CN102753562A - 作为细菌粘附拮抗剂的甘露糖衍生物 - Google Patents

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Abstract

其中n为0、1或2，R1为芳基、杂芳基或杂环基，且R2和R3为氢或为说明书中所述取代基的式(I)化合物，有益于预防和治疗细菌性感染，特别是由大肠杆菌引起的泌尿感染。

Description

作为细菌粘附拮抗剂的甘露糖衍生物
技术领域
本发明涉及用作细菌粘附拮抗剂的α-D-吡喃甘露糖苷衍生物，并涉及其在预防和治疗细菌性感染中的用途。
背景技术
泌尿道感染(UTI)是一种发生在泌尿道任何部分的炎症性的、病原体引起的疾病。UTI特征在于从轻度刺激性排尿(排尿困难)、频繁排尿(频尿(polakisuria))或耻骨上压痛到细菌侵袭肾脏(急性肾盂肾炎)或伴有潜在的局部和远处的细菌播种(脓肿)的血液循环(尿脓毒病)、多器官衰竭或甚至死亡的广泛症状范围(B.Foxman，Dis. Mon. 2003，49，53-70)。
UTI是全身性和任何器官***中最流行的感染性疾病之一。其规模在美国可以通过访问医生的人数（约800万人/年）或出院诊断的人数（约150万人/年）估算。妇女特别受其侵袭，她们面临在其生命的某段时间经历症状性UTI的40-50％风险；其中超过一半将经历连续6个月内感染。在大约3-5％的妇女中，在接下来几年发展多次复发的UTI。频繁***、隔膜使用和缺乏***后排尿是UTI的风险因素，进一步增加了UTI在此亚群中的流行。
UTI中的主要病原体是尿道致病性大肠杆菌(uropathogenic Escherichia coli)(UPEC)，其在具有正常泌尿道和无全身性诱病因素(非并发的UTI)的原本健康人中导致大于80%的总感染。这些菌株表达许多已受到充分研究的UTI致病因素(例如菌毛和毒素)，其确定至泌尿道和于泌尿道的趋向、细菌持久性和炎症程度。
UTI可以描述为“生理炎症”的不平衡，此时宿主的免疫***和抗微生物因素都不再能控制细菌生长。在健康的个体，大多数尿路病原体来源于直肠菌群并经尿道进入正常无菌的膀胱，在此它们可以触发感染(膀胱炎)。如果细菌侵入没有受到免疫***反应或及时治疗的控制，细菌可能上升到输尿管，到达肾脏并发生肾盂肾炎。对UTI不充足的或延迟的治疗可能会导致严重并发症，像危及生命的尿脓毒病、肾脏瘢痕形成或罕有的终末期肾脏疾病和高血压。
一旦侵入泌尿道，病原体需要不断地避免宿主的防御机制。宿主防御主要包括以下三个要素：第一，尿液的单向流动，其支持泌尿道清除细菌。第二，上皮细胞，其形成物理屏障，和第三，炎症介质和抗微生物蛋白的局部生产量，以识别和捕获细菌或干扰它们的依附能力(P. Chowdhury，S.H. Sacks，N.S. Sheerin，Kidney Int. 2004，66，1334-1344)。为了克服这些保护性要素，细菌经由菌毛粘附分子附着于泌尿道上皮细胞(H. Connell，M. Hedlund，W. Agace，C. Svanborg，Adv. Dent. Res. 1997，11，50-58)。一旦被束缚，它们大概纳入一种类似吞噬作用的活动进程。
所有症状性UTI应使用抗生素治疗，以防止潜在破坏性的并发症。非并发的UTI可以用口服抗生素如氟喹诺酮类药物(例如环丙沙星或诺氟沙星)、复方新诺明(cotrimoxazol)或阿莫西林/克拉维酸盐(clavanulate)有效地治疗，这取决于目标病原体的易感性。然而，伴有随后接触抗生素的反复性感染可导致抗微生物药耐药性出现，这往往导致治疗失败，并降低治疗选择的范围。
因此，公共健康迫切需要开发高效的、有成本效益的和安全的非抗生素治疗，以预防和治疗UTI，且未促进抗微生物药耐药性。抑制1型菌毛介导的细菌粘附于膀胱上皮细胞是一种非常有前途的实现这个目的方法。
在大肠杆菌(E.coli)1型菌毛尖端上的外源凝集素FimH结合位于泌尿道上皮细胞的寡聚甘露糖苷(oligomannosides)。这种特异性结合在UTI的发展中起着重要的作用。大肠杆菌在泌尿道上皮细胞表面上特异性粘附于尿溶蛋白(uroplakin)受体的终端甘露糖部分。
二十多年前，Sharon和他的同事们研究过多种作为1型菌毛-介导的特异细菌粘附拮抗剂的甘露糖苷类和寡聚甘露糖苷(I. Ofek，D.L. Hasty，N. Sharon，FEMS Immunol Med Microbiol 2003，38，181-191)。然而，在ELISA形式中测试多种甘露糖苷类的结合亲和力时，只观察到IC50值在毫至微摩尔范围的弱相互作用。试图改善亲和力遵循两种不同的方法：(i)设计多价糖配体和(ii)通过FimH晶体结构获得的信息指导合理设计配体(A. Imberty，Y.M. Chabre，R. Roy，Chem.Eur J.2008，14，7490-7499)。
用于预防和治疗细菌性感染的抗粘附的α-D-吡喃甘露糖苷衍生物描述于WO 2005/089733中。此外抗粘附的糖类衍生物如硫代-α-L-吡喃岩藻糖苷描述于WO 98/21220中。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物：
Figure 201080063652X100002DEST_PATH_IMAGE001
其中
n为0、1或2；
R1为在间位或对位连接到式(I)苯环的苯基，且被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基(alkinyl)、环己基、环丙基、芳基、杂芳基、杂环基；
对-羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷基氧基、羟基磺酰基氧基；
巯基、烷基巯基、羟基亚磺酰基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基-低级烷基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；
氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基和二-低级烷基氨基-低级烷基，或任选被一个取代基取代，所述取代基选自环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的吡啶基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；
羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一，氨基甲基羰基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一；
低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、对-羧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基-低级烷基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；
氰基、卤素、和硝基；
和其中彼此邻位的两个取代基可以形成5-或6-元的包含一个或两个氧原子和/或一个或两个氮原子的杂环，其中氮原子任选被低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷基羰基取代；
或R1为除任选取代的苯基外的芳基、杂芳基、具有5个或更多原子的杂环基，和
R2和R3各自独立为氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、环烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基氧基；巯基、烷基巯基、羟基亚磺酰基、烷基-亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基-磺酰基、氨基磺酰基、任选被一个或两个选自低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基的取代基取代的氨基；低级烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡啶基羰基氨基、羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一，氨基甲基羰基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一；羧基、低级烷基羰基、苯甲酰基、吡啶羰基、嘧啶羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基；四唑基、氰基、卤素、或硝基；或其中彼此邻位的两个取代基形成5-或6-元的包含一个或两个氧原子和/或一个或两个氮原子的杂环，其中氮原子任选被低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷基羰基取代；及其前药和盐。
进一步地，本发明涉及式(I)化合物：其中
n为0、1或2；
R1为芳基、杂芳基或杂环基；和
R2和R3各自独立为氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、环烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基氧基；巯基、烷基巯基、羟基亚磺酰基、烷基-亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基-磺酰基、氨基磺酰基、任选被一个或两个选自低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基的取代基取代的氨基；低级烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡啶基羰基氨基、羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一，氨基甲基羰基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一；羧基、低级烷基羰基、苯甲酰基、吡啶羰基、嘧啶羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基；四唑基、氰基、卤素、或硝基；或其中彼此邻位的两个取代基形成5-或6-元的包含一个或两个氧原子和/或一个或两个氮原子的杂环，其中氮原子任选被低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷基羰基取代；及其前药和盐，
用于预防和治疗感染性疾病，诸如由强毒株大肠杆菌引起的感染性疾病，特别是泌尿道感染。
进一步地，本发明涉及包括这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法、这些化合物用于预防和治疗细菌感染尤其是泌尿道感染的用途、和预防和治疗这样的细菌感染的方法。
附图简述
与6小时感染研究(n = 6，对照)相比，在感染3小时后，参照化合物(HM，庚基α-D-吡喃甘露糖苷)和三个FimH 拮抗剂(8f、8a和7a，FimH = 菌毛尖端上粘附素的受体结合区域)以50 mg/kg剂量在UTI小鼠模型中的治疗效能。HM、8f和8a经静脉内注射应用到尾静脉，而7a口服应用。作为基准线(参照)，将测试拮抗剂和6小时对照组的结果减去3小时感染的平均计数。在所有受治疗的动物中，在肾脏中的细菌计数只略微减少。这种对FimH 拮抗剂治疗的较低响应可能是由于膀胱和肾脏中不同的细菌粘附机制。而在膀胱的粘附是由I型菌毛(经由FimH的CRD)介导的，P菌毛依赖的相互作用在肾脏粘附中是至关重要的。通过比较治疗组与3小时对照组，计算了P-值。(*) P < 0.05，(**) P < 0.01，(***) P < 0.001，(-)无显著意义(由曼-惠特尼检验确定)。
C = 对照；U = 尿；B = 膀胱；K= 肾脏；
ΔLog10 CFU = ΔLog10 CFU/ml (尿)或ΔLog10 CFU/器官(膀胱，2个肾脏 )。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物：
Figure 348339DEST_PATH_IMAGE002
其中
n为0、1或2；
R1为在间位或对位连接到式(I)苯环的苯基，且被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、环己基、环丙基、芳基、杂芳基、杂环基；
对-羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷基氧基、羟基磺酰基氧基；
巯基、烷基巯基、羟基亚磺酰基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基-低级烷基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；
氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基和二-低级烷基氨基-低级烷基，或任选被一个取代基取代，所述取代基选自环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的吡啶基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；
羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一，氨基甲基羰基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一；
低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、对-羧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基-低级烷基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；
氰基、卤素、和硝基；
和其中彼此邻位的两个取代基可以形成5-或6-元的包含一个或两个氧原子和/或一个或两个氮原子的杂环，其中氮原子任选被低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷基羰基取代；
或R1为除任选取代的苯基外的芳基、杂芳基、具有5个或更多原子的杂环基，和
R2和R3各自独立为氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、环烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基氧基；巯基、烷基巯基、羟基亚磺酰基、烷基-亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基-磺酰基、氨基磺酰基、任选被一个或两个选自低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基的取代基取代的氨基；低级烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡啶基羰基氨基、羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一，氨基甲基羰基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一；羧基、低级烷基羰基、苯甲酰基、吡啶羰基、嘧啶羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基；四唑基、氰基、卤素、或硝基；或其中彼此邻位的两个取代基形成5-或6-元的包含一个或两个氧原子和/或一个或两个氮原子的杂环，其中氮原子任选被低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷基羰基取代；及其前药和盐。
进一步地，本发明涉及式(I)化合物：其中
n为0、1或2；
R1为芳基、杂芳基或杂环基；和
R2和R3具有上述指定的意义，及
其前药和盐，
用于预防和治疗感染性疾病，诸如由强毒株大肠杆菌引起的感染性疾病，特别是泌尿道感染。
甘露糖-特异的(1型)菌毛是在肠道菌中最常见的凝集素。病原微生物通过该凝集素介导粘附至宿主组织被认为是细菌感染中的重要初始事件。由细菌表面凝集素识别的可溶性碳水化合物抑制互补性组织的粘附，导致缺乏启动感染的能力。本发明涉及特别活性类型的甘露糖苷衍生物，其可以成功地用作FimH 拮抗剂(FimH = 菌毛尖端上粘附素的受体结合区域)。本发明的化合物基本上显示出比目前已知的甘露糖苷更高的活性。
本发明的另一个方面是本发明化合物作为药物的用途，用于预防和治疗感染性疾病，特别是泌尿道感染。本发明甘露糖苷衍生物超过现有技术抗生素的优势的事实是：就粘附宿主组织而论对碳水化合物形成抵抗可导致使它们自己无效的突变的外源凝集素。
上文和下文使用的一般术语，除非另有注明，在此披露的上下文中优选具有以下的含义：
前缀“低级”表示原子团具有至多且包括最大7个，尤其是至多且包括最大4个碳原子，所述的原子团为线性的或具有单个或多个分支的分枝。
在化合物和盐等应用复数形式时，这也意指单一的化合物或盐等。
双键原则上可以有E-或Z-构型。因此，本发明的化合物可存在同分异构体混合物或单一同分异构体。如果没有指定，旨在包括两种同分异构体形式。
任何不对称碳原子可存在(R)-、(S)-或(R,S)-构型，优选(R)-或(S)-构型。因此，化合物可存在同分异构体混合物或纯同分异构体，优选为对映体纯的非对映异构体。
本发明还涉及式(I)化合物可能的互变异构体。
烷基具有1～12个、优选1～7个碳原子，且为线性或分支的。烷基优选为低级烷基。
低级烷基具有1～7个、优选1～4 个碳原子，且为丁基，如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，丙基，如正丙基或异丙​​基，乙基或甲基。优选低级烷基为甲基或乙基。C2-C7-烷基为具有至少有两个碳原子的低级烷基，例如乙基、丙基或丁基。
环烷基优选具有3至7个环碳原子，且可为未取代的或为例如由低级烷基或低级烷氧基取代的，环烷基例如为环己基、环戊基、甲基环戊基、或环丙基，特别是环丙基。
芳基代表具有5～10 个碳原子的单或双环稠合的环芳香族基团，其任选携带取代基，如苯基、1-萘基或2-萘基，也可为部分饱和的双环稠合的环，包括苯基基团，如茚满基、二氢或四氢萘基，所有均可为任选取代的。优选地，芳基为苯基或茚满基或四氢萘基，特别是苯基。
术语“携带取代基的芳基”代表至多被四个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基；芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基未被取代或被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环丙基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、四唑基、羧基、卤素、氨基、氰基和硝基；羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基氧基-低级烷基、杂芳基氧基-低级烷基、芳基-低级烷氧基-低级烷基、杂芳基-低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基和氨基-低级烷基，或被一个取代基取代，所述取代基选自烷基羰基、烷氧基羰基、氨基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基和氨基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；任选取代的烯基、任选取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳基氧基、芳基-低级烷氧基、芳基氧基-低级烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基-低级烷氧基、杂芳基氧基-低级烷氧基、任选取代的烯基氧基、任选取代的炔基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基磺酰基氧基；烷基巯基、羟基亚磺酰基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、环烷基、任选取代的苯基-低级烷基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或任选被一个取代基取代，所述取代基选自任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的吡啶基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，且其中烷基或低级烷基在各自情形中可被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选取代的氨基取代，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、任选取代的苯基-低级烷基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；氰基、卤素、和硝基；和其中彼此邻位的两个取代基可形成5-、6-或7-元的碳环或杂环，其包含一个、两个或三个氧原子、一个或两个氮原子和/或一个硫原子，其中氮原子任选被低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷基羰基取代。
特别地，取代基可独立地选自低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、环己基、环丙基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷基氧基、苯氧基、羟基磺酰基氧基；烷基巯基、羟基亚磺酰基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基和任选取代的苯基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、环烷基，或任选被一个取代基取代，所述取代基选自任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的吡啶基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基-低级烷基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；氰基、卤素、和硝基；和其中彼此邻位的两个取代基可形成5-或6-元的包含一个或两个氧原子和/或一个或两个氮原子的杂环，其中氮原子任选被低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷基羰基取代。
在任选取代的苯基中，取代基优选为低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环丙基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、亚甲基二氧基、羟基磺酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、氰基或硝基，尤其为羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、或氨基磺酰基。
杂芳基表示包含至少一个选自氮、氧和硫杂原子的芳香族基团，且为单或双环的，其任选携带取代基。单环杂芳基包括5或6元的杂芳基，其包含1、2、3 或4个选自氮、硫和氧的杂原子。双环杂芳基包括9或10元稠环的杂芳基。杂芳基的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、和这些单环杂芳基的苯并或吡啶偶氮(pyridazo)稠合的衍生物，例如吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、或嘌呤基，所有均可为任选取代的。优选地，杂芳基为吡啶基、嘧啶基(pyrimdinyl)、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、***基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶或咪唑并吡啶；尤其为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、***基、吲哚基、吡咯并吡啶或咪唑并吡啶。
