CN102813622B

CN102813622B - 一种奥硝唑氯化钠注射液组合物

Info

Publication number: CN102813622B
Application number: CN 201210331090
Authority: CN
Inventors: 郑方晔; 王震; 周小园; 於长权
Original assignee: XI'AN WANLONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: XI'AN WANLONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-08-09
Filing date: 2012-09-04
Publication date: 2013-06-26
Anticipated expiration: 2032-09-04
Also published as: CN102813622A

Abstract

本发明提供一种奥硝唑氯化钠注射液组合物及其制备方法。本发明的注射液组合物包含5重量份的奥硝唑、8.05重量份的氯化钠、1000重量份的注射用水和使所述注射液组合物的pH值为3.1~3.4的盐酸。该注射液组合物含量及有关物质均能够满足注射剂质量要求。本发明的制备工艺简单，成本低。

Description

一种奥硝唑氯化钠注射液组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种奥硝唑氯化钠注射液组合物及其制备方法。

背景技术

厌氧菌感染、原虫病是一种临床多发病、常见病。据世界各地流行病学调查资料，全世界该病感染者约占人口的1/10，其中8-10%的感染者有明显的临床症状，每年4-11万人死于阿米巴病。本病主要分布于亚洲、非洲、拉丁美洲；虽农村和城市均有发病，但以农村为主。在我国多见于南方，但在夏季也常见于北方。由于我国卫生状况的不断改善，近年来本病的流行和急性病例己明显减少。特别是妇女发病率更高。自从甲硝唑开发成功用于治疗此类疾病以来，人类一直在想办法发现疗效更好，副作用更少的药物，因此，人们又开发出替硝唑和奥硝唑。

奥硝唑是一种疗效好，毒副作用低的抗菌剂，在疗效上优于甲硝唑，略优于替硝唑或与替硝唑相当。临床多运用奥硝唑来治疗厌氧菌感染和原虫病。但该病病因较复杂，仅使用奥硝唑难以达到全面治疗的目的。

本发明人经过临床实验与应用，发现在奥硝唑中加入特定量的氯化钠，具有较快解除患者痛苦的优点，有广泛的市场前景，能取得较好的经济效益和社会效益。

发明内容

本发明的目的是提供一种疗效确切、治疗周期短、质量可控且安全无毒副作用的奥硝唑氯化钠注射液组合物及其制备方法。本发明的注射液组合物含量及有关物质均能够满足注射剂质量要求。本发明的制备工艺简单，成本低。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。

一方面，本发明提供一种奥硝唑氯化钠注射液组合物，该注射液组合物包含5重量份的奥硝唑、8.05重量份的氯化钠、1000重量份的注射用水和使所述注射液组合物的pH值为3.1～3.4的盐酸。

优选地，该注射液组合物由5重量份的奥硝唑、8.05重量份的氯化钠、 1000重量份的注射用水和使所述注射液组合物的pH值为3.1~3.4的盐酸组成。即1000mL注射用水中含5g奥硝唑、8.05g氯化钠以及适量盐酸，盐酸量使得注射液组合物的pH值为3.1~3.4即可。

优选地，所述注射液组合物的pH值为3.3。

优选地，所述注射液组合物的制备方法包括如下步骤：

（1）称取处方量的氯化钠，溶于70℃～85℃的注射用水中，保温，搅拌溶解；

（2）称取处方量的奥硝唑，加入70℃～85℃注射用水中，溶解；

（3）将步骤（2）溶解后的奥硝唑加入步骤（1）的氯化钠溶液中，同时加入可供静脉输注的盐酸10mL，搅拌均匀；

（4）加入0.02%针用活性炭，于25℃～50℃下以内循环搅拌脱色20～30min，静置15min；

（5）经5μm钛棒脱炭，过滤后，补加70℃～85℃注射用水至全量，同时加入可供静脉输注的盐酸调节pH值至3.1~3.4；

（6）将药液经0.45μm微孔滤膜精滤，得滤液，灯检；

（7）采用非PVC五层共挤膜包装材料在175℃～180℃温度条件下焊封制袋，并在155℃～165℃温度条件下焊接接口盖，灌装，再焊接丁基胶塞组合盖；

（8）将制得的样品在121℃下湿热灭菌8min。

另一方面，本发明提供一种上述注射液组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

（6）将药液经0.45μm微孔滤膜精滤，得滤液，灯检；

（8）将制得的样品在121℃下湿热灭菌8min。

与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：

1、根据《中国药典》2010版二部，人体血液中渗透压摩尔浓度平均为298mOsM，正常渗透压范围为280～310mOsM，本发明根据药典渗透压的规定，对氯化钠的用量进行调节，最终将渗透压调节在正常渗透压范围之内，并且使获得的注射液组合物的渗透压与人体血液中渗透压摩尔浓度平均值相一致，这使得本发明的奥硝唑氯化钠注射液组合物最适宜人体内环境，既不会使红细胞破裂，也不会使红细胞褶皱，不会影响红细胞携带氧气的功能，使人体机能正常运行。

