
1-{[((4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}乙基叔-丁基(2E)-丁-2-烯二酸酯;
1-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]氧基}乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
1-(吡啶-3-基氧基)乙基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(2-甲基吡啶-3-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
{[(4-甲基噁唑-5-基)羰基]氧基}甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
({[1-(羟甲基)环丙基]羰基}氧基)甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;
吡啶-3-基甲基(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯;以及
(4S,5S)-乙基5-[(S)-2-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-2,2-二甲基噁唑烷-3-羧酸酯。
16.一种用于制备根据前述任一权利要求所述的化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4是H，所述方法包括以下步骤：
a)在碱性条件下在惰性溶剂或者惰性溶剂的混合物中使式(II)的化合物与式(VIII)的化合物反应以获得式(IX)的化合物
Figure FDA00001865653200231
其中M、Y、U、V、A、R5和Q如前述任一权利要求中所定义,
Figure FDA00001865653200232
其中X1和X2如在前述任一权利要求中所定义，L1和L2是独立地选自Cl、Br、I、磺酸酯基的离去基团，该磺酸酯基例如为甲磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、间硝基苯磺酸酯基和三氟乙基磺酸酯基，
Figure FDA00001865653200233
b)然后在碱性条件下在惰性溶剂或者惰性溶剂的混合物中使式(IX)的化合物与式(X)的化合物或其盐反应,
R6——OH
(X)
其中R6如在前述任一权利要求中所定义。
17.通式（IX）的化合物
Figure FDA00001865653200241
其中X1、X2、M、Y、U、V、A、R5和Q如在前述任一权利要求中所定义，L2如如在权利要求16中所定义。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用作治疗药物。
19.根据权利要求1-15中任一所述的化合物用于制备用于治疗和/或预防肾素相关的疾病的药物的用途。
20.根据权利要求1-15中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗和/或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭或者术后再狭窄的药物的用途。
21.一种治疗和/或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭或者术后再狭窄的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1-15中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐给药至需要其的哺乳动物。
22.一种药物组合物，包括与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体混合的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
23.一种药物组合物，包括根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种具有心血管作用的另外的药剂，该另外的药剂优选为缬沙坦、氨氯地平或者氢***。
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