术语“携带取代基的杂芳基”代表至多被3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基氧基-低级烷基、杂芳基氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基和氨基羰基；任选取代的烯基、任选取代的炔基、环烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基未被取代或被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷基氧基、环烷基-低级烷氧基、芳基氧基，芳基-低级烷氧基、杂芳基氧基，杂芳基-低级烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，且其中烷基或低级烷基在各自情形中可被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选取代的氨基取代，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；氰基、卤素、和硝基。
特别地，杂芳基上的取代基可独立地选自低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、环烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基-巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、环烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，且其中烷基或低级烷基在各自情形中可被低级烷氧基或任选取代的氨基取代，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或环烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；氰基、卤素、和硝基。
在任选取代的杂芳基中，取代基优选为低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、亚甲基二氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、氨基磺酰基、卤素、氰基或硝基。
烯基包含一个或多个例如两个或三个双键，且优选为低级烯基，例如1-或2-丁烯基、1-丙烯基、烯丙基或乙烯基。
炔基优选为低级炔基，例如炔丙基或乙炔基。
在任选取代的烯基或炔基中，取代基优选为低级烷基、低级烷氧基、卤素、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，且与烯基或炔基的饱和或未饱和的碳原子连接。
杂环优选指定为饱和的、部分饱和的或未饱和的单或双环，其包含4-10个原子，包括一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子，除非另有指定，其可为碳或氮连接的，其中环氮原子可任选被选自低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基和酰基的基团取代，环碳原子可被低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、低级烷氧基、羟基或氧代所取代，或其可与任选取代的苯并环稠合。取代的苯并所考虑的取代基为上述任选取代的芳基所述的那些。杂环基的实例为吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、二氧戊环基、四氢-呋喃基和四氢吡喃基、和这些单环杂环基的任选取代的苯并稠合的衍生物，例如二氢吲哚基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、四氢喹啉基、和苯并二氢呋喃基。
酰基指定为例如烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、芳基-低级烷基羰基、或杂芳基羰基。低级酰基优选为低级烷基羰基，尤其为丙酰基或乙酰基。
羟基烷基尤其为羟基-低级烷基，优选羟基甲基、2-羟基乙基或2-羟基-2-丙基。
氰基烷基优选指定为氰基甲基和氰基乙基。
卤代烷基优选为氟烷基，特别为三氟甲基、3,3,3-三氟乙基或五氟乙基。
卤素为氟、氯、溴、或碘。
低级烷氧基特别为甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、或叔丁基氧基。
芳基烷基包括如上文中定义的芳基和烷基，例如苄基、1-苯乙基或2-苯乙基。
杂芳基烷基包括如上文中定义的杂芳基和烷基，例如2-、3-或4-吡啶基甲基、1-或2-吡咯基甲基、1-吡唑基甲基、1-咪唑基甲基、2-(1-咪唑基)乙基或3-(1-咪唑基)丙基。
在取代的氨基中，取代基优选为如上文取代基所述的那些。特别地，取代的氨基为烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的芳基氨基、任选取代的芳基烷基氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡啶基羰基氨基、低级烷氧羰基氨基或任选取代的氨基羰基氨基。
前药特别为其中式(I)化合物的-COOH、-S(0)OH、-S(0)2OH或-P(0)(OH)2基团被衍生为线性或分支烷基酯、羟基烷基酯、甲氧基烷基酯、氨基烷基酯、烯基酯、炔基酯、苯基酯、苄基酯和苯乙基酯的化合物。最通常地，烷基、羟基烷基、甲氧基烷基、氨基烷基、烯基和炔基包含1～12个碳原子，优选1～7个更优选1～4个碳原子。
根据本发明进一步的前药为其中甘露糖环的一个或多个例如一个、两个、三个或四个羟基和/或残基R1、R2或R3之一的羟基通过转化成例如但不限于磷酸酯、乙酸酯、氟代乙酸酯、氯代乙酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯、或磷酰基氧基-甲氧羰基的基团而衍生的化合物。也包括羟基基团的氨基甲酸酯前药，以及羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。羟基基团被衍生为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基基团为任选被卤素、羟基、低级烷氧基、氨基和/或羧基取代的低级烷基羰基。更具体的实例包括羟基基团的氢原子被例如低级烷酰基(alkanoyl)氧基甲基、1-(低级烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-(低级烷酰基氧基)乙基、低级烷氧羰基氧基甲基、低级烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、低级烷酰基、卤代-低级烷酰基、α-氨基-低级烷酰基、芳基羰基、取代的α-氨基乙酰基或α-(α-氨基乙酰氨基)乙酰基的基团代替，其中各个取代的α-氨基乙酰基基团独立地衍生自天然存在的L-氨基酸、-P(0)(OH)2、-P(0)(低级烷氧基)2、或糖基(由去除碳水化合物半缩醛形式的羟基基团所形成的原子团)。
特定的前药为其中甘露糖环的所有四个羟基基团被乙酰化的式(I)化合物。
式(I)化合物的药学上可接受的盐是特定的盐。
根据式(I)化合物具有碱性氮原子，优选与有机或无机酸形成这样的盐，例如酸​​加成盐，特别是药学上可接受的盐。合适的无机酸为例如卤酸如盐酸、硫酸、或磷酸。合适的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羟乙酸、乳酸、富马酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基-苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-，N-乙基或N-丙基-氨基磺酸，或其他有机质子酸如抗坏血酸。
根据式(I)化合物具有例如羧基取代的酸官能团，与合适的阳离子尤其是与药学上可接受的阳离子一起可形成盐。合适的阳离子为例如钠、钾、钙、镁或铵阳离子，或也可为由包括例如低级烷基、羟基-低级烷基或羟基-低级烷氧基-低级烷基的伯胺、仲胺或叔胺质子化衍生的阳离子，例如2-羟基乙基铵、2-(2-羟基乙氧基)乙基二甲基-铵、二乙基铵、二(2-羟基乙基)铵、三甲基铵、三乙基铵、2-羟基乙基二甲基铵、或二(2-羟基乙基)甲基-铵，也可为由相应取代的环仲胺和叔胺质子化衍生的阳离子，例如N-甲基吡咯烷正离子(pyrrolidinium)吡咯烷鎓盐、N-甲基哌啶正离子(piperidinium)、N-甲基吗啉正离子(morpholinium)、N-2-羟基-乙基吡咯烷正离子、N-2-羟基乙基哌啶正离子、或N-2-羟基乙基吗啉正离子，等等。
为了分离或纯化的目的，也有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。至于治疗应用，仅可使用药学上可接受的盐或游离化合物(适用于药物制剂的形式)，因此这些为优选的。
鉴于游离形式的及其盐类形式的新化合物之间的密切关系，包括那些可用作中间体的盐，例如在新化合物的纯化或鉴定中的，因此上文和下文中提及的任何游离化合物应当理解为在适当及有利时也指其相应的盐类。
式(I)化合物具有宝贵的药理性质。本发明还涉及上文定义的式(I)化合物、其前药和盐，用作药物。根据本发明的式(I)化合物显示出预防和治疗效果，特别是抗细菌感染，尤其是抗大肠杆菌(Escherichia coii)(E. coii)引起的感染性疾病，大肠杆菌是通常在温血生物体肠道下部发现的革兰氏阴性菌。大多数E. coii菌株是无害的，且为肠道正常菌群的一部分，然而，本发明化合物有用于治疗由强毒株E. coii引起的感染性疾病，特别是在治疗由E. coii引起的肠胃炎、腹泻、食物中毒、泌尿道感染、肾盂肾炎和新生儿脑膜炎，也用于治疗强毒株E. coii引起的非寻常的感染性疾病，特别是在治疗由E. coii引起的溶血性-***综合征(HUS)、腹膜炎、乳腺炎、败血症和肺炎。
特别优选的是根据本发明的式(I)化合物、其前药或盐作为药物的用途，用于预防和治疗E. coii引起的***。
式(I)化合物可单独或与一种或多种其他治疗药物联合施用，可能的组合疗法可采用固定组合的形式，或本发明化合物和一种或多种其他治疗药物的施用为交错的或彼此独立的，或固定组合的和一种或多种其他治疗药物的联合施用。
可能组合的治疗药物特别是甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑(复方新诺明）、氟喹诺酮类(如环丙沙星、左氧氟沙星或诺氟沙星）、阿莫西林/克拉维酸、和呋喃妥因。
对于在下文中提到的式(I)化合物的优选群体，根据上文提到的一般定义，可以合理地使用取代基的定义，例如，用更具体的定义或尤其用作为优选特征的定义代替更多的一般定义。
特别地，本发明涉及其中n为0或1优选为0的式(I)化合物。
对于取代的间位-或对位-苯基意义的R1优选的取代基为低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环丙基、对-羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、亚甲基二氧基、羟基磺酰基-氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、二-低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡啶基羰基-氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基；对-羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉代-羰基、吡咯烷子基(pyrrolidino)羰基、哌啶子基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、卤素、氰基或硝基。
在另一个特别的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1为除任选取代的苯基之外的芳基、杂芳基、5个或更多个原子的杂环基。
除任选取代的苯基之外的芳基优选为任选取代的1-萘基、任选取代的2-萘基、任选取代的茚满基、或任选取代的二氢-或四氢萘基。优选地，对于除任选取代的苯基之外的芳基意义的R1为任选取代的茚满基或任选取代的四氢-萘基。
所述用于预防和治疗感染性疾病的式(I)化合物中的芳基R1为任选取代的苯基、任选取代的1-萘基、任选取代的2-萘基、任选取代的茚满基、或任选取代的二氢-或四氢萘基。优选地，这样的R1为任选取代的苯基、任选取代的茚满基、或任选取代的四氢萘基。特别地，这样的R1为任选取代的苯基，例如未被取代的苯基，亦或在邻位连接到式(I)苯环的苯基、由邻位-或间位-羟基取代的苯基、由邻位-或间位-羧基取代的苯基。
杂芳基R1优选为吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吡啶并吡咯基、吡啶并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或嘌呤基，所有基团均为任选取代的。该基团R1通常为碳-连接的，但在杂芳基氮携带氢的情形中，也可为氮-连接的。优选地，R1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶并吡咯基、或吡啶并咪唑基，所有基团均为任选取代的，尤其为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶并吡咯基、或吡啶并咪唑基，所有基团均为任选取代的。特别优选为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、***基、四唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶并吡咯基、或吡啶并咪唑基，所有基团均为任选取代的。
对于所述杂芳基意义的R1所考虑的优选取代基为烷基、卤代-低级烷基、环烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、环烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、羟基磺酰基氧基、低级烷基巯基、羟基亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基；氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基和二-低级烷基氨基-低级烷基；或任选被一个取代基取代，所述取代基选自环烷基、低级烷基羰基、苯基羰基、嘧啶基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，且其中烷基或低级烷基在各自情形中可被低级烷氧基或任选取代的氨基取代；在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基-甲基羰基氨基；或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基-羰基；氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或环烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；氰基、卤素、和硝基。
对于所述优选的杂芳基意义的R1所考虑的优选取代基为低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环丙基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、亚甲基-二氧基、羟基磺酰基氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡啶基羰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基-甲基羰基氨基；羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、卤素、氰基或硝基。最优选的取代基为卤代-低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、四唑基、氰基和硝基。
对于5个或更多个原子的杂环基R1优选为吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、四氢喹啉基、或苯并二氢呋喃基，其中该基团R1可为碳-连接的，如果可能，也可为氮-连接的，其中环氮原子可任选被选自低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基和酰基的基团取代，和环碳原子可被低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、低级烷氧基、羟基或氧代所取代，或其中苯并环，如果存在，任选被低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、亚甲基二氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、氨基磺酰基、卤素、氰基或硝基所取代。
更优选地，R1为吡咯烷基、噁唑烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、或苯并二氢呋喃基，尤其为二氢吲哚基，其中该基团R1可为碳-连接的或，如果可能，可为氮-连接的，其中环氮原子可任选被选自低级烷基、芳基-低级烷基或酰基取代，和环碳原子可被低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、低级烷氧基、羟基或氧代所取代，或其中苯并环，如果存在，任选被低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、亚甲基二氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、氨基磺酰基、卤素、氰基或硝基所取代，更优选被卤代-低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、四唑基、氰基或硝基所取代。
优选地，R2和R3各自独立为氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环丙基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基氧基、亚甲基二氧基、羟基亚磺酰基、羟基磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基；低级烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡啶基羰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基；羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、氨基磺酰基、卤素、氰基或硝基。
特别优选地，取代基R2和R3为氢、低级烷基、卤代-低级烷基、环丙基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基-磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基；羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、卤素、氰基或硝基。
最优选地，取代基R2和R3为氢、低级烷氧基如甲氧基、和卤素如氯和氟。
优选地，本发明涉及式(I)化合物及其前药和盐，其中R1为在间位或对位连接到式(I)苯环的式(A)的残基，
Figure 201080063652X100002DEST_PATH_IMAGE003
其中R4为三氟甲基、环丙基、对-羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、二-低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基、对-羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉代羰基、吡咯烷子基羰基、哌啶子基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
优选为对-羟基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、二-低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、对-羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉代羰基、吡咯烷子基羰基、哌啶子基-羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
且其中式(A)的苯环可进一步被氯或氟取代；
或式(B)或(C)的残基，
其中R5为氢、三氟甲基、环丙基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
优选为氢、三氟甲基、低级烷氧基如甲氧基、苄氧基、氨基、羧基、低级烷氧基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
或式(D)的残基，
Figure 201080063652X100002DEST_PATH_IMAGE005
其中R6为氢、三氟甲基、环丙基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
优选为氢、三氟甲基、低级烷氧基如甲氧基、羧基、低级烷氧基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
或式(E)的残基，
Figure 419118DEST_PATH_IMAGE006
其中R7为氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基羰基、任选取代的苯基羰基、或在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基；
优选为氢或低级烷基如甲基；
或式(G)的残基，
Figure 201080063652X100002DEST_PATH_IMAGE007
其中R8为羧基或低级烷氧羰基；X或Y或Z、或X和Z、或Y和Z为氮原子，且其它原子X、Y和Z为碳原子；
或式(H)的残基，
Figure 814327DEST_PATH_IMAGE008
其中R9为羧基或低级烷氧羰基。
还优选为式(I)化合物及其前药和盐，其中R1为式(A)的残基，
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中R4为氢、三氟甲基、环丙基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基-氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
或式(B)或(C)的残基，
Figure 831962DEST_PATH_IMAGE010
其中R5为氢、三氟甲基、环丙基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基-氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
或式(D)的残基，
Figure DEST_PATH_IMAGE011
其中R6为氢、三氟甲基、环丙基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基-氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
或式(E)的残基，
Figure 592108DEST_PATH_IMAGE012
其中R7为氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基羰基、任选取代的苯基羰基、或在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基；
用于预防和治疗感染性疾病，例如由强毒株大肠杆菌引起的疗感染性疾病，尤其为泌尿道感染。
优选的前药为四乙酸酯。
最优选为实施例的化合物，尤其为实施例1-71的化合物。
