CN102757388A - 一种高纯度英加韦林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度英加韦林的制备方法，包括以下步骤：A、在-40℃-150℃温度下，将英加韦林粗品溶解在溶剂中；B、在-40℃-150℃温度下，将步骤A所得的混合物中加入不良溶剂；C、将步骤B所得的混合物在-80℃-150℃温度下析出英加韦林固体；D、将步骤C所得的英加韦林固体分离得到所需高纯度英加韦林。本发明制备方法构思巧妙、流程简单，所制备的英加韦林纯度达到99.9%以上，符合各项药用标准。

Description

一种高纯度英加韦林的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种高纯度英加韦林的制备方法。
背景技术
英加韦林(ingavirin，化学名：5-((2-(1氢-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸)，是针对流感病毒，腺病毒感染的有效药物。
申请号为WO9901103的专利申请中首次提到了化合物5-((2-(1氢-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸)，即英加韦林，对病毒有较好的效果。文献T. A. Kromova, G. A. Zheltukhina. Pharmaceutical Chemistry Journal. Vol. 39, No. 3, 2005报道了英加韦林的合成方法：以组胺二盐酸盐为原料，DMF为溶剂，与戊二酸酐反应得到英加韦林。我们通过试验发现，该方法的后处理得到的英加韦林纯度不高，里面含有三乙胺、组胺二盐酸盐、戊二酸酐、戊二酸等杂质，严重影响其产品质量。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种高纯度英加韦林的制备方法。该制备方法构思巧妙、流程简单，所制备的英加韦林纯度达到99.9%以上，符合各项药用标准。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种高纯度英加韦林的制备方法，包括以下步骤：
A、在-40℃-150℃温度下，将英加韦林粗品溶解在溶剂中；
B、在-40℃-150℃温度下，将步骤A所得的混合物中加入不良溶剂；
C、将步骤B所得的混合物在-80℃-150℃温度下析出英加韦林固体；
D、将步骤C所得的英加韦林固体分离得到所需高纯度英加韦林。
作为优选方式，所述步骤A中，溶剂选自水、醇、二甲基亚砜、醚、N，N-二甲基甲酰胺或有机碱中的一种或多种。
进一步优选，所述醇为C1-C5醇。
作为优选方式，所述步骤A中，英加韦林粗品质量与溶剂的体积比例为1:2~1:50。
进一步优选，所述步骤A中，英加韦林粗品质量与溶剂的体积比例为1:4~1:10。
作为优选方式，所述步骤A中，溶解时的温度为20℃-40℃。
作为优选方式，所述步骤B中，不良溶剂选自醇类、酯类、醚类、烃类或芳香族化合物中的一种或多种。
进一步优选，所述醇为C1-C5醇。
作为优选方式，所述步骤B中，不良溶剂与步骤A中所用溶剂的体积比为0.5:1~50:1。
进一步优选，所述步骤B中，不良溶剂与步骤A中所用溶剂的体积比为1:1~10:1。
作为优选方式，所述步骤B中，加入不良溶剂是混合物的温度保持在20℃-40℃。
作为优选方式，所述步骤C中，析出温度为-10℃-10℃。
作为优选方式，所述步骤C中，析出方式为搅拌析晶或静止析晶。
作为优选方式，所述步骤D中，分离的方法为过滤或离心。
进一步优选，所述过滤分离中，过滤后得到滤饼，将滤饼用溶剂洗涤后，在30℃-120℃温度下减压干燥2h-24h，得到所需高纯度英加韦林。
发明人经过大量的实验，最后惊奇的发现本发明所记载的英加韦林的制备方法能够将英加韦林粗品中的三乙胺、组胺二盐酸盐、戊二酸酐、戊二酸等杂质降到ICH要求以下，单个杂质控制在千分之一以内，符合药用标准。HPLC测得其纯度达到99.9%以上（峰面积归一化法），其他项常规检查也符合药用要求。
本发明的有益效果在于：本发明构思巧妙、流程简单，所制备的英加韦林纯度达到99.8%以上，单个杂质均低于0.1%，符合各项药用标准。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
对比例：取0.366g（3.3mmoL）组胺，加入到5mLDMF中，于搅拌下加入0.376g(3.3mmoL)戊二酸酐，于20℃下搅拌23h，过滤，收集滤饼，用2mL水重结晶，得到0.51g英加韦林。
实验结果：得到的固体有严重的三乙胺味道，HPLC检测其纯度为95.25%，里面含组胺峰，约为4%，m.p.187-189℃。
实施例1：将2.98g英加韦林粗品、50mL甲醇加入到烧瓶中，搅拌下滴加25mL三乙胺至固体溶解，然后缓慢加入360mL乙酸乙酯，降温至0℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，60℃减压干燥5小时得白色固体1.94g。
实验结果：HPLC检测其纯度为99.91%，无组胺峰，单个杂质小于0.1%，m.p.194.6~195.0℃。
实施例2：将2.98g英加韦林粗品、50mLDMSO加入到烧瓶中，搅拌下滴加25mL三乙胺至固体溶解，然后缓慢加入360mL乙酸乙酯，降温至0℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，60℃减压干燥5小时得白色固体1.82g。
实验结果：HPLC检测其纯度为99.81%，无组胺峰，单个杂质小于0.1%，m.p.194.4~195.0℃
实施例3：将2.98g英加韦林粗品、25mLDMSO和25mL甲醇加入到烧瓶中，搅拌下滴加25mL三乙胺至固体溶解，然后缓慢加入360mL乙酸乙酯，降温至0℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，60℃减压干燥5小时得白色固体2.1g。
实验结果：HPLC检测其纯度为99.77%，无组胺峰，单个杂质小于0.1%。m.p.194.5~195.0℃
实施例4：将2.0g英加韦林粗品、15mL水加入到烧瓶中，搅拌下滴加70mL丙酮，降温至0℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，60℃减压干燥5小时得白色固体1.2g。
实验结果：HPLC检测其纯度为99.89%，无组胺峰，单个杂质小于0.1%，m.p.194.6~195.1℃。
实施例5：将2.0g英加韦林粗品、15mL水加入到烧瓶中，搅拌下滴加70mL丙酮，降温至0℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，60℃减压干燥5小时得白色固体1.2g。
实验结果：HPLC检测其纯度为99.90%，无组胺峰，单个杂质小于0.1%，m.p.194.6~195.0℃。
实施例6：将2.98g英加韦林粗品、50mL甲醇加入到烧瓶中，搅拌下滴加25mL三乙胺至固体溶解，然后缓慢加入360mL丙酮，降温至0℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用100mL丙酮洗涤，收集滤饼，60℃减压干燥5小时得白色固体2.21g。
实验结果：HPLC检测其纯度为99.86%，无组胺峰，单个杂质小于0.1%，m.p.194.4~194.8℃。
实施例7：将3.0g英加韦林粗品、20mL甲醇、40mL乙醇加入到烧瓶中，搅拌下滴加25mL三乙胺至固体溶解，然后缓慢加入360mL丙酮，降温至0℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用100mL丙酮洗涤，收集滤饼，60℃减压干燥5小时得白色固体2.12g。
实验结果：HPLC检测其纯度为99.92%，无组胺峰，单个杂质小于0.1%，m.p.194.6~194.9℃。
从对比例和本发明实施例的实验结果我们可以发现本发明的制备方法能够将英加韦林粗品的杂质降到ICH要求以下，HPLC检测的纯度明显高于对比例，并且质量稳定。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (15)