2、本发明将奥硝唑和氯化钠分开加入，且奥硝唑进行酸化处理，增加了奥硝唑的溶解性，保证了产品质量的均一性。

3、本发明控制注射用水的温度在70~85℃，注射液组合物杂质较低，有效成分含量高。

4、本发明注射液组合物pH值控制在3.1-3.4，优选为3.3，保证了产品质量的稳定性。

5、本发明采用了新型的包装材料非PVC五层共挤膜，大大提高了产品的质量。

6、本发明采用121℃湿热灭菌8min的湿热灭菌方式，使最终产品符合要求。

具体实施方式

下面通过实施例详细说明本发明，应当理解，下述实施例仅用于说明本发明，而不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1本发明的奥硝唑氯化钠注射液组合物、制备方法及处方的选择依据

该处方是最适宜人体内环境，既不会使红细胞破裂，也不会使红细胞褶皱，不会影响红细胞携带氧气的功能，使人体机能正常运行。

2、制备方法

1）称取处方量的氯化钠，溶于部分70℃～85℃注射用水中，并保温，搅拌溶解；

2）称取处方量的的奥硝唑，加入适量70℃～85℃注射用水溶解；

3）将步骤2）溶解后的奥硝唑加入步骤1）的溶液中，同时加入可供静脉输注的盐酸10ml，搅拌均匀；

4）加入0.02%针用活性炭，于25℃～50℃以内循环搅拌脱色20～30min，静置15min；

5）经5μm钛棒脱炭过滤补加70℃～85℃注射用水至全量；

6）同时加入可供静脉输注的盐酸调pH至3.1-3.4；

7）取样测定pH值及含量，符合要求，经0.45μm微孔滤膜精滤；。

8）再经澄明度检验合格后灌封；

9）采用非PVC五层共挤膜包装材料在175℃～180℃温度条件下焊封制袋，并在155℃～165℃温度条件下焊接接口盖，灌装，再焊接丁基胶塞组合盖；

10）121℃湿热灭菌8min。

3、处方选择依据

捷克药典推荐用量为0.5～1.5g，预试结果表明奥硝唑水溶液在弱酸性条件下稳定，为减少奥硝唑氯化钠注射液组合物对血管的刺激性，故研制规格为100mL含奥硝唑0.5g的注射液组合物。

根据范特霍夫（Vant-Hoff）公式计算出0.298mol/L的非电解质溶液与血浆渗透压相等，在奥硝唑氯化钠注射液组合物中奥硝唑产生的渗透压为：

P_ONz=(5.0/219.63)×1×1000=22.766mOsM

处方中所加等渗调节剂氯化钠（m克）产生的渗透压为:

P_NaCl=(m/58.44)×2×1000mOsM

且P_ONZ+P_NaCl=0.298×1000mmol/L

即22.766+(m/58.44)×2×1000=298，因此，m=8.05(g/L)

故每1000mL中应加氯化钠8.05克，使其达等渗。

实施例2本发明的奥硝唑氯化钠注射液组合物制备方法的选择依据

1、加入方式：本发明在制备奥硝唑氯化钠注射液组合物时奥硝唑与氯化钠的加入方式为分开加入，且奥硝唑要进行酸化处理。这是我们针对奥硝唑易溶于乙醇、氯仿和冰醋酸，在水中微溶这一特性，为了增加其溶解性，保证产品质量均一性。经过多次反复试验确定的加入方式，并用盐酸酸化。具体试验数据如下表：

2、氯化钠的用量

根据《中国药典》2010版二部，人体血液中渗透压摩尔浓度平均为298mOsM，正常渗透压范围为280～310mOsM。

本发明的奥硝唑氯化钠注射液组合物处方中的氯化钠含量为100mL：0.805g，其产生的渗透压为：(8.05/58.44)×2×1000+(5.0/219.63)×1×1000=298mOsM。

如果氯化钠含量为100mL：0.85g，其产生的渗透压为：(8.5/58.44)×2×1000+(5.0/219.63)×1×1000=313mOsM，该渗透压将高于人体血液正常渗透压范围，这样在输注过程，可使细胞发生皱缩，传送氧气的能力降低，使机体缺氧。人体正常渗透压范围280～310mOsM，选择氯化钠的实验结果如下表：