本发明的化合物可通过本来已知的方法(虽然迄今还未用于本发明的新化合物)制备，尤其为以下方法：经芳基、杂环基的杂芳基取代卤素，将其中α-D-吡喃甘露糖苷的羟基官能团受保护的和其中R1为卤素的式(I)化合物与反应物缩合，除去保护基团，和，如果需要，将得到的式(I)化合物转换成另一种式(I)化合物、将式(I)化合物转换成前药、将游离的式(I)化合物转换成盐，将得到的式(I)化合物的盐转换成游离的化合物或另一种盐、和/或将式(I)异构体化合物的混合物分离为个体异构体。
经芳基、碳连接的杂芳基、碳连接的杂环基取代卤素R1的适合试剂例如为在钯催化剂存在下的硼酸(在命名为铃木反应下的已知反应)。可用的其他试剂例如描述于M. Rubens，S.L. Buchwald，Accounts Chem. Res. 2008，41，1461-1473。
替代选择地，可经氰基取代卤素R1和由对氰基官能团的加成反应开始，经加成及进一步的环加工构建杂芳基或杂环基，例如参见N.A. Bokach，V.Y. Kukushkin，Russ. Chem. Bull. 2006，55，1869-1882。
经氮连接的杂芳基、碳连接的杂环基取代卤素R1的适合试剂例如为在强碱和选择性的催化剂存在下的相应杂芳基或杂环基的化合物，在此卤素R1优选为碘。
保护基团可已存在于母体中，且应保护有关的官能团避免不必要的继发反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解、和类似的反应。保护基团的特征在于一般通过溶剂分解、还原、光解或通过酶活性例如在类似生理条件的条件下容易使它们本身被除去，亦即没有不必要的继发反应，而且它们不存在于终产物中。专业人员知道或可以容易地确立适合所述反应的保护基团。
这些保护基团的官能团的保护、保护基团本身、和它们的去除反应例如描述于肽合成的标准参考书和保护基团的特定书中，诸如T.W. Greene & P.G.M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，第3版，1999年。
在额外的方法步骤中，如果需要进行，起始化合物的不应参与反应的官能团可为未保护的形式，或者为受例如上文“保护基团”所述的一种或多种保护基团保护的。保护基团然后按照描述的方法之一全部或部分被除去。
在将获得的式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物中，氨基基团可被烷基化或酰化，得到相应取代的化合物。烷基化可用卤代烷或活化的烷基酯进行。至于甲基化，可应用重氮甲烷。烷基化也可在还原条件下用醛进行。至于酰化，优选相应的酰氯。替代选择地，可以使用酸酐，或者酰化可在肽化学中本来已知的用于酰胺形成的条件下，例如用羧基活化剂如1-羟基苯苯并***，任选在合适的催化剂或辅(助)-试剂存在下，用游离酸来实现。进一步地，在环化的一般反应条件下，胺可转化为杂芳基和杂环基。
羟基基团可按照氨基基团所述相关方法被烷基化(醚化)或酰化(酯化)，得到相应取代的化合物。烷基化可用卤代烷或活化的烷基酯进行。至于甲基化，可应用重氮甲烷。至于酰化，可使用相应的酰氯或酸酐，或者酰化可用游离酸和合适的活化剂来实现。
为了得到相应的氨基基团，例如用铁粉在醇中或用其他还原剂将硝基-取代的芳基或杂芳基基团中硝基进行还原。
在羧基-取代的芳基或杂芳基基团中的羧基于肽化学中本来已知的用于酰胺形成的条件下，例如用相应的胺和羧基活化剂如1-羟基苯苯并***，任选在合适的催化剂或辅(助)-试剂存在下，可进行酰胺化。
芳基或杂芳基基团中氯、溴或碘取代基通过在如上所述铃木反应中与合适的苯硼酸反应，可被苯基或苯基衍生物替换。
式(I)化合物的前药以本来已知的方式，尤其为标准的酯化反应制得。四乙酸酯是在中间体阶段通常已形成的，因为乙酰基也是糖化学中习惯的保护基团。在这种情况下，苄基酯用于糖苷配基以允许其选择性脱保护。
具有形成盐基团的式(I)化合物的盐可以以本来已知的方式制得。通过用酸或用合适的阴离子交换剂处理可因此获得式(I)化合物的酸加成盐。
盐通常可以转化为游离的化合物，例如通过用合适的碱试剂例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、或碱金属氢氧化物处理，通常用碳酸钾或氢氧化钠处理。
应当强调，类似于本篇所述转化的反应也可以发生在适当的中间体水平。
在已知的反应条件下，优选在那些特别提到的条件下，在没有或通常在优选使用对试剂惰性且能溶解试剂的溶剂或稀释剂存在下，在没有或有催化剂、缩合剂或中和剂存在下，所述中和剂例如离子交换剂，通常阳离子交换剂，例如H+形式，在取决于反应和/或反应物的类型而降低、正常、或升高的温度，例如-100℃～约190℃，优选约-80℃～约150℃，例如-80～+60℃、-20～+40℃、室温，或在所用溶剂的沸点温度，在大气压或在其中压力适当的密闭容器中，和/或在惰性气氛中，例如氩气下或氮气下，可以进行本文所述的所有方法步骤。
盐可在所有起始化合物和暂态(transients)中存在，如果这些含有形成盐的基团。盐也在该化合物反应中存在，条件是该反应不因此而被扰乱。
在所有的反应阶段，出现的异构体混合物可分离为其个体同分异构体，例如非对映体或对映体，或为异构体的任何混合物，如消旋体或非对映体混合物。
本发明还涉及方法的那些形式，其方法中由任何阶段作为短暂(transient)可获得的化合物开始且进行缺少的步骤，或在任何阶段中断(break off)的方法，或在反应条件下形成原料，或以反应衍生物或盐的形式应用所述原料，或通过根据发明的方法和所述化合物在原位进一步的方法产生可获得的化合物。在优选的实施方案中，由那些起始原料开始，其导致上文所述的优选的、尤其是特别优选的、主要优选的和/或尤其是优选的化合物。
在优选的实施方案中，式(I)化合物根据或类似于实施例确定的方法和方法步骤制得。
式(I)化合物，包括其盐，也可以以水合物的形式获得，或其晶体可包括例如结晶所用的溶剂，即作为溶剂化物存在。
新的原料和/或中间体、以及其制备方法，同样是本发明的主题。在优选的实施方案中，应用这样的原料，且选择反应条件以使能够获得优选的化合物。
式(I)的原料是已知的、商业上可买到的，或者可以以类似于或根据本领域已知的方法合成。特别地，在适当活化和保护的α-D-吡喃甘露糖苷例如相应的三氯乙酰亚胺酯(trichloroacetimidate)或1-卤代糖苷或硫代糖苷分别与苯酚、苯甲醇或苯基乙醇的反应中，携带适当的取代基R2和R3并且R1为卤素，得到其中R1为卤素的式(I)化合物。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物作为活性成分，并可特别用于治疗在开始就提到的感染性疾病。特别优选为对温血动物尤其人类肠内给药如鼻、颊、直肠、输尿管或尤其口服给药的，和肠胃外给药如静脉注射、肌肉注射或皮下给药的组合物。所述组合物包含单独的或优选地与药学上可接受的载体在一起的活性成分。活性成分的剂量取决于要治疗的疾病和种类、其年龄、体重、和个体条件、个体药代动力学数据和给药方式。
本发明特别涉及药物组合物，其包含式(I)化合物、互变异构体、前药或药学上可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及药物组合物，其用于预防性或特别治疗性处理人体或动物体的方法中，尤其在治疗特别是上文提及的那些感染性疾病的方法中。
本发明还涉及方法和涉及式(I)化合物用于制备包含式(I)化合物作为活性组分(活性成分)的药物制剂的用途。
同样优选地，用于预防性或特别治疗性处理温血动物尤其人类感染性疾病的药物组合物，包含一定量的新的式(I)化合物作为活性成分，所述量在预防上或特别治疗上有效地对抗所述疾病。
药物组合物包含约1％～约95％的活性成分，包括在优选实施方案中的单剂量给药形式含约20％～约90％的活性成分，和包括在优选实施方案中的非单剂量类型的形式含约5％～约20％的活性成分。单位剂量形式例如为包衣和未包衣的片剂、安瓿(ampoules)、小瓶(vials)、栓剂、或胶囊。进一步的剂型例如为软膏、乳膏剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散剂等。实例为包含约0.05 g～约1.0 g活性成分的胶囊。
本发明的药物组合物以本来已知的方式例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制得。
优选地，约定使用活性成分的溶液，以及混悬液或分散液，特别是等渗水性的溶液、混悬液或分散液，其例如在冻干组合物情形中可以是使用前构成的，所述冻干组合物包含单独的或与载体例如甘露醇在一起的活性成分。药物组合物可为已灭菌的和/或可包含辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐类和/或缓冲液，且以本来已知的方式例如通过常规的溶解或冻干方法制得。所述溶液或混悬液可包含增粘剂，通常为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、或明胶，或者也可包含增溶剂，如吐温80®（聚氧乙烯（20）失水山梨醇单油酸酯）。
油的混悬液包含作为油组分的植物油、合成或半合成的油，其为惯常用于注射目的的油。在此方面，特别提到的是可由液体脂肪酸酯制成的油，其含有作为酸性组分的具有8～22个、尤其12～22个碳原子的长链脂肪酸。这些脂肪酸酯的醇组分具有最大6个碳原子的，且为单价或多价的例如单价、双价或三价的醇，尤其是乙二醇和甘油。作为脂肪酸酯的混合物，植物油如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油和花生油是特别有用的。
可注射制剂的制造通常是在无菌条件下进行的，例如装入安瓿或小瓶和密封容器中。
合适的载体尤其为填充剂如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品，和/或磷酸钙类例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂如淀粉，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、或马铃薯淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂，如上述的淀粉，和羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸或其盐如海藻酸钠。其他辅料尤其为流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石，硬脂酸及其盐类如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇或其衍生物。
可为片芯提供合适的任选肠溶的包衣，其通过尤其使用浓糖溶液，此溶液可包含***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或于合适有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者，为制备肠溶包衣的适合纤维素制品如邻苯二甲酸醋酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基-甲基纤维素的溶液。例如为识别目的或指示不同剂量的活性成分，可将染料或颜料添加到药片或片剂包衣中。
口服给药的药物组合物也包括由明胶组成的硬胶囊，和由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇组成的软密封胶囊。硬胶囊可含有颗粒形式的例如与填充剂如玉米淀粉、粘合剂、和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁、和任选稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分优选溶于或悬浮于合适的液体辅料，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，也可以向其中加入稳定剂和洗涤剂(detergents)，例如聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类。
适合直肠给药的药物组合物例如为栓剂，其由活性成分和栓剂基质的结合组成。适合的栓剂基质例如为天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
至于胃肠外给药，以水溶性例如水溶性盐形式的活性成分的水性溶液，或包含增粘物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，和，如果需要，稳定剂的水性注射混悬液，是特别适合的。活性成分，任选连同辅料，也可以为冷冻干产物形式，且可以在胃肠外给药前通过加入适当的溶剂制成溶液。
例如用于胃肠外给药的溶液也可用作为输液。
优选的防腐剂例如为抗氧化剂，如抗坏血酸，或杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。
本发明进一步涉及预防和治疗感染性疾病的方法，其包含给需要此治疗的温血动物施用对所述疾病有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)原子团和符号具有如上定义的含义。式(I)化合物可以照此或尤其以药物组合物的形式给温血动物例如人类预防或治疗地施用，优选以抗所述疾病的有效量施用。在体重约70kg的个体的情况下，施用的每日剂量为本发明化合物约0.01 g～约1 g，优选约0.05 g～约0.1 g。
以下实施例用作举例说明本发明，而不限制本发明在其范围内。
实施例
一般方法
市售试剂均购自Fluka、Aldrich、Merck、AKSci、ASDI或Alfa Aesar。甲醇经由甲醇钠蒸馏得到干燥。二氯甲烷(CH2Cl2)通过Al203(Fluka，碱性；0.05-0.15 mm)过滤得到干燥。甲苯经由钠/二苯甲酮蒸馏得到干燥。
在20℃光程长1 dm的Perkin Elmer 341旋光计上测量了旋光度。浓度以g/100 mL给出。
以500.13 MHz (1H)或125.76 MHz (13C)在Bruker Avance 500 UltraShield光谱仪上获得了NMR波谱。化学位移以ppm给出，并以残留溶剂峰或四甲基硅烷为内标校正。多重态指定为s (单峰(singulet))、d (双重峰)、dd (双重双峰)、t (三重峰)、q (四重峰)或 m (多重峰)。应用2D方法(COSY，HSQC)，获得了1H 和13C NMR波谱值排布。
在瑞士巴塞尔大学化学系进行了微量分析。在Waters micromass ZQ 仪器上记录了ESI质谱。在装备TOF六极检测器的ESI Bruker Daltonics micrOTOF光谱仪上获得了高分辨质谱。
用CEM显示和探查器(Discover and Explorer)进行了微波辅助反应。反应通过TLC监测，其应用涂有硅胶60 F254的玻璃板和使用紫外光线和/或用钼酸盐溶液(0.02 M二水合硫酸铈铵和四水合钼酸铵于10% H2S04水溶液中的溶液)加热至140℃5分钟炭化，进行可视化观察。
在CombiFlash Companion (ISCO，Inc.)上使用RediSep正相一次性快速柱(硅胶)进行了柱色谱法。在LiChroprep®RP-18 (Merck，40-63 μm)上进行了反相色谱。
为了制备其中 R1 为 4- 甲氧羰基苯基或 4- 羧基苯基的式 (I) 化合物 ( 实施例 1 ～ 21)，应用下列方法：将不同卤化酚类4a-f与三氯乙酰亚胺酯3(其由乙酰化的α-D-吡喃甘露糖苷1经选择性脱乙酰随后经2与三氯乙腈缩合获得)在路易斯酸催化下糖基化，得到甘露糖化苯基卤化物5a-d (方案1)和5e-f (方案2)。在以下钯催化的铃木偶合中，甘露糖化苯基卤化物5a-f和4-甲氧羰基苯硼酸在微波条件下转化为对位-取代的联苯6a-d (方案1)和间位-取代的联苯6e-f (方案2)。化合物7a-d(方案1)和7e-f(方案2)获自Zemplen脱保护。最后将甲基酯皂化得到其钠盐8a-b (方案1)和8e-f (方案2)。
方案 1. 对位系列的联苯甘露糖苷的合成。(i) TMSOTf，PhMe，室温，5小时；(ii) 4-甲氧羰基苯基硼酸，Cs2C03，Pd(PPh3)4，二噁烷，120℃，8.3小时；(iii) NaOMe，MeOH，室温，24小时；(iv) NaOH/H20，室温，24小时。
Figure 531245DEST_PATH_IMAGE014
方案 2.间位系列的联苯甘露糖苷的合成。(i) TMSOTf，PhMe，室温，5小时；(ii) 4-甲氧羰基苯基硼酸，Cs2C03，Pd(PPh3)4，二噁烷，120℃，8.3小时；(iii) NaOMe，MeOH，室温，24小时；(iv) NaOH/H20，室温，24小时。
实施例 1: 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖 (2)
将1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖苷(1，10 g，25.6 mmol)溶于DMF (55 mL)。加入醋酸肼(3.54 mg，38.5 mmol)，并将混合物在室温氩气下搅拌3小时。随后，将反应混合物溶于乙酸乙酯(80 mL)。有机层用水(2 x 100 mL)和盐水(1 x 100 mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(2 x 100 mL)提取，将合并后的有机层经Na2S04干燥。在真空中除去溶剂，并将形成的残留物在硅胶上用石油醚/EtOAc (4:1～1:1)洗脱经色谱法纯化得到(2)(7.9 g，89%)。
实施例 2: 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基三氯乙酰亚胺酯 (3)
将2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖(2，7.80 g，22.4 mmol)溶于无水二氯甲烷(50 mL)。加入三氯乙腈(11.25 mL)和碳酸铯(730 mg，2.24 mmol)，并将反应用氩气冲洗。混合物在室温搅拌3.5小时。减压下蒸发除去溶剂，得到残留物，将其在硅胶上用石油醚/EtOAc (19:1～1:1)洗脱经色谱法纯化，产生3 (10.6 g，96%)。
实施例 3: 4- 溴 -2- 氯苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (5a)
在氩气下向搅拌的2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基(mannopyranosyl)三氯乙酰亚胺酯(trichloracetimidate)3 (2.38 g，4.84 mmol，1.0当量)和4-溴-2-氯苯酚(4a，1.20 g，5.80 mmol，1.2当量)于甲苯(20 mL)的溶液中，经注射器滴加入TMSOTf (107 mg，0.484 mmol，0.1当量)。反应在室温搅拌5小时，然后用甲苯(15 mL)稀释，并用饱和的NaHC03水溶液(15 mL)淬火。分离相层，水层用甲苯(3 x 15 mL)提取。合并后的有机层经Na2S04干燥，并在真空中浓缩。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，19:1～1.5:1)纯化，产生白色固体的5a (538 mg，85%)。
[a]D 20 +60.6 (c = 0.40，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.02 (s，3H，OAc)，2.02 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)，2.18 (s，3H，OAc)，4.05 (dd，J = 2.3 Hz，12.2 Hz，1H，H-6a)，4.10 (ddd，J = 2.7 Hz，5.3 Hz，7.6 Hz，1H，H-5)，4.24 (dd，J = 5.4 Hz，12.2 Hz，1H，H-6b)，5.35 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.48 (m，2H，H-1，H-2)，5.56 (dd，J = 3.2 Hz，10.1Hz，1H，H-3)，7.03 (d，J = 8.8 Hz，1H，C6H3)，7.30 (dd，J = 2.4 Hz，8.8 Hz，1H，C6H3)，7.53 (d，J = 2.4 Hz，1H，C6H3)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.9，21.1 (4C，40Ac)，62.3 (C-6)，65.9 (C-4)，68.9 (C3)，69.4 (C-2)，70.1 (C-5)，96.9 (C-1)，115.9 (Ar-Ci)，118.4 (Ar-C)，125.7 (Ar-Ci)，130.8 (Ar-C)，133.3 (Ar-C)，150.6 (Ar-Ci)，169.9，170.0，170.1，170.7 (4C=0)；ESI-MS的计算值C20H22BrClO10 [M+Na]+: 559.0；实测值559.0；分析: 计算值C20H22BrClO10 : C 44.67，H 4.12；实测值C 45.08，H 4.14。
实施例 4: 4- 溴 -3- 氯苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (5b)
按照实施例3的5a方法，于甲苯(9 mL)中将化合物3 (900 mg，1.83 mmol)用4-溴-3-氯苯酚(4b，455 mg，2.19 mmol)和TMSOTf (41 mg，0.18 mmol)处理。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，19:1～1.5:1)纯化，产生白色泡沫的5b (580 mg，59%)。
[a]D 20 +76.9 (c = 1.00，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.01 (s，3H，OAc)，2.02 (s，3H，OAc)，2.03 (s，3H，OAc)，2.17 (s，3H，OAc)，4.01 (ddd，J = 2.3 Hz，6.0 Hz，9.8 Hz，1H，H-5)，4.05 (dd，J = 2.3 Hz，12.2 Hz，1H，H-6a)，4.25 (dd，J = 6.0 Hz，12.2 Hz，1H，H-6b)，5.32 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.39 (dd，J = 1.9 Hz，3.5 Hz，1H，H-2)，5.44 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，5.48 (dd，J = 3.5 Hz，10.0 Hz，1H，H-3)，6.87 (dd，J = 2.8 Hz，8.9 Hz，1H，C6H3)，7.26 (d，J = 2.8 Hz，1H，C6H3)，7.50 (d，J = 8.9 Hz，1H，C6H3)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.9，21.1 (4C，40Ac)，62.3 (C-6)，66.0 (C-4)，68.8 (C3)，69.2 (C-2)，69.7 (C-5)，96.2 (C-1)，116.0 (Ar-Ci)，116.9 (Ar-C)，118.8 (Ar-C)，134.3 (Ar-C)，135.3 (Ar-Ci)，155.3 (Ar-Ci)，169.9，170.1，170.1，170.7 (4C=0)；ESI-MS的计算值C20H22BrClO10[M+Na]+: 561.0；实测值561.0；分析: 计算值C20H22BrClO10: C 44.67，H 4.12；实测值C 44.79，H 4.10。
实施例 5: 4- 溴 -2,6- 二氯苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (5c)
按照实施例3的5a方法，于甲苯(9 mL)中将化合物3 (900 mg，1.83 mmol)用4-溴-2,6-二氯苯酚(4c，530 mg，2.19 mmol)和TMSOTf (41 mg，0.18 mmol)处理。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，19:1～1.5:1)纯化，产生白色泡沫的5c (438 mg，42%)。