1.一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、在-40℃-150℃温度下，将英加韦林粗品溶解在溶剂中；
B、在-40℃-150℃温度下，将步骤A所得的混合物中加入不良溶剂；
C、将步骤B所得的混合物在-80℃-150℃温度下析出英加韦林固体；
D、将步骤C所得的英加韦林固体分离得到所需高纯度英加韦林。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，溶剂选自水、醇、二甲基亚砜、醚、N，N-二甲基甲酰胺或有机碱中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述醇为C1-C5醇。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，英加韦林粗品质量与溶剂的体积比例为1:2~1:50。
5.根据权利要求4所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，英加韦林粗品质量与溶剂的体积比例为1:4~1:10。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，溶解时的温度为20℃-40℃。
7.根据权利要求1所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，不良溶剂选自醇类、酯类、醚类、烃类或芳香族化合物中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述醇为C1-C5醇。
9.根据权利要求1所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，不良溶剂与步骤A中所用溶剂的体积比为0.5:1~50:1。
10.1根据权利要求9所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，不良溶剂与步骤A中所用溶剂的体积比为1:1~10:1。
11.根据权利要求1所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，加入不良溶剂是混合物的温度保持在20℃-40℃。
12.根据权利要求1所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，析出温度为-10℃-10℃。
13.根据权利要求1所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，析出方式为搅拌析晶或静止析晶。
14.根据权利要求1所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，分离的方法为过滤或离心。
15.根据权利要求14所述的一种高纯度英加韦林的制备方法，其特征在于：所述过滤分离中，过滤后得到滤饼，将滤饼用溶剂洗涤后，在 30℃-120℃温度下减压干燥2h-24h，得到所需高纯度英加韦林。
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