3、注射用水的温度：

本发明在制备奥硝唑氯化钠注射液组合物时，要求注射液组合物的温度为70℃～85℃，这是因为注射用水的温度直接影响着药物的溶解性，温度过低，对于难溶性药物可能会溶解不完全，影响产品的均一性，温度过高，会对药物的质量产生影响。具体数据如下表：

4、活性炭用量：通过反复试验，申请人发现活性炭用量在0.02%和0.05%均可用，但是作为注射剂，辅助料用的越少越好，带给液体的杂质就越少，产生的副作用就越少，因此，申请人最终确定了活性炭的用量0.02%，用如此低的活性炭浓度，在规定的脱色温度和时间条件下，即做到使产品附合要求，又节省了能源和时间，从而进一步降低了生产成本。具体数据如下表：

5、溶液的pH值：根据奥硝唑的理化性质易溶于乙醇、氯仿和冰醋酸等酸性物质中，因提高了其最终灭菌条件，为了保证产品质量的稳定性，通过反复试验，我们发现其在酸性条件稳定，且酸度越大越稳定，但同时考虑到人体血液对酸度的耐受范围，确定最终产品pH值为3.1~3.4，优选为3.3。

具体数据如下表：

pH值	3.0	3.3	3.5	4.0	4.5	5.0	5.5
								奥硝唑含量(%)	99.1	99.3	99.3	99.2	99.4	99.5	99.2
有关物质（%）	0.25	0.36	0.37	0.45	0.55	0.73	0.73

6、包装材料

传统的输液包装基本都是玻璃瓶，我们采用新型的包装材料非PVC五层共挤膜，采用新型包装材料后大大提高产品的质量，具体表现如下：

1）药品灭菌前微生物限度达到了美国及欧盟GMP的要求。

输液品种虽然要经过最终的灭菌工艺使其达到无菌的要求，但灭菌前细菌数过高会使产品含一定的热源，从而引起热源反应。该项目实施后使灭菌前微生物污染水平达到美国及欧盟的标准10个/100mL，通过检测可达到无菌的水平，可实现欧盟GMP附录17的参数放行制度，彻底解决了输液产品的热源反应问题。具体数据如下表：

2）使输液品种的不溶性微粒指标达到美国药典的要求，比国内输液品种的该项指标得到很大优化。

多层共挤膜袋装奥硝唑氯化钠注射液组合物项目实施，使生产处在一个封闭的条件下进行，空气净化的级别达到上述动态标准，从而使产品大于10μm的不溶性微粒由少于10个/ml降至少于1个/ml，具体如下表：

由此可见，该项目的此项标准已达到美国药典的要求。其临床意义就是能够避免不溶性微粒在人体的毛细血管内产生毛刺效应、堵塞血管形成栓塞而产生危害。

3）可见异物达到《中国药典》2010年版的要求

对于大容量注射液组合物品种安全性指标中“可见异物”项目在《中国药典》2010年版的要求是“取20瓶供试品，均不得检出可见异物。如检出可见异物的供试品不超过1瓶，应另取20瓶同法检查，均不得检出”，这一项高于美国及欧盟标准。一般的玻瓶输液品种由于玻屑、纤维等很难做到，但多层共挤膜袋装奥硝唑氯化钠输液能够达到药典的这一要求。

7、灭菌温度和时间

本发明采用121℃湿热灭菌8min的湿热灭菌方式。根据奥硝唑的特性及注射剂品种灭菌条件的要求，我们通过反复试验证实，灭菌条件过低，不能保证产品的无菌水平，温度过高，对奥硝唑的含量及有关物质会产生明显的影响。具体数据如下：

表1不同灭菌条件对产品的影响

实施例3奥硝唑与非PVC五层共挤膜的相容性研究

1、加速试验考察

将实施例1制备的奥硝唑氯化钠注射液组合物采用非PVC五层共挤输液袋包装，置纸盒内，置40℃±2℃、湿度75%±5%恒温恒湿箱中，分别于1、2、3、6个月取样测定，重点考察指标为性状、可见异物、pH、有关物质、含量及无菌，结果显示与0个月比较无显著差异，说明奥硝唑在特殊试验条件下非PVC五层共挤膜相容性良好。具体如下表2。

表2奥硝唑氯化钠注射液组合物加速试验结果

2、长期试验考察

将实施例1制备的奥硝唑氯化钠注射液组合物采用非PVC五层共挤输液袋包装，置纸盒内，置25℃±2℃，湿度60±10%恒温恒湿箱中，分别于3、6、9、12、18、24个月取样测定，重点考察指标为性状、可见异物、pH、有关物质、含量及无菌，结果显示与0个月比较无显著差异，说明奥硝唑长期放置与非PVC五层共挤膜相容性良好。具体如下表3。