[a]D 20 +58.2 (c = 1.07，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.01 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.16 (s，3H，OAc)，4.15 (dd，J = 2.3 Hz，12.4 Hz，1H，H-6a)，4.27 (dd，J = 5.1Hz，12.4 Hz，1H，H-6b)，4.67 (ddd，J = 2.2 Hz，5.0 Hz，10.2 Hz，1H，H-5)，5.33 (d，J = 1.8 Hz，1H，H-1)，5.37 (t，J = 10.2 Hz，1H，H-4)，5.56 (dd，J = 3.3 Hz，10.1Hz，1H，H-3)，5.75 (dd，J = 2.0 Hz，3.3 Hz，1H，H-2)，7.46 (s，2H，C6H2)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.9，21.0，21.1 (4C，40Ac)，62.4 (C-6)，65.9 (C-4)，68.7 (C3)，69.4 (C-2)，71.0 (C-5)，101.3 (C-1)，117.9，130.0，132.1，149.2 (6C，6Ar-C)，169.9，170.0，170.1，170.8 (4C=0)；ESI-MS的计算值C20H21BrCl2O10 [M+Na]+: 595.0；实测值594.9；分析: 计算值C20H21BrCl2O10: C 41.98，H 3.70；实测值C 42.22，H 3.73。
实施例 6: 4- 溴 -3,5- 二氯苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (5d)
按照实施例3的5a方法，于甲苯(9 mL)中将化合物3 (907 mg，1.84 mmol) 用4-溴-3,5-二氯苯酚(4d，535 mg，2.21 mmol)和TMSOTf (41 mg，0.18 mmol)处理。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，19:1～1.5:1)纯化，产生白色泡沫的5d (807 mg，77%)。
[a]D 20 +76.3 (c = 1.00，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.02 (s，3H，OAc)，2.04 (2s，6H，20Ac)，2.18 (s，3H，OAc)，3.99 (m，1H，H-5)，4.05 (dd，J = 2.2 Hz，12.2 Hz，1H，H-6a)，4.25 (dd，J = 6.4 Hz，12.3 Hz，1H，H-6b)，5.31 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.38 (dd，J = 1.9 Hz，3.4 Hz，1H，H-2)，5.45 (m，2H，H-1，H-3)，7.19 (s，2H，C6H2)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.8，20.9，21.0 (4C，40Ac)，62.4 (C-6)，65.9 (C-4)，68.7 (C3)，69.1 (C-2)，69.8 (C-5)，96.3 (C-1)，117.3，117.5，137.0，154.8 (6C，6Ar-C)，170.0，170.1，170.7 (4C，4C=0)；ESI-MS的计算值C20H21BrCl2O10 [M+Na]+: 595.0；实测值595.0；分析: 计算值C20H21BrCl2O10: C 41.98，H 3.70；实测值C 41.64，H 3.69。
实施例 7: 5- 溴 -2- 氯苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (5e)
按照实施例3的5a方法，于甲苯(9 mL)中将化合物3 (900 mg，1.83 mmol) 用5-溴-2-氯苯酚(4e，455 mg，2.19 mmol)和TMSOTf (41 mg，0.18 mmol)处理。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，19:1～1.5:1)纯化，产生白色泡沫的5e (654 mg，67%)。
[a]D 20 +52.2 (c = 0.96，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.02 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.18 (s，3H，OAc)，4.10 (m，2H，H-5，H-6a)，4.26 (dd，J = 6.2 Hz，12.1Hz，1H，H-6b)，5.33 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.49 (m，2H，H-1，H-2)，5.56 (m，1H，H-3)，7.14 (dd，J = 2.1Hz，8.5 Hz，1H，C6H3)，7.24 (m，1H，C6H3)，7.35 (d，J = 2.1Hz，1H，C6H3)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.9，21.1 (4C，40Ac)，62.4 (C-6)，66.0 (C-4)，68.8 (C3)，69.3 (C-2)，70.0 (C-5)，96.9 (C-1)，120.6 (Ar-Ci)，120.7 (Ar-C)，123.6 (Ar-Ci)，127.2 (Ar-C)，131.6 (Ar-C)，152.0 (Ar-Ci)，170.0，170.1，170.8 (4C，4C=0)；ESI-MS的计算值C20H22BrClO10[M+Na]+: 561.0；实测值561.0；分析: 计算值C20H22BrClO10: C 44.67，H 4.12；实测值C 45.18，H 4.21。
实施例 8: 3- 溴苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (5f)
按照实施例3的5a方法，于甲苯(9 mL)中将化合物3 (900 mg，1.83 mmol)用3-溴苯酚(4f，379 mg，2.19 mmol)和TMSOTf (41 mg，0.18 mmol)处理。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，19:1～1.5:1)纯化，产生白色泡沫的5f (645 mg，70%)。
[a]D 20 +66.8 (c = 1.08，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.01 (s，3H，OAc)，2.03 (2s，6H，20Ac)，2.18 (s，3H，OAc)，4.05 (m，2H，H-5，H-6a)，4.25 (dd，J = 6.4 Hz，12.6 Hz，1H，H-6b)，5.32 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，5.40 (dd，J = 1.9 Hz，3.5 Hz，1H，H-2)，5.47 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，5.50 (dd，J = 3.5 Hz，10.0 Hz，1H，H-3)，7.00 (ddd，J = 1.3 Hz，2.3 Hz，7.9 Hz，1H，C6H4)，7.15 (t，J = 8.0 Hz，1H，C6H4)，7.18 (dt，J = 1.4 Hz，7.9 Hz，1H，C6H4)，7.29 (t，J = 2.0 Hz，1H，C6H4)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.9，21.1 (4C，40Ac)，62.4 (C-6)，66.1 (C-4)，68.9 (C3)，69.4 (C-2)，69.5 (C-5)，95.9 (C-1)，115.7 (Ar-C)，120.1 (Ar-C)，123.0 (Ar-Ci)，126.4 (Ar-C)，130.9 (Ar-C)，156.4 (Ar-Ci)，169.9，170.1，170.2，170.8 (4C=0)；ESI-MS的计算值C20H23BrO10 [M+Na]+: 525.0；实测值525.1；分析: 计算值C20H23BrO10: C 47.73，H 4.61；实测值C 47.81，H 4.56。
实施例 9: 4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-3'- 氯 - 联苯 -4- 羧酸甲酯 (6a)
将微波管中装入5a (720 mg，1.34 mmol，1当量)、4-甲氧羰基-苯硼酸(289 mg，1.61 mmol，1.2当量)、碳酸铯(1.31 g，4.02 mmol，3当量)和Pd(PPh3)4 (77.4 mg，0.067 mmol，0.05当量)。将该管封闭，通过穿刺针抽成真空，并用氩气冲洗。加入已经脱气30分钟并再用氩气冲洗20分钟的二噁烷(15 mL)。将封闭管超声波浴脱气15分钟，再用氩气冲洗20分钟，然后在受控温度120℃下暴露给微波辐射500分钟。在真空中蒸发溶剂。将残留物溶于CH2Cl2 (10 mL)，用盐水(2 x 10 mL)洗涤，干燥(Na2S04)，和在真空中浓缩。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，5:1～0.5:1)纯化，产生白色泡沫的6a (333 mg，42%)。
[a]D 20 +66.3 (c = 1.06，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.03 (2s，6H，20Ac)，2.06 (s，3H，OAc)，2.20 (s，3H，OAc)，3.92 (s，3H，OCH3)，4.08 (dd，J = 2.4 Hz，12.3 Hz，1H，H-6a)，4.17 (m，1H，H-5)，4.28 (dd，J = 5.4 Hz，12.3 Hz，1H，H-6b)，5.39 (t，J = 10.6 Hz，1H，H-4)，5.54 (dd，J = 1.9 Hz，3.4 Hz，1H，H-2)，5.59 (d，J = 1.8 Hz，1H，H-1)，5.62 (dd，J = 3.5 Hz，10.1Hz，1H，H-3)，7.24 (s，1H，C6H3)，7.44 (dd，J = 2.2 Hz，8.5 Hz，1H，C6H3)，7.57 (AABB'的A，A'，J = 8.5 Hz，2H，C6H4)，7.65 (d，J = 2.2 Hz，1H，C6H3)，8.08 (AA'BB'的B，B'，J = 8.5 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (CDCl3)；δ 20.9，21.0，21.1 (4C，40Ac)，52.5 (OCH3)，62.3 (C-6)，66.0 (C-4)，69.0 (C-3)，69.5 (C-2)，70.0 (C-5)，96.8 (C-1)，117.4，126.7，126.9，129.5，129.5，130.5 (9C，7Ar-C，2Ar-Ci)，136.4 (Ar-Ci)，143.6 (Ar-Ci)，151.3 (Ar-Ci)，167.0，169.9，170.0，170.2，170.7 (5C=0)；ESI-MS的计算值C28H29ClO12 [M+Na]+: 615.1；实测值615.2；分析: 计算值C28H29ClO12: C 56.71，H 4.93；实测值C 56.79，H 4.92。
实施例 10: 4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-2'- 氯 - 联苯 -4- 羧酸甲酯 (6b)
按照实施例9的6a方法，于二噁烷(1 mL)中将5b (50 mg，0.09 mmol)用4-甲氧羰基苯硼酸(20 mg，0.11 mmol)、碳酸铯(91 mg，0.28 mmol)和Pd(PPh3)4 (5.4 mg，0.006 mmol)处理。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，5:1～0.5:1)纯化，产生白色固体的6b (41 mg，74%)。
[a]D 20 +78.1 (c = 0.98，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 1.98 (s，3H，OAc)，2.00 (2s，6H，20Ac)，2.14 (s，3H，OAc)，3.87 (s，3H，OCH3)，4.04 (m，2H，H-5，H-6a)，4.23 (dd，J = 6.2 Hz，12.8 Hz，1H，H-6b)，5.30 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，5.39 (d，J = 1.4 Hz，1H，H-2)，5.48 (m，2H，H-1，H-3)，7.01 (dd，J = 2.4 Hz，8.5 Hz，1H，C6H3)，7.22 (m，2H，C6H3)，7.41 (AA'BB'的A，A'，J = 2.2 Hz，2H，C6H4)，8.02 (AA'BB'的B，B'，J = 2.2 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (CDCl3)；δ 20.9，21.1 (4C，40Ac)，52.4 (OCH3)，62.2 (C-6)，66.1 (C-4)，68.9 (C-3)，69.4 (C-2)，69.6 (C-5)，96.2 (C-1)，115.7，118.3，129.4，129.6，129.8，132.8 (8C，7Ar-C，Ar-Ci)，133.2 (Ar-Ci)，134.6 (Ar-Ci)，143.4 (Ar-Ci)，155.8 (Ar-Ci)，167.1，169.9，170.1，170.2，170.7 (5C=0)；ESI-MS的计算值C28H29ClO12 [M+Na]+: 615.1；实测值615.2；分析: 计算值C28H29ClO12: C 56.71，H 4.93；实测值C 56.59，H 4.94。
实施例 11: 4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-3',5'- 二氯 - 联苯 -4- 羧酸甲酯 (6c)
按照实施例9的6a方法，于二噁烷(1 mL)中将5c (50 mg，0.09 mmol)用4-甲氧羰基苯硼酸(19 mg，0.10 mmol)、碳酸铯(85 mg，0.26 mmol)和Pd(PPh3)4 (5.1 mg，0.004 mmol)处理。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，5:1～0.5:1)纯化，产生白色泡沫的6c (26 mg，30%)。
[a]D 20 +60.6 (c = 1.00，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.03 (s，3H，OAc)，2.07 (2s，6H，20Ac)，2.17 (s，3H，OAc)，3.92 (s，3H，OCH3)，4.19 (dd，J = 2.0 Hz，12.4 Hz，1H，H-6a)，4.29 (dd，J = 5.0 Hz，12.4 Hz，1H，H-6b)，4.75 (ddd，J = 2.0 Hz，4.7 Hz，10.1Hz，1H，H-5)，5.40 (m，2H，H-1，H-4)，5.61 (dd，J = 3.3 Hz，10.1Hz，1H，H-3)，5.80 (s，1H，H-2)，7.55 (s，2H，C6H2)，7.56 (AA'BB'的A，A，J = 9.5 Hz，2H，C6H4)，8.09 (AABB'的B，B'，J = 8.3 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.9，21.0，21.1 (4C，40Ac)，52.4 (OCH3)，62.5 (C-6)，65.9 (C-4)，68.9 (C-3)，69.5 (C-2)，71.0 (C-5)，101.4 (C-1)，127.1 (2C，2Ar-C)，128.1 (2C，2Ar-C)，129.6 (2C，2Ar-Ci)，130.2 (Ar-Ci)，130.6 (2C，2Ar-C)，138.6 (Ar-Ci)，142.3 (Ar-Ci)，149.4 (Ar-Ci)，166.8，169.9，170.0，170.1，170.9 (5 C=0)；ESI-MS的计算值C28H28Cl2O12 [M+Na]+: 649.1；实测值649.2；分析: 计算值C28H28Cl2O12: C 53.60，H 4.50；实测值C 52.90，H 4.53。
实施例 12: 4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-2',6'- 二氯 - 联苯 -4- 羧酸甲酯 (6d)
按照实施例9的6a方法，于二噁烷(1 mL)中将5d (50 mg，0.09 mmol)用4-甲氧羰基苯硼酸(19 mg，0.10 mmol)、碳酸铯(85 mg，0.26 mmol)和Pd(PPh3)4 (5.0 mg，0.004 mmol)处理。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，5:1～0.5:1)纯化，产生白色泡沫的6d (24 mg，28%)。
1H NMR (CDCl3): δ 2.03 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.18 (s，3H，OAc)，3.92 (s，3H，OCH3)，4.08 (m，2H，H-5，H-6a)，4.29 (dd，J = 6.3 Hz，12.4 Hz，1H，H-6b)，5.34 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.42 (dd，J = 1.9 Hz，3.4 Hz，1H，H-2)，5.50 (m，2H，H-1，H-3)，7.21 (s，2H，C6H2)，7.30，8.10 (AA'BB'的A，A'和B，B'，J = 8.5 Hz，4H，C6H4)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.9，21.1 (4C，40Ac)，52.5 (OCH3)，62.4 (C-6)，65.9 (C-4)，68.7 (C-3)，69.2 (C-2)，69.7 (C-5)，96.3 (C-1)，116.9 (2C，2Ar-C)，129.7 (2C，2Ar-C)，130.1 (Ar-Ci)，130.3 (2C，2Ar-C)，133.7 (Ar-Ci)，135.4 (2C，2Ar-Ci)，141.2 (Ar-Ci)，155.5 (Ar-Ci)，167.0，169.9，170.1，170.2，170.7 (5C=0)；ESI-MS的计算值C28H28Cl2O12 [M+Na]+: 649.1；实测值649.1；分析: 计算值C28H28Cl2O12: C 53.60，H 4.50；实测值C 53.74，H 4.52。
实施例 13: 3'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-4'- 氯 - 联苯 -4- 羧酸甲酯 (6e)
按照实施例9的6a方法，于二噁烷(12 mL)中将5e (355 mg，0.66 mmol)用4-甲氧羰基苯硼酸(143 mg，0.79 mmol)、碳酸铯(645 mg，1.98 mmol)和Pd(PPh3)4 (38.2 mg，0.033 mmol)处理。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，5:1～0.5:1)纯化，产生白色泡沫的9e (179 mg，46%)。
[a]D 20 +64.8 (c = 0.37，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 1.85 (s，3H，OAc)，2.03 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.19 (s，3H，OAc)，3.92 (s，3H，OCH3)，4.06 (m，1H，H-6a)，4.19 (m，1H，H-5)，4.26 (dd，J = 5.8 Hz，12.1Hz，1H，H-6b)，5.37 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.55 (s，1H，H-2)，5.62 (m，2H，H-1，H-3)，7.26 (dd，J = 1.4 Hz，8.2 Hz，1H，C6H3)，7.42 (s，1H，C6H3)，7.46 (d，J = 8.3 Hz，1H，C6H3)，7.59，8.07 (AA'BB'的A，A'和B，B'，J = 8.2 Hz，4H，C6H4)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.7，20.9，21.1 (4C，40Ac)，52.4 (OCH3)，62.4 (C-6)，66.0 (C-4)，68.9 (C-3)，69.5 (C-2)，70.0 (C-5)，96.7 (C-1)，115.9 (Ar-C)，122.9 (Ar-C)，124.5 (Ar-Ci)，127.1 (2C，2Ar-C)，129.7 (Ar-Ci)，130.4 (2C，2Ar-C)，131.2 (Ar-C)，140.2 (Ar-Ci)，144.0 (Ar-Ci)，151.7 (Ar-Ci)，166.9，170.0，170.0，170.2，170.7 (5 C=0)；ESI-MS的计算值C28H29ClO12 [M+Na]+: 615.1；实测值：615.2。
实施例 14: 3'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸甲酯 (6f)
按照实施例9的6a方法，于二噁烷(1 mL)中将5f (48 mg，0.10 mmol)用4-甲氧羰基苯硼酸(21 mg，0.11 mmol)、碳酸铯(93 mg，0.29 mmol)和Pd(PPh3)4 (5.5 mg，0.006 mmol)处理。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，5:1～0.5:1)纯化，产生白色固体的6f (29.6 mg，56%)。
[a]D 20 +69.8 (c = 1.01，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.02 (2s，6H，20Ac)，2.04 (s，3H，OAc)，2.19 (s，3H，OAc)，3.92 (s，3H，OCH3)，4.09 (m，2H，H-5，H-6a)，4.26 (dd，J = 5.5 Hz，12.2 Hz，1H，H-6b)，5.36 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.46 (dd，J = 1.8 Hz，3.5 Hz，1H，H-2)，5.57 (dd，J = 3.5 Hz，10.1Hz，1H，H-3)，5.60 (d，J = 1.6 Hz，1H，H-1)，7.10 (dd，J = 1.6 Hz，8.1Hz，1H，C6H4)，7.31 (d，J = 7.7 Hz，1H，C6H4)，7.35 (m，1H，C6H4)，7.38 (t，J = 7.9 Hz，1H，C6H4)，7.63 (AA'BB'的A，A'，J = 8.5 Hz，2H，C6H4)，8.08 (AA'BB'的B，B'，J = 8.5 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.8，20.9，21.1 (4C，40Ac)，52.4 (OCH3)，62.4 (C-6)，66.1 (C-4)，69.0 (C-3)，69.5 (C-5)，69.6 (C-2)，96.1 (C-1)，115.5，116.3，122.2，127.3，129.5，130.3 (9C，8Ar-C，Ar-Ci)，141.9 (Ar-Ci)，144.9 (Ar-Ci)，156.2 (Ar-Ci)，167.1，170.0，170.2，170.2，170.7 (5C=0)；ESI-MS的计算值C28H30O12 [M+Na]+: 581.2；实测值：581.1；分析: 计算值C28H30O12: C 60.21，H 5.41；实测值C 59.78，H 5.48。
实施例 15:3'- 氯 -4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸甲酯 (7a)
向6a (764 mg，1.29 mmol)于MeOH (20 mL)的溶液中，加入3 M于 MeOH 中的NaOMe(110 μL)。室温搅拌24小时后，将混合物用MeOH (40 mL)稀释，用Dowex 50 x 8 (H+)中和，过滤并在真空中浓缩。残留物经反相色谱法(水/MeOH，1:0～1:1)纯化，产生白色固体的7a (69 mg，12%)。
[a]D 20 +97.4 (c = 1.01，MeOH)；1H NMR (CD3OD): δ 3.64 (m，1H，H-5)，3.72 (m，1H，H-6a),3.78 (m，2，H-4，H-6b)，3.91 (s，3H，OCH3)，4.00 (dd，J = 3.4 Hz，9.5 Hz，1H，H-3)，4.11 (dd，J = 1.8 Hz，3.1Hz，1H，H-2)，5.60 (d，J = 1.1Hz，1H，H-1)，7.46 (d，J = 8.6 Hz，1H，C6H4)，7.58 (dd，J = 2.2Hz，8.6 Hz，1H，C6H3)，7.69 (AABB'的A，A'，J = 8.4 Hz，2H，C6H4)，7.72 (d，J = 2.2 Hz，1H，C6H3)，8.08 (AABB'的B，B'，J = 8.4 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (CD3OD): δ 52.7 (OCH3)，62.8 (C-6)，68.3 (C-4)，71.9 (C-2)，72.5 (C-3)，76.2 (C-5)，100.8 (C-1)，118.7 (Ar-C)，125.58 (Ar-Ci)，127.8 (2C，2Ar-C)，127.9 (Ar-C)，129.9 (Ar-C)，130.3 (Ar-Ci)，131.3 (2C，2Ar-C)，136.4 (Ar-Ci)，145.3 (Ar-Ci)，153.5 (Ar-Ci)，168.4 (C=0)；HR-MS的计算值C20H21Cl08 [M+Na]+: 447.0823；实测值447.0820。
实施例 16: 3'- 氯 -4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸钠 (8a)
向6a (380 mg，0.641 mmol)于MeOH (10 mL)的溶液中，加入3 M于 MeOH 中的NaOMe(100 μl)。室温搅拌24小时后，加入0.5 M NaOH (18 mL)并继续搅拌24小时。溶液在真空中浓缩，残留物经反相色谱法(水/MeOH，1:0～1:1)纯化，产生白色固体的8a (222 mg，80%)。
[a]D 20 +61.6 (c = 1.00，H20)；1H NMR (D20): δ 3.66 (m，1H，H-5)，3.73 (m，2H，H-6a，H-6b),3.79 (t，J = 9.8 Hz，1H，H-4)，4.07 (dd，J = 3.4 Hz，9.8 Hz，1H，H-3)，4.14 (d，J = 1.4 Hz,1H，H-2)，5.47 (bs，1H，H-1)，7.04 (d，J = 8.6 Hz，1H，C6H3)，7.24 (d，J = 8.6 Hz，1H，C6H3)，7.37 (AA'BB'的A，A，J = 8.1Hz，2H，C6H4)，7.41 (bs，1H，C6H3)，7.86 (AABB'的B，B'，J = 8.1Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (D20): δ 60.6 (C-6)，66.5 (C-4)，69.0 (C-2)，70.5 (C-3)，73.9 (C-5)，98.6 (C-1)，117.5 (Ar-Ci)，123.9 (Ar-Ci)，126.2 (2C，2Ar-C)，126.4 (Ar-C)，128.4 (Ar-C)，129.6 (2C，2Ar-C)，135.2 (Ar-Ci)，135.3 (Ar-Ci)，141.0 (Ar-C)，150.4 (Ar-Ci)，175.0 (C=0)；HR-MS的计算值C19H18ClNa08 [M+H]+: 433.0666；实测值433.0670。
实施例 17: 2'- 氯 -4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸甲酯 (7b) 和 2'- 氯 -4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸钠 (8b)
向6b (240 mg，0.404 mmol)于MeOH (10.5 mL)的溶液中，加入3 M于 MeOH 中的NaOMe(35 μl)。室温搅拌24小时后，将混合物拆分(1:1)。将一部分用MeOH (40 mL)稀释，用Dowex 50 x 8 (H+)中和，过滤并在真空中浓缩。残留物经反相色谱法(水/MeOH，1:0～1:1)纯化，产生白色固体的7b (74 mg，86%)。
将另一部分与0.5 M NaOH水溶液(6 mL)混合，再搅拌24小时，然后在真空中浓缩。残留物经反相色谱法(水/MeOH，1:0～1:1)纯化，产生白色固体的8b (82.2 mg，94%)。
2'-氯-4'-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)-联苯-4-羧酸甲酯(7b)
[a]D 20 +109.2 (c = 1.02，MeOH)；1H NMR (CD3OD): δ 3.58 (ddd，J = 2.4 Hz，5.4 Hz，9.8 Hz,1H，H-5)，3.73 (m，2H，H-4，H-6a)，3.79 (dd，J = 2.4 Hz，12.0 Hz，1H，H-6b)，3.90 (dd，J = 3.4 Hz，9.5 Hz，1H，H-3)，3.92 (s，3H，OCH3)，4.02 (dd，J = 1.9 Hz，3.4 Hz，1H，H-2)，5.55 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，7.17 (dd，J = 2.5 Hz，8.5 Hz，1H，C6H3)，7.32 (m，2H，C6H3)，7.51 (AA'BB'的A，A'，J = 8.5 Hz，2H，C6H4)，8.06 (AABB'的B，B'，J = 8.5 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (CD3OD): δ 52.9 (OCH3)，62.8 (C-6)，68.3 (C-4)，71.9 (C-2)，72.5 (C-3)，75.7 (C-5)，100.4 (C-1)，116.9，119.3，130.3，131.0，133.1 (9C，7Ar-C，2Ar-Ci)，133.8 (Ar-Ci)，134.8 (Ar-Ci)，145.4 (Ar-Ci)，158.2 (Ar-Ci)，168.4 (C=0)；HR-MS的计算值C20H21Cl08 [M+Na]+: 447.0823；实测值447.0823。
2'-氯-4'-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)-联苯-4-羧酸钠(8b)
[a]D 20 +74.6 (c = 1.01，H20)；1H NMR (D20): δ 3.65 (ddd，J = 2.5 Hz，5.1Hz，9.9 Hz，1H，H-5)，3.75 (m，3H，H-4，H-6a，H-6b)，4.03 (dd，J = 3.5 Hz，9.6 Hz，1H，H-3)，4.12 (dd，J = 1.8 Hz，3.4 Hz，1H，H-2)，5.58 (d，J = 1.6 Hz，1H，H-1)，7.08 (dd，J = 2.5 Hz，8.6 Hz，1H，C6H3)，7.28 (m，2H，C6H3)，7.44 (AA'BB'的A，A'，J = 8.3 Hz，2H，C6H4)，7.90 (AA'BB'的B，B'，J = 8.3 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (D20): δ 61.2 (C-6)，67.1 (C-4)，70.4 (C-2)，71.0 (C-3)，74.1 (C-5)，98.7 (C-1)，116.3，118.8，129.3，130.0，132.7 (7C，7Ar-C)，132.8 (Ar-Ci)，134.3 (Ar-Ci)，135.9 (Ar-Ci)，141.9 (Ar-Ci)，155.9 (Ar-Ci)，175.8 (C=0)；HR-MS的计算值C19H18ClNa08 [M+H]+: 433.0666；实测值433.0666。
实施例 18: 3',5'- 二氯 -4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸甲酯 (7c)
向6c (208 mg，0.131 mmol)于MeOH (10 mL)的溶液中，加入3 M于 MeOH 中的NaOMe(40 μL)。室温搅拌24小时后，将混合物用MeOH (20 mL)稀释，用Dowex 50 x 8 (H+)中和，过滤并在真空中浓缩。残留物经反相色谱法(水/MeOH，1:0～1:1)纯化，产生白色固体的7c (33 mg，70%)。
[a]D 20 +98.9 (c = 1.01，MeOH)；1H NMR (CD3OD): δ 3.79 (d，J = 3.4 Hz，2H，H-6a，H-6b)，3.83 (t，J = 9.8 Hz，1H，H-4)，3.89 (s，3H，OCH3)，3.95 (dd，J = 3.3 Hz，9.6 Hz，1H，H-3)，4.24 (dt，J = 3.3 Hz，9.8 Hz，1H，H-5)，4.34 (dd，J = 1.8 Hz，3.1Hz，1H，H-2)，5.43 (d，J = 1.4 Hz，1H，H-1)，7.68 (AABB'的A，A'，J = 8.7 Hz，2H，C6H4)，7.69 (s，2H，C6H2)，8.05 (AABB'的B，B'，J = 8.4 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (MeOD): δ 52.9 (OCH3)，62.6 (C-6)，67.9 (C-4)，72.1 (C-2)，72.3 (C-3)，77.0 (C-5)，106.4 (C-1)，113.0 (Ar-Ci)，128.2 (2C，2Ar-C)，129.1 (2C，2Ar-C)，130.9 (Ar-Ci)，131.1 (Ar-Ci)，131.4 (2C，2Ar-C)，139.2 (Ar-Ci)，143.6 (Ar-Ci)，151.5 (Ar-Ci)，168.2 (C=0)；HR-MS的计算值C20H20Cl208 [M+Na]+: 481.0433；实测值481.0430。
实施例 19: 2',6'- 二氯 -4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸甲酯 (7d)
向6d (51 mg，0.065 mmol)于MeOH (10 mL)的溶液中，加入3 M于 MeOH 中的NaOMe(40 μL)。室温搅拌24小时后，将混合物用MeOH (20 mL)稀释，用Dowex 50 x 8 (H+)中和，过滤并在真空中浓缩。残留物经反相色谱法(水/MeOH，1:0～1:1)纯化，产生白色固体的7d (29 mg，77%)。
[a]D 20 +96.7 (c = 1.01，MeOH)；1H NMR (CD3OD): δ 3.54 (m，1H，H-5)，3.70 (m，2H，H-4，H-6a)，3.78 (dd，J = 2.3 Hz，12.1Hz，1H，H-6b)，3.85 (dd，J = 3.4 Hz，9.5 Hz，1H，H-3)，3.91 (s，3H，OCH3)，4.00 (dd，J = 1.8 Hz，3.2 Hz，1H，H-2)，5.54 (d，J = 1.4 Hz，1H，H-1)，7.28 (s，2H，C6H2)，7.31 (AABB'的A，A'，J = 8.3 Hz，2H，C6H4)，8.06 (AABB'的B，B'，J = 8.3 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (MeOD): δ 52.9 (OCH3)，62.7 (C-6)，68.3 (C-4)，71.8 (C-2)，72.4 (C-3)，76.1 (C-5)，100.6 (C-1)，118.0 (2C，Ar-C)，130.6 (2C，2Ar-C)，131.1 (Ar-Ci)，131.7 (2C，2Ar-C)，133.8 (Ar-Ci)，136.0 (2C，2Ar-Ci)，143.1 (Ar-Ci)，158.0 (Ar-Ci)，168.4 (C=0)；HR-MS的计算值C20H20Cl208 [M+Na]+: 481.0433；实测值481.0432。
实施例 20: 4'- 氯 -3'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸甲酯 (7e) 和 4'- 氯 -3'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸钠 (8e)
向6e (167 mg，0.282 mmol)于MeOH (10 mL)的溶液中，加入3 M于 MeOH 中的NaOMe(35 μL)。室温搅拌24小时后，将混合物拆分(1:1)。将一部分用MeOH (20 mL)稀释，用Dowex 50 x 8 (H+)中和，过滤并在真空中浓缩。残留物经反相色谱法(水/MeOH，1:0～1:1)纯化，产生白色固体的7e (40 mg，67%)。
将另一部分与0.5 M NaOH水溶液(2.8 mL)混合，再搅拌24小时，然后在真空中浓缩。残留物经反相色谱法(水/MeOH，1:0～1:1)纯化，产生白色固体的8e (58 mg，95%)。
4'-氯-3'-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)-联苯-4-羧酸甲酯(7e)
[a]D 20 +122.5 (c = 0.99，MeOH)；1H NMR (CD3OD): δ 3.75 (m，3H，H-4，H-5，H-6a)，3.84(m，1H，H-6b)，3.95 (s，3H，OCH3)，4.03 (dd，J = 3.4 Hz，9.0 Hz，1H，H-3)，4.16 (dd，J = 1.8 Hz，3.2 Hz，1H，H-2)，5.64 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，7.36 (dd，J = 2.0 Hz，8.3 Hz，1H,C6H3)，7.51 (d，J = 8.3 Hz，1H，C6H3)，7.70 (d，J = 1.9 Hz，1H，C6H3)，7.77 (AABB'的A，A'，J = 8.4 Hz，2H，C6H4)，8.10 (AABB'的B，B'，J = 8.4 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (CD3OD): δ 52.8 (OCH3)，62.8 (C-6)，68.5 (C-4)，72.0 (C-2)，72.5 (C-3)，76.1 (C-5)，101.2 (C-1)，117.6 (Ar-C)，123.2 (Ar-C)，125.3 (Ar-Ci)，128.4 (2C，2Ar-C)，130.6 (Ar-Ci)，131.3 (2C，2Ar-C)，131.8 (Ar-C)，141.4 (Ar-Ci)，145.8 (Ar-Ci)，153.9 (Ar-Ci)，168.4 (C=0)；HR-MS的计算值C20H21Cl08 [M+Na]+: 447.0823；实测值447.0821。
4'-氯-3'-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)-联苯-4-羧酸钠(8e)
[a]D 20 +108.3 (c = 1.00，H20)；1H NMR (D20): δ 3.77 (m，4H，H-4，H-5，H-6a，H-6b)，4.11 (dd，J = 3.2 Hz，8.5 Hz，1H，H-3)，4.23 (bs，1H，H-2)，5.59 (s，1H，H-1)，7.24 (d，J = 8.2，1H，C6H3)，7.40 (s，1H，C6H3)，7.42 (d，J = 4.6，1H，C6H3)，7.57 (AA'BB'的A，A'，J = 8.2 Hz，2H，C6H4)，7.91 (AA'BB'的B，B'，J = 8.1Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (D20): δ 60.7 (C-4)，66.6 (C-6)，69.8 (C-2)，70.5 (C-3)，74.0 (C-5)，100.0 (C-1)，116.4 (Ar-C)，122.6 (Ar-C)，123.5 (Ar-Ci)，126.6 (2C，2Ar-C)，129.5 (2C，2Ar-C)，130.6 (Ar-C)，135.6 (Ar-Ci)，139.9 (Ar-C)，141.5 (Ar-Ci)，151.0 (Ar-Ci)，175.2 (C=0)；HR-MS的计算值C19H18ClNa08 [M+H]+: 433.0666；实测值433.0665。
实施例 21: 3'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸甲酯 (7f) 和 3'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸钠 (8f)
向6f (195 mg，0.349 mmol)于MeOH (10 mL)的溶液中，加入3 M于 MeOH 中的NaOMe(40 μL)。室温搅拌24小时后，将混合物拆分(1:1)。将一部分用MeOH (30 mL)稀释，用Dowex 50 x 8 (H+)中和，过滤并在真空中浓缩。残留物经LC-MS (水 + 0.2% HCOOH/MeCN + 0.2% HCOOH，2.3:1～1:1)纯化，产生白色固体的7f (35 mg，52%)。
将另一部分与0.5 M NaOH水溶液(3.5 mL)混合，再搅拌24小时，然后在真空中浓缩。残留物经反相色谱法(水/MeOH，1:0～1:1)纯化，产生白色固体的8f (51.9 mg，75%)。
3'-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)-联苯-4-羧酸甲酯(7f)
[a]D 20 +79.8 (c = 0.96，MeCN/H20，4:1)；1H NMR (DMSO-d6): δ 3.47 (m，3H，H-4，H-5，H-6a)，3.61 (m，1H，H-6b)，3.71 (bs，1H，H-3)，3.87 (m，4H，H-2，OCH3)，4.51 (bs，1H，OH-6)，4.79 (bs，1H，OH-3)，4.86 (bs，1H，OH-4)，5.05 (bs，1H，OH-2)，5.47 (s，1H，H-1)，7.14 (d，J = 7.5 Hz，1H，C6H4)，7.41 (m，3H，C6H4)，7.84 (AABB'的A，A'，J = 8.1Hz，2H，C6H4)，8.02 (AA'BB'的B，B'，J = 8.1Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (DMSO-d6): δ 52.2 (OCH3)，61.1 (C-6)，66.7 (C-4)，70.1 (C-2)，70.6 (C-3)，75.0 (C-5)，99.0 (C-1)，115.4 (Ar-C)，116.9 (Ar-C)，120.7 (Ar-C)，127.1 (2C，2Ar-C)，128.5 (Ar-Ci)，129.7 (2C，2Ar-C)，130.2 (Ar-C)，140.2 (Ar-C)，144.4 (Ar-Ci)，156.9 (Ar-Ci)，166.0 (C=0)；HR-MS的计算值C20H2208 [M+Na]+: 413.1212；实测值413.1217。
3'-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)-联苯-4-羧酸钠(8f)
[a]D 20 +76.0 (c = 1.00，H20)；1H NMR (D20): δ 3.78 (m，4H，H-4，H-5，H-6a，H-6b)，4.09 (d，J = 7.6 Hz，1H，H-3)，4.19 (s，1H，H-2)，5.64 (s，1H，H-1)，7.16 (d，J = 7.6 Hz，1H，C6H4)，7.39 (bs，2H，C6H4)，7.45 (t，J = 7.8 Hz，1H，C6H4)，7.67 (AA'BB'的A，A'，J = 8.0 Hz，2H，C6H4)，7.94 (AA'BB'的B，B'，J = 8.0 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (D20): δ 60.8 (C-4)，66.7 (C-6)，70.0 (C-2)，70.5 (C-3)，73.5 (C-5)，98.4 (C-1)，115.9 (Ar-C)，116.5 (Ar-C)，121.7 (Ar-C)，126.9 (2C，2Ar-C)，129.6 (2C，2Ar-C)，130.4 (Ar-C)，135.5 (Ar-Ci)，141.7 (Ar-Ci)，142.5 (Ar-C)，156.0 (Ar-Ci)，175.4 (C=0)；HR-MS的计算值C19H19Na08 [M+H]+: 399.1056；实测值399.1055。
为了制备其中 R1 为 4- 氰基苯基和 4- 四唑基苯基的式 (I) 化合物 ( 实施例 22-24)，应用下列方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
方案 3.四唑11的合成。(i) 4-氰基苯基硼酸，Cs2C03，Pd(PPh3)4，二噁烷，120℃，8.3小时；(ii) TMSN3，TBAF，THF，85℃，2天；(iii) NaOMe，MeOH，室温，24小时。
实施例 22: 4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-3'- 氯 - 联苯 -4- 甲腈 (9)
按照实施例9的6a方法，于二噁烷(2 mL)中将化合物5a (60 mg，0.11 mmol)用4-氰基苯硼酸(20 mg，0.13 mmol)、碳酸铯(109 mg，0.34 mmol)和Pd(PPh3)4 (6.5 mg，0.006 mmol)处理。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，5:1～0.5:1)纯化，产生白色泡沫的9 (22 mg，35%)。
[a]D 20 +75.1 (c = 1.02，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.02 (s，3H，OAc)，2.03 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.20 (s，3H，OAc)，4.08 (dd，J = 2.4 Hz，12.3 Hz，1H，H-6a)，4.15 (ddd，J = 2.2 Hz，5.1Hz，10.1Hz，1H，H-5)，4.27 (dd，J = 5.1Hz，12.3 Hz，1H，H-6b)，5.39 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.53 (dd，J = 1.9 Hz，3.3 Hz，1H，H-2)，5.61 (m，2H，H-1，H-3)，7.25 (d，J = 9.1Hz，1H，C6H3)，7.41 (dd，J = 2.3 Hz，8.6 Hz，1H，C6H3)，7.60 (AA'BB'的A，A'，J = 8.5 Hz，2H，C6H4)，7.62 (d，J = 2.2 Hz，1H，C6H3)，7.71 (AA'BB'的B，B'，J = 8.4 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.9，21.1 (4C，40Ac)，62.2 (C-6)，65.9 (C-4)，68.9 (C-3)，69.5 (C-2)，70.1 (C-5)，96.8 (C-1)，11 1.5 (Ar-Ci)，117.4 (Ar-C)，118.9 (CN)，125.3 (Ar-Ci)，126.7 (Ar-C)，127.6 (2C，2Ar-C)，129.5 (Ar-C)，133.0 (2C，02Ar-C)，135.4 (Ar-Ci)，143.7 (Ar-Ci)，151.8 (Ar-Ci)，169.9，170.0，170.2，170.7 (4C=0)；ESI-MS的计算值C27H26ClNO10 [M+Na]+: 582.1；实测值582.2；分析: 计算值C27H26ClNO10 : C 57.91，H 4.68，N 2.50；实测值C 58.47，H 4.96，N 2.32。
实施例 23: 5-[4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-3'- 氯 - 联苯 -4- 基 ]-1H- 四唑 (10)