表3奥硝唑氯化钠注射液组合物长期试验结果

3、包材迁移性试验研究

我们同时对非PVC五层共挤膜的迁移性进行研究，考察奥硝唑对非PVC五层共挤膜的影响，进一步证实奥硝唑与非PVC五层共挤膜的相容性良好。重点进行了包材中抗氧剂的测定及迁移测定、苯乙烯单体的测定及迁移测定、金属元素的测定及迁移测定。通过反复试验，证实奥硝唑氯化钠注射液组合物与非PVC五层共挤膜相容性良好，膜材的成分对药品质量无任何影响。具体实验如下

（1）抗氧剂的测定

将非PVC五层共挤输液用袋“切成约0.5cm宽的小块”，精密称定2g，照制定的试验方法对抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076进行测定，结果显示抗氧剂单个含量和总含量均小于0.3%，符合欧洲药典第6版（注射制剂和眼用制剂包装用聚丙烯）规定的单个抗氧剂含量不得过0.3%，总量不得过0.3%的限度要求。具体见表4。

表4五层共挤输液用袋中抗氧剂含量（重量%）

（2）抗氧剂迁移量的测定

取实施例1制备的奥硝唑氯化钠注射液组合物100mL，以约1.5-2ml/min的流速通过固相萃取柱。分别用5mL甲醇、3mL二氯甲烷依次洗脱，收集洗脱液，用甲醇稀释至10mL，直接进样测定。测定结果在奥硝唑氯化钠注射液组合物中，包材抗氧剂1010的迁移量＜0.0096μg/ml，其余2种抗氧剂均未迁移。

（3）苯乙烯单体的测定及迁移测定

取非PVC五层共挤输液用袋适量，剪成细小颗粒，精密称定2g，置于顶空瓶中，按制定的方法进行测定，结果显示非PVC五层共挤输液用袋中的苯乙烯单体含量为9ng/g。

（4）苯乙烯单体的迁移测定

量取灌装在五层共挤输液用袋中的实施例1制备的奥硝唑氯化钠注射液组合物2mL，置于顶空瓶中，置于（80±2）℃烘箱中，平衡40min，按制定的方法进行测定，结果显示，苯乙烯单体在奥硝唑氯化钠注射液组合物中未迁移。

（5）金属元素的测定

取五层共挤输液用袋，取膜适量剪切成边长约为0.5cm的碎片，精密称定5.0g，加热至缓缓炽灼至完全炭化，放冷，在550℃炽灼使完全灰化，移至干燥器内，放冷，加盐酸（1→2）（稀释倍数）25ml溶解后，照原子吸收分光光度法（中华人民共和国药典2010年版二部附录ivD）测定，镁：火焰，285.2nm；铝:石墨炉，309.3nm；钙：火焰，422.7nm；硅；石墨炉，251.6nm波长处测定。结果见表5。

表5膜袋中的金属元素（单位：μg/g）

编号	铝	镁	钙	硅
					001	1	11	2	17

（6）金属离子的迁移测定

取灌装在五层共挤输液用袋中的曲克芦丁葡萄糖注射液组合物，照原子吸收分光光度法（中华人民共和国药典2010年版二部附录ivD）测定，镁：火焰，285.2nm；铝:石墨炉，309.3nm；钙：火焰，422.7nm；硅；石墨炉，251.6nm波长处测定。结果显示铝、镁、钙、硅在奥硝唑氯化钠注射液组合物中的迁移量均未小于0.3μg/ml。具体见表6。

表6：金属离子在奥硝唑氯化钠注射液组合物中的迁移量（单位：g/ml）

编号

铝

镁

钙

硅

[0121]

001	0.006	0.03	0.3	0.1
					002	0.006	0.03	0.2	0.1
003	0.006	0.03	0.3	0.1

Claims

1.一种奥硝唑氯化钠注射液组合物，该注射液组合物包含5重量份的奥硝唑、8.05重量份的氯化钠、1000重量份的注射用水和使所述注射液组合物的pH值为3.1～3.4的盐酸，所述注射液组合物的制备方法包括如下步骤：

（5）经5μm钛棒脱炭，过滤后，补加70℃～85℃注射用水至全量，同时加入可供静脉输注的盐酸调节pH值至3.1～3.4；

（6）将药液经0.45μm微孔滤膜精滤，得滤液，灯检；

（8）将制得的样品在121℃下湿热灭菌8min。

2.根据权利要求1所述的注射液组合物，其特征在于，该注射液组合物由5重量份的奥硝唑、8.05重量份的氯化钠、1000重量份的注射用水和使所述注射液组合物的pH值为3.1～3.4的盐酸组成。

3.根据权利要求1或2所述的注射液组合物，其特征在于，所述注射液组合物的pH值为3.3。