向装备磁力搅拌器的反应瓶中，加入9 (40 mg，0.07 mmol，1当量)、叠氮化三甲基硅烷(12 mg，0.105 mmol，1.5当量)和1 M于THF中的氟化四丁铵(TBAF) (9.2 mg，0.035 mmol，0.5当量)。将形成的混合物搅拌下85℃加热3天。将粗制的反应混合物溶于乙酸乙酯(10 mL)，并用1 M HCl水溶液(3 x 5 mL)洗涤有机相，除去TBAF。将有机层干燥(Na2S04)和在真空中浓缩。残留物经硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH，1:0～4:1)纯化，产生白色固体的10 (28 mg，67%)。
[a]D 20 +59.0 (c = 1.00，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.04 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.09 (s，3H，OAc)，2.21 (s，3H，OAc)，4.10 (dd，J = 1.8 Hz，12.1Hz，1H，H-6a)，4.18 (ddd，J = 1.9 Hz，4.7 Hz，9.9 Hz，1H，H-5)，4.29 (dd，J = 5.2 Hz，12.3 Hz，1H，H-6b)，5.41 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.56 (m，1H，H-2)，5.60 (s，1H，H-1)，5.63 (dd，J = 3.4 Hz，10.1Hz，1H，H-3)，7.21 (d，J = 8.6 Hz，1H，C6H3)，7.42 (dd，J = 1.9 Hz，8.5 Hz，1H，C6H3)，7.62 (d，J =2.1Hz，1H，C6H3)，7.64 (AABB'的A，A'，J = 8.3 Hz，2H，C6H4)，8.16 (AA'BB'的B，B'，J =8.2 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (CDCl3): δ 21.0，21.1 (4C，40Ac)，62.3 (C-6)，65.9 (C-4)，69.3 (C-3)，69.5 (C-2)，70.0 (C-5)，96.7 (C-1)，117.4 (Ar-C)，123.5 (Ar-Ci)，125.1 (Ar-Ci)，126.6 (Ar-C)，127.8 (2C，2Ar-C)，128.1 (2C，2Ar-C)，129.3 (Ar-C)，136.1 (Ar-Ci)，142.1 (Ar-Ci)，151.2 (2C，2Ar-Ci)，170.1，170.5，170.9，171.0 (4C=0)；ESI-MS的计算值C27H27ClN4O10 [M+Na]+: 625.1；实测值625.2。
实施例 24: 5-[3'- 氯 -4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 基 ]-1H- 四唑 (11)
向10 (22 mg，0.036 mmol)于MeOH (2 mL)的溶液中，加入3 M 于 MeOH 中的NaOMe(100 μL)。室温搅拌24小时后，将混合物用MeOH (10 mL)稀释，用Dowex 50 x 8 (H+)中和，过滤并在真空中浓缩。残留物经硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH，1:0～1:1)纯化，产生白色固体的11 (9 mg，54%)。
[a]D 20 +59.0 (c = 1.42，DMSO)；1H NMR (DMSO-d6): δ 3.45 (m，2H，H-5，H-6a)，3.54 (t，J = 9.4 Hz，1H，H-4)，3.60 (d，J = 11.2 Hz，1H，H-6b)，3.76 (dd，J = 3.1Hz，9.3 Hz，1H，H-3)，3.91 (bs，1H，H-2)，4.54，4.82，4.86，5.18 (4bs，4H，4 OH)，5.55 (s，1H，H-1)，7.46 (d，J = 8.7 Hz，1H，C6H3)，7.69 (dd，J = 2.0 Hz，8.6 Hz，1H，C6H3)，7.83 (AA'BB'的A，A'，J = 8.3 Hz，2H，C6H4)，7.84 (d，J = 2.1Hz，1H，C6H3)，8.10 (AA'BB'的B，B'，J = 8.2 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (DMSO-d6): δ 60.9 (C-6)，66.5 (C-4)，69.9 (C-3)，70.6 (C-2)，75.5 (C-5)，99.3 (C-1)，117.6 (Ar-C)，123.5 (2C，2Ar-Ci)，126.4 (Ar-C)，126.9 (2C，2Ar-C)，127.0 (2C，2Ar-C)，127.8 (Ar-C)，134.2 (Ar-Ci)，139.0 (Ar-Ci)，151.3 (Ar-Ci)，157.2 (Ar-Ci)；ESI-MS的计算值C19H19ClN406 [M+Na]+: 457.1；实测值457.3。
在替代的合成方式中，将α-D-甘露糖五乙酸酯直接转换为4-溴苯基衍生物，然后将其反应，得到更多的其中 R1 为 4- 甲氧羰基苯基和 4- 羧基苯基的式 (I) 化合物(实施例25～27):
Figure 426083DEST_PATH_IMAGE016
方案 4.(i) 4-溴苯酚(4g)，BF3·Et20，甲苯，30℃，30小时；(ii) 4-甲氧羰基-苯基硼酸，Cs2C03，Pd2(dba)3，S-Phos，二噁烷/甲苯，80℃，14-134小时；(iii) NaOMe，MeOH，LiOH，H20，室温，7天。
实施例 25: 4- 溴苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (12)
将1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖苷(α-D甘露糖五乙酸酯 1，500 mg，1.28 mmol，1.0当量)溶于无水甲苯(5 mL)，加入4-溴苯酚(4g，266 mg，1.53 mmol，1.2当量)，接着通过注射器加入BF3***配合物(30 μL，0.24 mmol，0.2当量)。混合物在30℃搅拌30小时。将反应混合物冷却，并溶于甲苯(20 mL)。有机层随后用饱和的NaHC03溶液(20 mL)和盐水(2 x 30 mL)洗涤。水层用甲苯(2 x 40 mL)提取。将有机层合并，经Na2S04干燥。减压下蒸发除去溶剂，得到残留物，将其在硅胶上经色谱法(石油醚/EtOAc，10:0.5～0: 10)纯化，获得白色固体的12 (248 mg，38.5%)。
1H NMR (CDCl3): δ 2.06 (s，9H，3 OAc)，2.19 (s，3H，OAc)，4.06 (m，2H，H-5，H-6a)，4.27 (dd，J = 5.6 Hz，12.4 Hz，1H，H-6b)，5.36 (t，J = 10.2 Hz，1H，H-4)，5.43 (dd，J = 1.8 Hz，3.5 Hz，1H，H-2)，5.48 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，5.53 (dd，J = 3.5 Hz，10.1Hz，1H，H-3)，6.98 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4)，7.41 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.71，20.73，20.74，20.91 (4 OAc)，62.10 (C-6)，65.85 (C-4)，68.77 (C-3)，69.26 (C-2)，69.32 (C-5)，95.88 (C-1)，115.59，118.31，132.56，154.65 (6C，C6H4)，170.01 (4 C=0)。
实施例 26: 4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸甲酯 (13)
将Cs2C03 (176 mg，0.54 mmol)加入无水Schlenk管中。在抽成真空接着用氩气冲洗后，向该管中加入4'-溴苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露-吡喃糖苷(12，79 mg，0.15 mmol，1.0当量)和4-甲氧羰基苯硼酸(42.3 mg，0.23 mmol，1.5当量)。注入二噁烷(2 mL)，并将该管超声波浴下脱气10分钟。加入Pd2(dba)3 (1.6 mg，0.0015 mmol，0.01当量)和S-Phos (3.2 mg，0.0075 mmol，0.05当量)，颜色由红色变成橙色，表示形成活化的催化剂。将反应混合物搅拌，并在80℃持续14小时。将反应混合物用CH2Cl2 (50 mL)稀释，用饱和的NaHC03溶液(30 mL)随后用盐水(2 x 30 mL)洗涤。分离后的水层用CH2Cl2 (2 x 30 mL)提取。合并有机层，经Na2S04干燥。在真空中蒸发溶剂后，将形成的粗产品在硅胶上用石油醚/EtOAc (10:2 to 10:4)洗脱经色谱法纯化，得到白色固体的13 (60.7 mg，69%)。
[a]D 20 +80.8 (c = 1，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.02 (s，3H，OAc)，2.03 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)，2.19 (s，3H，OAc)，3.91 (s，3H，CH3)，4.08 (m，2H，H-5，H-6a)，4.27 (dd，J = 5.2 Hz，12.2 Hz，1H，H-5)，5.37 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.45 (dd，J = 1.8 Hz，3.4 Hz，1H，H-2)，5.56 (m，2H，H-1，H-2)，7.16 (d，J = 8.7 Hz，2H，H ar)，7.57 (dd，J = 8.6 Hz，18.0 Hz，4H，H ar)，8.07 (d，J = 8.4 Hz，2H，H ar)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.74，20.75，20.77，20.95 (4 OAc)，52.19 (CH3)，62.11 (C-6)，65.90 (C-4) 68.87 (C-3)，69.29，69.37 (C-2，C-5)，95.79 (C-1)，116.91，126.70，128.54，128.69，130.18，134.84，144.75，155.70 (12C，C ar)，167.00，169.78，170.02，170.05，170.57 (5 C=0)；MS (ESI)的计算值C28H30NaO12 [M+Na]+: 581.2；实测值581.0。
实施例 27: 4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 羧酸 (14)
将化合物13 (57 mg，0.1 mmol)溶于无水甲醇(5 mL)，加入新鲜配制的甲醇钠溶液(0.3 mL)，将反应混合物室温搅拌。95小时后向反应中加入水(10 mL)。加入LiOH (100 mg)。开始反应7天后，混合物经离子交换树脂(Dowex 50 x 8)中和，过滤，用MeOH洗涤。在真空中除去溶剂，形成的残留物经反相色谱法(H20/MeOH，10:0～10:4)纯化，产生白色固体的14 (14.3 mg，37%)。
[a]D 20 +103 (c = 0.1，MeOH)；1H NMR (500 MHz，MeOD): δ3.60 (m，1H，H-5)，3.72 (m，3H，H-6a，H-6b，H-4)，3.89 (dd，J = 3.4 Hz，9.5 Hz，1H，H-3)，4.00 (dd，J = 1.8 Hz，3.3 Hz，1H，H-2)，5.51 (s，1H，H-1)，7.19 (d，J = 8.8 Hz，2H，C6H4)，7.60 (dd，J = 8.6 Hz，11.8 Hz，2H，C6H4)，8.01 (d，J = 8.2 Hz，2H，C6H4)，8.46 (s，2H，C6H4)；13C-NMR (MeOD): δ 63.24 (C-6)，68.90 (C-4)，72.56 (C-2)，72.99 (C-3)，76.06 (C-5)，100.70 (C-1)，118.74，128.00，129.93，131.83 (12C，C6H4)；MS (ESI)的计算值C19H2008 [M]": 376.12；实测值376.12。
为了制备其中 R1 为 3-(5- 硝基二氢吲哚 -1- 基 ) 的式 (I) 化合物(实施例28-30)，应用下列方法：
方案 5. (i) 3-碘苯酚(4h)，BF3·Et20，甲苯，40℃，90小时；(ii) 5-硝基二氢吲哚，Cs2C03，Pd2(dba)3，X-Phos，二噁烷，Ac20，吡啶，80℃，53小时；(iii) NaOMe，MeOH，室温，23小时。
实施例 28: 3- 碘苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (15)
将热的抽成真空的烧瓶中装入α-D-甘露糖五乙酸酯(1，2.00 g，5.12 mmol，1.0当量)和3-碘苯酚(4h，1.36 g，6.15 mmol，1.2当量)。在搅拌和氩气气氛下将反应物溶于无水甲苯。然后滴加入BF3·Et20 (125 μL，1.02 mmol，0.2当量)。将反应混合物在40℃搅拌90小时。向反应混合物中加入冰冷的NaOH溶液(1 M，40 mL)和甲苯(50 mL)，分离相层。有机层用盐水(2 x 50 mL)洗涤，水层用甲苯(2 x 50mL)提取。合并有机层，经Na2S04干燥。减压下蒸发除去溶剂，得到残留物，将其在硅胶上(石油醚/EtOAc，10:1.5～2:1)经色谱法纯化，获得15 (1.57 g，56%)。
[a]D 20 +110.1 (c = 1，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.02，2.16 (s，12H，OAc)，4.04 (m，2H，H-5，H-6a)，4.25 (m，1H，H-6b)，5.32 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，5.39 (dd，J = 1.9 Hz，3.5 Hz，1H，H-2)，5.47 (d，J = 1.8 Hz，1H，H-1)，5.50 (dd，J = 3.5 Hz，10.0 Hz，1H，H-3)，7.02 (m，2H，C6H4)，7.38 (d，J = 1.4 Hz，7.3 Hz，1H，C6H4)，7.47 (s，1H，C6H4)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.90，20.99，21.06 (4 OAc)，62.36 (C-6)，66.07 (C-4)，68.90 (C-3)，69.40，69.51 (2C，C-2，C-5)，95.98 (C-1)，116.33，125.80，131.16，132.44，156.16 (6C，C6H4)，169.93，170.11，170.15，170.77 (4 C=0)；MS (ESI)的计算值C20H23InaO10 [M+Na]+: 573.0；实测值572.9。
实施例 29: 3-(5- 硝基二氢吲哚 -1- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (16)
将无水的Schlenk管中装入Cs2C03 (266 mg，0.816 mmol，3当量)。将该管抽真空30分钟，然后用氩气冲洗，并向该管中加入3-碘苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖苷15 (150 mg，0.272 mmol，1当量)，随后加入Pd2(dba)3 (2.8 mg，0.0027 mmol，0.01当量)和X-Phos (6.5 mg，0.0136 mmol，0.05当量)。混合物溶于无水二噁烷(5 mL)。溶剂超声波浴下脱气20分钟。然后加入5-硝基二氢吲哚 (67.3 mg，0.41 mmol，1.5当量)。将混合物加热至80℃并搅拌53小时。用TLC(石油醚/EtOAc 3:1)和质谱法帮忙监测反应，表明反应过程中形成部分脱乙酰化的甘露糖苷。因此，反应开始50小时后，加入无水吡啶(2 mL)和无水醋酸酐(1 mL)，以完全恢复为受保护的甘露糖苷。然后向反应混合物中加入EtOAc (30 mL)和饱和的NaHC03水溶液(50 mL)。分离相层，有机相用盐水(2 x 50 mL)洗涤。水层用EtOAc (3 x 30 mL)提取。将合并后的有机层用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物用硅胶色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从10:1至1:1)纯化。获得橙色固体化合物16 (128 mg，80%)。
[a]D 20 + 59.3 (c = 1，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.02 (m，9H，OAc)，2.20 (s，3H，OAc)，3.21 (t，J = 8.5 Hz，2H，CH2)，4.11 (m，4H，CH2，H-6a，H-5)，4.26 (dd，J = 7.3 Hz，1H，H-6b)，5.37 (t，J = 9.9 Hz，1H，H-4)，5.43 (s，1H，H-2)，5.53 (m，2H，H-1，H-3)，6.84 (d，J = 8.3 Hz，1H，C6H4)，6.98 (m，3H，C6H4，C6H3)，7.30 (t，J = 8.1Hz，1H，C6H4)，8.00 (s，1H，C6H3)，8.05 (d，J = 8.8 Hz，1H，C6H3)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.89，20.92，20.94，(3 OAc)，21.12 (OAc)，27.29 (CH2)，53.36 (CH2)，62.30 (C-6)，66.07 (C-4)，69.01 (C-3)，69.54，69.56 (2C，C-2，C-5)，96.00 (C-1)，106.66，107.96，11 1.47，114.09，121.37，126.13,130.70 (8C，芳香族的C)，143.38 (1 C，芳香族的 C-O) 152.64，(1 C，芳香族的C-N)，169.92，170.23，170.25，170.71 (4 C=0)；MS (ESI)的计算值C28H31N2012 [M+H]+: 587.2；实测值587.2。
实施例 30: 3-(5- 硝基二氢吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (17)
将乙酰化的化合物16 (127 mg，0.21 mmol)溶于无水甲醇(5 mL)，加入新鲜配制的甲醇钠溶液(0.2 mL)，并将反应混合物室温搅拌直至TLC (CH2Cl2/MeOH 4:1)显示原料消失(23小时)。用冰醋酸中和反应混合物。将混合物浓缩，经反相色谱法(H20/MeOH，梯度从100:0至60:40)纯化，产生未保护的甘露糖苷17 (68 mg，60%)。
[a]D 20 +105.5 (c = 1，MeOH)；1H NMR (MeOD): δ 3.07 (t，J = 8.6 Hz，2H，CH2)，3.53 (m，1H，H-5)，3.66 (m，3H，H-6a，H-6b，H-4)，3.81 (dd，J = 3.3 Hz，9.4 Hz，1H，H-3)，3.92 (dd，J = 1.72 Hz，3.1Hz，1H，H-2)，4.00 (t，J = 8.9 Hz，2H，CH2)，5.40 (s，1H，H-1)，6.79 (d，J = 8.2 Hz，1H，C6H4)，6.88 (m，2H，C6H4，C6H3)，6.98 (s，1H，C6H4)，7.22 (t，J = 8.2 Hz，1H，C6H4)，7.85 (s，1H，C6H3)，7.89 (d，1H，C6H3)；13C-NMR (MeOD): δ 27.88 (1 C，CH2)，54.34 (1 C，CH2)，62.73 (C-6)，68.38 (C-4)，71.98 (C-2)，72.42 (C-3)，75.55 (C-5)，100.27 (C-1)，107.33，109.34，113.37 (3C，C6H4)，114.68，121.91，126.81 (3C，C6H3)，131.45 (1 C，C6H4)，133.70，144.43 (2C，芳香族的C-N)，154.32 (1 C，芳香族的C-O)，158.89 (1 C，芳香族的C-N)；MS (ESI)的计算值C20H22N308 [M+Na]+: 441.1；实测值441.2。
在替代的合成方式中，制得其中 R1 为 4-(5- 硝基 - 二氢吲哚 -1- 基 ) 的式 (I) 化合物(实施例31～40)：
Figure 767066DEST_PATH_IMAGE018
Figure DEST_PATH_IMAGE019
方案 6: (i) TMSOTf，PhMe，室温；(ii) Cs2C03，5-硝基二氢吲哚或二氢吲哚，x-Phos，Pd2(dba)3，PhMe，80℃；(iii) NaOMe，MeOH。
实施例 31: 4- 碘苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (18)
在氩气气氛下的无水烧瓶中，将3 (1.0 g，2.03 mmol)和4-碘苯酚(4i，536 mg，2.44 mmol)溶于无水甲苯(6 mL)。加入TMSOTf (45.1 mg，0.203 mmol)，并将混合物室温搅拌2.5小时。反应混合物用EtOAc (50 mL)和饱和NaHC03水溶液(100 mL)稀释。 水层用EtOAc (2 x 100 mL)提取。合并后的有机层经Na2S04干燥，减压下蒸发除去溶剂。残留物经硅胶色谱法(梯度为5%-20% EtOAc/石油醚(petrol ether))纯化，产生白色固体的产品18 (2.7 g，100%)。
[a]D 20 +72 (c = 1，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.02 (s，3H，OAc)，2.04 (s，6H，20Ac)，2.18 (s，3H，OAc)，4.02 (m，2H，H-5，H-6a)，4.23 (dd，J = 5.6，12.5 Hz，1H，H-6b)，5.32 (t，J = 10.2 Hz，1H，H-4)，5.39 (dd，J = 1.8，3.3 Hz，1H，H-2)，5.45 (s，1H，H-1)，5.49 (dd，J = 3.5，10.1Hz，1H，H-3)，6.84 (d，J = 8.9 Hz，2H，C6H4)，7.56 (d，J = 8.9 Hz，1H，C6H4)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.86，20.88，21.05，(4C，40Ac)，62.24 (C-6)，66.00 (C-4)，68.92 (C-3)，69.41，69.48 (C-2，C-5)，86.01 (C6H4-I)，95.91 (C-1)，118.95，138.69，(4C，C6H4)，155.57 (C6H4-O)，169.89，170.11，170.13，170.67 (4 C=0)；ESI-MS的计算值C20H23InaO10 [M+Na]： 573.02；实测值573.02。
实施例 32: 2- 氯 -4- 碘苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (19)
按照实施例31合成18的方法，在氩气气氛下将三氯乙酰亚胺酯(trichloroacetimidate) 3 (500 mg，1.01 mmol)和2-氯-4-碘苯酚(4j，309 mg，1.22 mmol)溶于无水(无水的)甲苯(7 mL)。加入TMSOTf (22.56 mg，0.1 mmol)，并将混合物室温搅拌2.5小时。在后处理后，残留物经硅胶色谱法(梯度为5-30% EtOAc/石油醚)纯化，产生白色固体的产品19 (430 mg，73%)。
[a]D 20 +60.2 (c = 0.5，CH2Cl2)；1H NMR (CDCl3): δ 2.02 (s，3H，OAc)，2.02 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.18 (s，3H，OAc)，4.05 (dd，J = 2.3，12.2 Hz 1H，H-6a)，4.09 (ddd，J = 2.3，5.3，10.2 Hz，1H，H-5)，4.25 (dd，J = 5.3，12.2 Hz，1H，H-6b)，5.35 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.48 (dd，J = 1.9，3.4 Hz，1H，H-2)，5.50 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，5.55 (dd，J = 3.4，10.1Hz，1H，H-3)，6.90 (d，J = 8.7 Hz，1H，C6H3)，7.48 (dd，J = 2.1，8.7 Hz，1H，C6H3)，7.70 (d，J = 2.1Hz，1H，C6H3)；13C NMR (CDCl3): δ 20.90，20.92，21.08 (4C，40Ac)，62.24 (C-6)，65.90 (C-4)，68.85 (C-3)，69.38 (C-2)，70.04 (C-5)，85.77 (1 C，C6H3)，96.72 (C-1)，118.78，125.80，136.85，138.96，151.42 (5C，C6H3)，169.95，169.97，170.14，170.66 (4 C=0)。 ESI-MS的计算值C20H22ClIO10 [M+Na]+: 607.47；实测值606.94。
实施例 33: 4-(5- 硝基二氢吲哚 -1- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷
在氩气下的Schlenk管中，向 4-碘苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖苷(18，200 mg，0.37 mmol)，Cs2C03 (364 mg 1.12 mmol)和5-硝基二氢吲哚 (91.6 mg，0.56 mmol)的混合物中，加入已在40℃无水甲苯(3.5 mL)中预先搅拌15分钟的x-Phos (9.1 mg，0.019 mmol)和Pd2(dba)3 (3.85 mg，0.0037 mmol)。将反应混合物超声波浴脱气，并在80℃搅拌140小时。将反应混合物用EtOAc (50 mL)稀释，用饱和NaHC03用水溶液(2 x 50-100 mL)和盐水(50-100 mL)洗涤。水层用EtOAc (2 x 50-100 mL)提取，将合并后的有机层经Na2S04干燥，过滤，减压浓缩。在硅胶色谱法(梯度为5-40% EtOAc/石油醚)后，获得橙色固体的20 (163 mg，75%)。
[a]D 20 +55 (c = 1，CHCl3)；1H NMR (CDCl3): δ 2.02 (s，3H，OAc)，2.04 (s，6H，20Ac)，2.18 (s，3H，OAc)，2.20 (s，3H，OAc)，3.19 (t，J = 8.6 Hz，2H，CH2)，4.08 (m，4H，CH2，H-6a，H-5)，4.28 (dd，J = 5.2，12.5 Hz，1H，H-6b)，5.38 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.44 (dd，J = 1.8，3.5 Hz，1H，H-2)，5.50 (d，J = 1.6 Hz，1H，H-1)，5.55 (dd，J = 3.5，10.1Hz，1H，H-3)，6.73 (d，J = 8.9 Hz，1H，C6H4 ，C6H3) 7.13 (m，3H，C6H4，C6H3)，7.21 (m，1H，C6H4 ，C6H3)，7.95 (s，1H，C6H3 ，C6H4)，7.98 (dd，J = 2.3 Hz，8.9 Hz，1H，C6H3 ，C6H4)；13C-NMR (CDCl3): δ 20.90，20.92，21.09，21.65 (40Ac)，27.27 (CH2)，53.85 (CH2)，62.28 (C-6)，66.03 (C-4)，68.98 (C-3)，69.40 (C-2)，69.53 (C-5)，96.36 (Ci)，105.52 (C6H4)，117.81,117.92 (C6H4，C6H3)，121.32 (C6H3)，122.03 (C6H4)，126.27 (C6H3)，128.40 (C6H3)，137.21 (Car-N)，169.90，170.19，170.23，170.70 (C=0)；ESI-MS的计算值C28H31N2012 [M+H]+: 587.19；实测值587.29。
实施例 34: 4-(5- 硝基二氢吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (21)
将乙酰化的化合物20 (218 mg，0.37 mmol)溶于无水MeOH (2 mL)。加入新鲜配制的甲醇钠溶液(1 M，1 mL)，并在室温搅拌反应，直至经TLC (CH2Cl2/MeOH 4:1)观察时原料完全消耗。将反应混合物用乙酸中和，浓缩，残留物经反相色谱法(H20/MeOH，梯度从100%至80% H20)纯化，产生未保护的甘露糖苷21 (77.7 mg，50%)。
[a]D 20 +57 (c = 0.1，MeOH)；1H NMR (CD3OD): δ 3.21 (t，J = 8.6 Hz，2H，CH2)，3.62 (m，1H，H-5)，3.75 (m，3H，H-6a，H-6b，H-4)，3.90 (dd，J = 3.4，9.5 Hz，1H，H-3)，4.01 (t，J = 4.8，13.1Hz，2H，CH2)，5.48 (m，1H，H-1)，6.77 (m，1H，C6H3)，7.20 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4)，7.3 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4)，7.99 (m，2H，C6H3)；13C-NMR (CD3OD): δ 28.03，55.07，(2CH2)，62.86 (C-6)，68.50 (C-4)，72.13 (C-2)，72.54 (C-3)，75.62 (C-5)，100.69 (C-1)，106.41 (C6H3)，119.08 (2C，C6H4)，122.02 (C6H3)，123.52 (2C，C6H4)，127.14 (C6H3)，137.95 (Car-N)，154.98 (C=0)；ESI-MS的计算值C20H23N2O8 [M+H]+: 419.14；实测值419.17。
实施例 35: 4-( 二氢吲哚 -1- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (22)
按照实施例33的方法，在Schlenk管中，将化合物18 (200 mg，0.37 mmol)与Cs2C03 (364 mg 1.12 mmol)、x-Phos (9.1 mg，0.019 mmol)、Pd2(dba)3 (3.85 mg，0.0037 mmol)和二氢吲哚 (91.6 mg，0.56 mmol)于甲苯(3.5 mL)中反应140小时。在硅胶色谱法(梯度为5-20% EtOAc/石油醚)后，获得白色固体的化合物22 (94.3 mg，47%)。
[a]D 20 +39.3 (c = 1，CH2Cl2)；1H NMR (CDCl3): δ 2.02 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)，2.18 (s，3H，OAc)，3.10 (t，J = 8.4 Hz，2H，CH2)，3.87 (t，J = 9.4 Hz，2H，CH2)，4.09 (dd，J = 2.2，12.2 Hz，1H，H-6a)，4.14 (dd，J = 5.3，10.1Hz，1H，H-5)，4.28 (dd，J = 5.3，12.2 Hz，1H，H-6b)，5.36 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.43 (dd，J = 1.8，3.4 Hz，1H,H-2)，5.45 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，5.55 (dd，J = 3.4，10.0 Hz，1H，H-3)，6.71 (t，J = 7.3 Hz，1H，C6H3 ，C6H4)，6.95 (d，J = 7.9 Hz，1H，C6H3 ，C6H4)，7.00 -7.08 (m，3H，C6H3 ，C6H4)，7.11-7.17 (m，3H，C6H3 ，C6H4)；13C NMR (CDCl3): δ 20.96，21.14 (4C，OAc)，28.42 (CH2)，52.90 (CH2)，62.41 (C-6)，66.23 (C-4)，69.14 (C-5)，69.27 (C-3)，69.70 (C-2)，96.62 (C-1)，107.80，108.70，110.20，117.69，118.88，119.82，125.22，127.32 (12C，C6H3 ，C6H4),169.99，170.19，170.25，170.3 (4 C=0)；ESI-MS的计算值C28H31NO10 [M+Na]+: 564.55；实测值564.29。
实施例 36: 4-( 二氢吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (23)
将化合物22 溶于无水MeOH (3 mL)，如实施例34所述用NaOMe处理，并在室温搅拌过夜，得到脱保护的化合物23 (58 mg，37%)。
[a]D 20 +125.6 (c = 0.5，MeOH)；1H NMR (CD3OD): δ 2.99 (t，J = 8.4 Hz，2H，CH2)，3.64 (ddd，J = 2.4，5.1，9.8 Hz，1H，H-5)，3.68 -3.82 (m，5H，H-6a，H-6b，H-4，CH2)，3.89 (dd，J = 3.4，9.4 Hz，1H，H-3)，3.99 (dd，J = 1.8，3.3 Hz，1H，H-2)，5.39 (d，J = 1.4 Hz，1H，H-1)，6.58 -6.67，6.78 -6.87，6.88 -6.99，7.01-7.17 (m，7H，C6H3 ，C6H4)；13C NMR (CD3OD): δ 29.18 (CH2)，54.02 (CH2)，62.81 (C-6)，68.50 (C-4)，72.21 (C-2)，72.56 (C-3)，75.38 (C-5)，100.91 (C-1)，108.61，118.96，119.67，121.13，125.97，126.80，128.08，132.24，141.00，149.39，152.84 (12C，C6H3 ，C6H4)；ESI-MS的计算值C20H23NO6 [M+Na]+: 396.4；实测值396.08。
实施例 37: 2- 氯 -4-(5- 硝基二氢吲哚 -1- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 甘露 - 吡喃糖苷 (24)
按照实施例33的方法，但应用微波辐射代替加热，将2-氯-4-碘苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖苷19 (60 mg，0.1 mmol)与Cs2C03 (100.2 mg 0.3 mmol)、x-Phos (4.9 mg，0.01 mmol)、Pd2(dba)3 (2.21 mg，0.002 mmol)和5-硝基二氢吲哚 (50.5 mg，0.3 mmol)于甲苯(1 mL)中一起进行微波辐射。在硅胶色谱法(梯度为0-35% EtOAc/石油醚)后，获得橙色固体化合物24 (36 mg，56%)。
1H NMR (CDCl3): δ 2.03 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.19 (s，3H，OAc)，3.20 (t，J = 8.6 Hz，2H，CH2)，4.06 (t，J = 9.0 Hz，2H，CH2)，4.10 (dd，J = 2.2，12.3 Hz，1H，H-6a)，4.21 (m，1H，H-5)，4.28 (dd，J = 5.1，12.2 Hz，1H，H-6b)，5.39 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，5.46 -5.54 (m，2H，H-2，H-1)，5.59 (dd，J = 3.4，10.1Hz，1H，H-3)，6.82 (d，J = 8.9 Hz，1H，C6H3)，7.08 -7.26 (m，2H，C6H3)，7.30 (d，J = 2.7 Hz，1H，C6H3)，7.99 (m，1H，C6H3)，8.03 (dd，J = 2.3，8.8 Hz，1H，C6H3)；13C NMR (CDCl3): δ 20.92，20.94，21.11 (4C，40Ac)，27.31 (CH2)，53.70 (CH2)，62.31 (C-6)，65.99 (C-4)，68.90 (C-5)，69.53 (C-2)，70.00 (C-3)，97.42 (C-1)，106.00，118.45，119.52，121.42，122.33，125.72，128.43，129.24，131.61，138.24，147.91，152.91 (12C，2C6H3)，169.94，170.04，170.21，170.69 (4 C=0)。
实施例 38: 2- 氯 -4-(5- 硝基二氢吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (25)
依照实施例34，将化合物24 (36 mg，0.058 mmol)用NaOMe (475 μL)/MeOH (1 mL)处理并搅拌过夜，得到脱保护的化合物25 (16.5 mg，63%)。
1H NMR (CD3OD): δ 3.19 (t，J = 8.6 Hz，2H，CH2)，3.60 -3.82 (m，6H，CH2，H-4，H-5，H-6)，3.94 (dd，J = 3.3，9.4 Hz，1H，H-3)，4.08 (dd，J = 5.2，13.5 Hz，1H，H-2)，5.47 (d，J = 7.7 Hz，1H，H-1)，6.80 (m，1H，C6H3)，7.21 (m，1H，C6H3)，7.30 -7.43 (m，2H，C6H3)，7.79 -8.05 (m，2H，C6H3)；13C NMR (CD3OD): δ 27.93 (CH2)，54.74 (CH2)，62.73 (C-6)，68.27 (C-4)，71.88 (C-2)，72.40 (C-3)，76.04 (C-5)，101.25 (C-1)，106.72，119.65，121.31，121.97，123.31，126.83，129.03，130.67，132.87，133.05，134.69 (12C，2C6H3)；ESI-MS的计算值C20H21ClN2O8 [M+Na]+: 475.8；实测值474.96。
实施例 39: 2- 氯 -4-( 二氢吲哚 -1- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (26)
按照实施例34的方法，将化合物19 (60 mg，0.1 mmol)与 Cs2C03 (100.2 mg 0.3 mmol)、x-Phos (4.9 mg，0.01 mmol)、Pd2(dba)3(2.21 mg，0.002 mmol)和二氢吲哚 (36.7 mg，0.3 mmol)于甲苯(1 mL)中一起进行微波辐射。在硅胶色谱法(梯度为0-25% EtOAc/石油醚)后，获得橙色固体化合物26 (25.6 mg，43.3%)。
[a]D 20 +42.6 (c = 1，MeOH)；1H NMR (CDCl3): δ 1.97 (s，3H，OAc)，2.00 (s，3H，OAc)，2.01 (s，3H，OAc)，2.14 (s，3H，OAc)，3.06 (t，J = 8.4 Hz，2H，CH2)，3.82 (t，J = 8.5 Hz，2H，CH2)，4.05 (dd，J = 6.6，12.2 Hz，1H，H-6a)，4.14 -4.28 (m，2H，H-5，H-6b)，5.32 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，5.40 (d，J = 1.6 Hz，1H，H-1)，5.48 (dd，J = 1.8，3.4 Hz，1H，H-2)，5.55 (dd，J = 3.4，10.0 Hz，1H，H-3)，6.67 -6.74，6.94 -7.19 (m，7H，C6H3 ，C6H4)；13C NMR (CDCl3): δ 20.93，20.96，20.96，21.13 (40Ac)，28.31 (CH2)，52.60 (CH2)，62.44 (C-6)，66.16 (C-4)，69.03 (C-3)，69.64 (C-2)，69.84 (C-5)，97.73 (C-1)，108.14，117.18，118.87，119.53，119.78，125.38，125.49，127.37，131.30，140.98，145.58，146.82 (12C，C6H3 ，C6H4)，170.01，170.02，170.19，170.76 (4 C=0)。
实施例 40: 2- 氯 -4-( 二氢吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (27)
按照实施例34的方法，将化合物26 (26 mg，0.045 mmol)用NaOMe (370 μL)/MeOH (1 mL)处理并搅拌过夜，得到脱保护的化合物27 (14.1 mg，77%)。
[a]D 20 +87.8 (c = 0.55，MeOH)；1H NMR (CD3OD): δ 3.05 (t，J = 8.4 Hz，2H，CH2)，3.59 -3.88 (m，6H，CH2，H-4，H-5，H-6)，3.94 (dd，J = 3.9，8.3 Hz，1H，H-3)，4.08 (dd，J = 1.8，3.2 Hz，1H，H-2)，5.39 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，6.68，6.85-7.02，7.05 -7.16，7.19，7.31 (m，7H，C6H3 ，C6H4)；13C NMR (CD3OD): δ 29.29 (CH2)，53.92 (CH2)，63.02 (C-6)，68.60 (C-4)，72.26 (C-2)，72.70 (C-3)，76.16 (C-5)，101.97 (C-1)，109.11，119.08，120.50，120.58，120.87，126.38，128.35，128.88，130.59，132.75，142.02，147.98. (12C，C6H3)
ESI-MS的计算值C20H22ClNO6 [M+Na]+: 430.84；实测值430.74。
为了制备其中R1为4-(1-吲哚基)的式(I)化合物(实施例41～58)，应用下列方法：
Figure 760430DEST_PATH_IMAGE020
方案 7. (i)(a) CuI，K2C03，L-脯氨酸，DMSO，90℃，过夜或CuI，K3P04，反式-1,2-环己二胺，二噁烷，106℃，过夜，(b) Ac20/吡啶，DMAP，2-4小时；(ii) 0.5 M CH3ONa/lvleOH，室温
实施例 41: 2- 氯 -4-( 吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (29a)
依照实施例32，向可重新密封的Schlenk管中，加入化合物19 (146 mg，0.25 mmol)、CuI (10 mg，0.05 mmol)、吲哚 (35 mg，0.3 mmol)、K2C03 (86 mg，0.625 mmol)、L-脯氨酸 (11.5 mmol，0.1 mmol)、和搅拌棒，反应容器配用橡胶隔膜。将容器两次抽真空并用氩气冲洗。然后在氩气气流下加入DMSO。快速密封反应管，并在90℃搅拌内含物过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土填料过滤。浓缩滤液，将形成的粗混合物用Ac20/吡啶(DMAP)乙酰化。反应经加入甲醇淬火，浓缩混合物，残留物经硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯4:1-1:1)纯化，得到2-氯-4-(吲哚-1-基)苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖苷28a (40 mg，28%)。
将28a (40 mg，0.07 mmol)溶于无水甲醇，并在室温用0.5 M CH3ONa/MeOH (14 μL)处理，直至反应完全。将反应混合物用amberlyst-15中和，过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到期望的白色固体化合物29a (20 mg，70%)。
[a]20 D +171.6 (c = 0.18，MeOH)；1H NMR (CD3OD): δ 7.62-7.54 (m，3H)，7.45-7.38 (m，3H)，7.18 (t，J = 7.0 Hz，1H)，7.11 (t，J = 7.0 Hz，1H)，6.65 (s，1H)，5.61 (s，1H，H-1)，4.14 (m，1H，H-2)，4.01 (dd，J = 9.0，2.5 Hz，1H，H-3)，3.81-3.69 (m，4H，H-6a，H-4，H-6b，H-5)；13C NMR (CD3OD): δ 151.81，137.30，136.22，130.81，128.98，127.04，125.58，124.98，123.49，122.06，121.42，119.23，11 1.00，104.71 (Ar-C)，101.03 (C-1)，76.11 (C-5)，72.38 (C-3)，71.84 (C-2)，68.22 (C-4)，62.70 (C-6)；ESI-MS的计算值C20H20ClN06 [M+Na]+: 428.09，实测值428.04。
实施例 42: 2- 氯 -4-(5- 硝基吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (29b)
按照实施例41的方法，由19 (117 mg，0.2 mmol)开始，但用5-硝基吲哚替代吲哚，获得黄色固体化合物29b (54 mg，60%)。
[a]D 20 +85.7 (c = 0.25，MeOH)；1H NMR (CD3OD): δ 8.63 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.11 (dd，J = 9.0，2.0 Hz，1H)，7.65-7.55 (m，4H)，7.48 (dd，J = 8.5，2.5 Hz，1H)，6.91 (d，J = 3.0 Hz,1H)，5.65 (s，1H，H-1)，4.14 (m，1H，H-2)，4.01 (dd，J = 9.5，3.5 Hz，1H，H-3)，3.83-3.72 (m，3H，H-6a，H-4，H-6b)，3.66 (m，1H，H-5)；13C NMR (CD3OD): δ 152.73，143.52，140.14，134.75，132.99，130.01，127.65，125.75，125.57，119.11，118.95，118.79，11 1.51，106.68 (Ar-C)，100.90 (C-1)，76.19 (C-5)，72.37 (C-3)，71.78 (C-2)，68.18 (C-4)，62.69 (C-6)；ESI-MS的计算值C20H19ClN208 [M+Na]+: 473.07，实测值473.03。
实施例 43: 1-[3- 氯 -4-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -5- 羧酸甲酯 (29c)
向可重新密封的Schlenk管中，加入化合物19 (117 mg，0.2 mmol)、CuI (3.05 mg，0.016 mmol)、吲哚-5-羧酸苄酯 (55 mg，0.22 mmol)、K3P04 (159 mg，0.72 mmol)，反式-1,2-环己二胺 (6.85 mg，0.06 mmol)、和搅拌棒，反应容器配用橡胶隔膜。将容器两次抽真空并用氩气冲洗。然后在氩气气流下加入1,4-二噁烷。快速密封反应管，并在105℃搅拌内含物过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土填料过滤。浓缩滤液，将形成的粗混合物用Ac20/吡啶(DMAP)乙酰化。反应经加入甲醇淬火，浓缩混合物，残留物经硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯4:1～1:1)纯化，得到28c (57 mg，40%)。
将28c (19 mg，0.027 mmol)溶于无水MeOH，并在室温用0.5 M CH3ONa/MeOH (0.15 mL)处理，直至反应完全。将反应混合物用amberlyst-15中和，过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到期望的灰白色固体的甲酯29c (10 mg，80%)。
1H NMR (DMSO): δ 8.36 (s，1H)，7.82 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.77 (m，2H)，7.56 (m，3H)，6.86 (d，J = 3.0 Hz，1H)，5.57 (s，1H，H-1)，3.93 (m，1H，H-2)，3.87 (s，3H，OCH3)，3.77 (dd，J = 9.0，3.0 Hz，1H，H-3)，3.63 (m，1H，H-6a)，3.54 (t，J = 9.0 Hz，1H，H-4)，3.50-3.44 (m，2H，H-6b，H-5)；ESI-MS的计算值C22H22ClN08 [M+Na]+: 486.09，实测值486.10。
实施例 44: 2- 氯 -4-(5- 甲氧基吲哚 -1- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 甘露 - 吡喃糖苷 (28d)
依照实施例43，由19 (100 mg，0.17 mmol)开始，但用5-甲氧基吲哚代替吲哚-5-羧酸苄酯，获得白色固体的化合物28d (56 mg，53%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.55 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.38 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.33 (dd，J = 9.0，2.5 Hz，1H)，7.29 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.22 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.12 (d，J = 2.5 Hz，1H)，6.89 (dd，J = 9.0，2.5 Hz，1H)，6.60 (d，J = 3.0 Hz，1H)，5.64 (dd，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-3)，5.60 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，5.57 (dd，J = 3.5，2.0 Hz，H-2)，5.42 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.31 (dd，J = 10.0，5.0 Hz，1H，H-6a)，4.23 (ddd，J = 10.0，5.0，2.0 Hz，1H，H-5)，4.13 (dd，J = 12.0，2.0 Hz，1H，H-6b)，3.87 (s，3H，OMe)，2.22 (s，3H，OAc)，2.09 (s，3H，OAc)，2.06 (s，6H，20Ac)；13C NMR (CDCl3): δ 170.47，169.97，169.80，169.74 (4C，CH3CO)，154.68，149.53，135.79，130.96，129.78，128.08，126.07，125.24，123.20，117.77，112.74，110.90，103.73，102.78 (Ar-C)，96.94 (C-1)，69.82 (C-3)，69.26 (C-2)，68.68 (C-4)，65.74 (C-6)，55.80 (OCH3)，20.87，20.70，20.69，20.68 (4C，CH3CO)。
实施例 45: 2- 氯 -4-(5- 甲氧基吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (29d)
将乙酰化的糖苷(glycoside)28d (50 mg，0.08 mmol)溶于无水甲醇，并在室温用0.5 M CH3ONa/MeOH (17 μL)处理，直至TLC控制表明反应完全。将反应混合物用amberlyst-15中和，过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到白色固体的29d (25 mg，69%)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.55-7.52 (m，2H)，7.41 (dd，J = 9.0，2.5 Hz，1H)，7.36-7.34 (m，2H)，7.12 (d，J = 1.5 Hz，1H)，6.83 (dd，J = 9.0，2.5 Hz，1H)，6.57 (d，J = 3.0 Hz，1H)，5.60 (s，1H，H-1)，4.14 (m，1H，H-2)，4.01 (dd，J = 9.5，3.5 Hz，1H，H-3)，3.82 (s，3H，OCH3)，3.81-3.67 (m，4H，H-6a，H-4，H-6b，H-5)；13C NMR (CD3OD): δ 156.06，151.61，136.41，132.45，131.45，129.37，126.65，125.59，124.59，119.28，113.47，11 1.78，104.55，103.81 (ArC)，101.04 (C-1)，76.08 (C-5)，72.38 (C-3)，71.84 (C-2)，68.22 (C-4)，62.69 (C-6)，56.13 (OCH3)；ESI-MS的计算值C21H22ClN07 [M+Na]+: 458.10，实测值458.11。
实施例 46: 2- 氯 -4-(4- 苄氧基吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (29e)
依照实施例43，由19 (72 mg，0.122 mmol)开始，但用4-苄氧基吲哚替代吲哚-5-羧酸苄酯，获得灰白色固体的29e (20 mg，34%)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.76-7.26 (m，9H)，7.07 (m，2H)，6.75 (d，J = 3.0 Hz，1H)，6.66 (d，J = 6.5 Hz,1H)，5.61 (s，1H，H-1)，5.22 (s，2H，OCH2Ph)，4.14 (s，1H，H-2)，4.01 (dd，J = 9.0，3.0 Hz，1H，H-3)，3.83-3.67 (m，4H，H-6a，H-4，H-6b，H-5)；13C NMR (CD3OD): δ 153.85，151.82，139.06，138.75，136.30，129.49，128.79，128.48，127.49，127.05，125.53，124.99，124.43，121.52，119.17，104.69，103.09，102.06 (ArC)，101.01 (C-1)，76.08 (C-5)，72.38 (C-3)，71.83 (C-2)，71.01 (OCH2OPh)，68.22 (C-4)，62.69 (C-6)；ESI-MS的计算值C27H26ClN07 [M+Na]+: 534.13，实测值534.10。
实施例 47: 1-[3- 氯 -4-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -6- 羧酸 (29f)
按照实施例43的方法，由28f (23 mg，0.033 mmol)开始，但用2 N NaOH水溶液代替甲醇钠脱酰基，获得灰白色固体的29f (10 mg，68%)。
1H NMR (CD3OD): δ 8.16 (s，1H，H-1)，7.81 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.66 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.62-7.57 (m，3H)，7.47 (m，1H)，6.73 (s，1H)，5.64 (s，1H，H-1)，4.15 (s，1H，H-2)，4.02 (dd，J = 9.0，3.0 Hz，1H，H-3)，3.83-3.73 (m，3H，H-6a，H-4，H-6b)，3.68 (m，1H，H-5)；13C NMR (CD3OD): δ 173.12 (C=0)，152.27 136.87，135.55，134.00，132.23，127.42，125.71，125.36，122.69，121.52，119.21，113.29，104.84 (ArC)，101.02 (C-1)，76.14 (C-5)，72.39 (C-3)，71.82 (C-2)，68.22 (C-4)，62.70 (C-6)；ESI-MS的计算值C21H20ClN08 [M+Na]+: 472.08，实测值472.04。
实施例 48: 2- 氯 -4-(5- 三氟甲基吲哚 -1- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (28g)
按照实施例43的方法，由19 (146 mg，0.25 mmol)开始，但用5-三氟甲基吲哚替代5-甲氧基吲哚，获得灰白色泡沫的 28g (140 mg，87%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.98 (s，1H)，7.56 (s，1H)，(d，J = 2.0 Hz，1H)，7.53 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.46 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.35 (m，3H)，6.77 (d，J = 3.0 Hz，1H)，5.64 (dd，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-3)，5.62 (d，J = 2.0 Hz，1H，H-1)，5.57 (dd，J = 3.5，2.0 Hz，1H，H-2)，5.43 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.31 (dd，J =12.0，5.0 Hz，1H，H-6a)，4.23 (ddd，J =10.0，5.0，2.5 Hz，1H，H-5)，4.15 (dd，J = 12.0，2.5 Hz，1H，H-6b)，2.23 (s，3H，OAc)，2.09 (s，3H，OAc)，2.06 (s，6H，OAc)；13C NMR (CDCl3): δ 170.42，169.97，169.79，169.71 (4 CO)，150.37，137.23，134.86，129.51，128.50，126.85，125.49，125.10 (q，J = 269.87 Hz)，123.20，122.94,119.42 (q，J = 3.5 Hz)，119.00 (q，J = 4.4 Hz,)，117.78，110.41，104.75，96.97 (C-1)，69.95 (C-5)，69.28 (C-2)，68.66 (C-3)，65.76 (C-4)，62.10 (C-6)，20.85，20.68，20.67 (4C，CH3CO)。
实施例 49: 2- 氯 -4-(5- 三氟甲基吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (29g)
将乙酰化的糖苷28g (110 mg，0.17 mmol)溶于无水甲醇，并在室温用0.5 M CH3ONa/MeOH (34 μL，0.017 mmol)处理。将反应混合物用amberlyst-15中和，过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到白色固体的29g (70 mg，87%)。
1H N MR (CD3OD): δ 7.97 (s，1H)，7.61-7.55 (m，4H)，7.45 (m，2H)，6.80 (d，J = 2.5 Hz，1H)，5.64 (s，1H，H-1)，4.15 (m，1H，H-2)，4.01 (dd，J = 9.5，3.5 Hz，1H，H-3)，3.83-3.73 (m，3H，H-6a，H-4，H-6b)，3.66 (m，1H，H-5)；13C NMR (CD3OD) δ 152.41，138.75，135.32，131.37，130.14，127.49，126.75 (q，J = 268.75 Hz)，125.73，125.41，123.64，120.03 (q，J = 3.5 Hz)，119.65 (q，J = 4.13 Hz)，119.20，11 1.73，105.43，100.99 (C-1)，76.16 (C-5)，72.20 (C-3)，71.81 (C-2)，68.23 (C-4)，62.71 (C-6)；ESI-MS的计算值C21H19ClF3N06 [M+Na]+: 496.08，实测值496.05。
Figure DEST_PATH_IMAGE021
方案 8. (i) 4Å MS，TMSOTf，甲苯，2-氟-4-碘苯酚(4k)，室温，2小时；(ii)(a) CuI，K2CO3，L-脯氨酸，DMSO，90℃，过夜，(b)(Ac)20/吡啶，DMAP，2-4小时；(iii) 0.5 M CH3ONa/MeOH，室温
实施例 50: 2- 氟 -4- 碘苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (30)
将亚胺酯(imidate) 3 (4.05 g，8.22 mmol)、2-氟-4-碘苯酚(4k，2.40 g，10.08 mmol)和4Å分子筛于无水甲苯中的混合物在室温搅拌15分钟，然后在室温加入TMSOTf (160 μL，0.84 mmol)。将混合物搅拌2小时，然后过滤。滤液用EtOAc稀释，用5% NaHC03水溶液、盐水洗涤，经Na2S04干燥。在真空中除去溶剂，残留物经硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc 4:1～2:1)纯化，得到白色固体的化合物30 (4.44 g，94%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.46 (dd，J = 10.0，2.0 Hz，1H)，7.38 (dt，J = 8.5，2.0 Hz，1H)，6.94 (t，J = 8.5 Hz，1H)，5.53 (dd，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-3)，5.49 (dd，J = 3.5，2.0 Hz，1H，H-2)，5.46 (d，J = 2.0 Hz，1H，H-1)，5.35 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.25 (dd，J = 12.0，5.5 Hz，1H，H-6a)，4.15 (ddd，J = 10.0，5.5，2.0 Hz，1H，H-5)，4.07 (dd，J = 12.0，2.0 Hz，1H，H-6b)，2.19 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.031 (s，3H，OAc)，2.026 (s，3H，OAc)；13C NMR (CDCl3): δ 170.46，169.90，169.77，169.71 (4 CO)，153.12 (d，ArC-2，1 J CF =252.12 Hz)，143.37 (d，2 J CF =10.75 Hz，ArC-1)，133.59 (d，J=4.0 Hz，ArC)，125.98 (d，2 J CF =20.6 Hz，ArC-3)，120.61 (ArC)，97.29 (C-1)，85.26 (d，3 J CF =6.8 Hz，ArC-4)，69.70 (C-5)，69.09 (C-2)，68.55 (C-3)，65.70 (C-4)，62.02 (C-6)，20.83，20.67，20.65 (4C，CH3CO)。
实施例 51: 2- 氟 -4-( 吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (32)
按照实施例43的方法，由30 (142 mg，0.25 mmol)开始，其碘代基团被吲哚替换，将四乙酸酯31水解得到白色固体的化合物32 (22.3 mg，23%)。
[a]D 20 +125.7 (c = 0.19，MeOH)；1H NMR (CD3OD): δ 7.61 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.55 (t，J = 9.0 Hz，1H)，7.50 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.39-7.36 (m，2H)，7.30 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.17 (t，J = 8.0 Hz，1H)，7.11 (t，J = 7.5 Hz，1H)，6.64 (d，J = 3.0 Hz，1H)，5.56 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，4.12 (dd，J = 3.0，1.5 Hz，1H，H-2)，3.95 (dd，J = 8.5，3.0 Hz，1H，H-3)，3.77-3.72 (m，4H，H-6a，H-4，H-6b，H-5)；13C NMR (CD3OD) δ 154.70 (d，1JCF =245.88 Hz)，143.96 (d，J=10.88 Hz)，137.22，136.46 (d，J=8.88 Hz)，130.87，128.97，123.51，122.06，121.44,121.35 (d，J=3.38 Hz)，121.00 (d，J=2.0 Hz)，113.74 (d，J=21.3 Hz)，11 1.08，104.74 (ArC)，101.78 (C-1)，76.05 (C-5)，72.31 (C-3)，71.83 (C-2)，68.21 (C-4)，62.70 (C-6)；ESI-MS的计算值C20H20FN06 [M+Na]+: 412.12，实测值411.97。
实施例 52: 2- 氟 -4-(5- 硝基吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (34)
按照实施例43的方法，由30 (114 mg，0.2 mmol)开始，其碘代基团被5-硝基吲哚替换，将四乙酸酯33水解得到黄色固体化合物34 (45 mg，52%)。
[a]D 20+54.0 (c 0.44，MeOH)；1H NMR (CD3OD) δ 8.63 (d，J = 2.0Hz，1H)，8.11 (dd，J = 9.0，2.0 Hz，1H)，7.65-7.58 (m，3H)，7.44 (dd，J = 8.5，2.5 Hz，1H)，7.34 (d，J = 9.0 Hz，1H),6.91 (d，J = 3.5 Hz，1H)，5.59 (s，1H，H-1)，4.12 (m，1H，H-2)，3.95 (dd，J = 9.0，3.5Hz，1H，H-3)，3.84-3.69 (m，4H，H-6a，H-4，H-6b，H-5)；13C NMR (CD3OD) δ 154.62 (d，1JCF =252.12 Hz)，145.01 (d，J=10.63 Hz)，143.54，140.08，134.79 (d，J=8.88 Hz)，132.98，130.06，122.03 (d，J=3.50 Hz)，120.89 (d，J=1.88 Hz)，118.95，118.81，114.42 (d，J=21.25 Hz)，11 1.60，106.71 (ArC)，101.61 (C-1)，76.13 (C-5)，72.30 (C-3)，71.77 (C-2)，68.18 (C-4)，62.70 (C-6)；ESI-MS的计算值C20H19FN208 [M+Na]+: 457.10，实测值457.15。
Figure 452442DEST_PATH_IMAGE022
方案 9. (i) 4Å MS，TMSOTf，DCM，4-碘-2-甲氧基苯酚(4I)，室温，2小时；(ii)(a) CuI，K3PO4，反-1,2-环己二胺，二噁烷，5-硝基吲哚，106℃，过夜，(b)(Ac)20/吡啶，DMAP，2-4小时；(iii) 0.5 M CH3ONa/MeOH，室温
实施例 53: 4- 碘 -2- 甲氧基苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (35)
按照实施例50的方法，让亚胺酯3 (805 mg，1.64 mmol)与4-碘-2-甲氧基苯酚(4I)、4Å 分子筛、和 TMSOTf于无水二氯甲烷(代替甲苯)中进行反应，得到白色固体的化合物35 (843 mg mg，89%)。
1H NMR (CDCl3) δ 7.21-7.17 (m，2H)，6.82 (d，J = 8.0 Hz，1H)，5.57 (dd，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-3)，5.51 (dd，J = 3.5，1.5 Hz，1H，H-2)，5.42 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，5.34 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.28-4.23 (m，2H，H-6a，H-5)，4.07 (m，1H，H-6b)，3.82 (s，3H，OCH3)，2.18 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.03 (s，3H，OAc)，2.02 (s，3H，OAc)；13C NMR (CDCl3) δ 170.54，169.93，169.84，169.76 (4 CO)，151.54，144.80，129.81，121.74，120.81 (ArC)，97.42 (C-1)，69.46 (C-5)，69.37 (C-2)，68.81 (C-3)，66.08 (C-4)，62.27 (C-6)，56.06 (OCH3)，20.88，20.70，20.68，20.67 (COCH3)；ESI-MS的计算值C21H25IO11 [M+Na]+: 603.03，实测值603.16。
实施例 54: 2- 甲氧基 -4-(5- 硝基吲哚 -1- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 甘露 - 吡喃糖苷 (36)
依照实施例43，由化合物35 (84 mg，0.145 mmol)开始，并由5-硝基吲哚代替吲哚-5-羧酸苄酯，获得黄色固体化合物36 (78 mg，88%)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.11 (dd，J = 9.0，2.0 Hz，1H)，7.46 (d，J = 9.5 Hz，1H)，7.42 (d，J = 3.0 Hz，1H)，7.25 (m，1H)，6.99 (m，2H)，6.84 (dd，J = 3.0，0.5 Hz，1H)，5.63 (dd，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-3)，5.57 (dd，J = 8.5，2.0 Hz，1H，H-2)，5.21 (d，J = 2.0 Hz，1H，H-1)，5.40 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.34 (m，1H，H-5)，4.31 (m，1H，H-6a)，4.15 (dd，J = 12.0，2.0 Hz，1H，H-6b)，3.90 (s，3H，OCH3)，2.21 (s，3H，OAc)，2.08 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)；13C NMR (CDCl3) δ 170.48，169.98，169.89，169.72 (4 CO)，151.72，144.39，142.18，138.88，134.80，131.35，128.27，119.76，118.29，117.98，116.95，110.34，109.58，105.50 (ArC)，97.76 (C-1)，69.59 (C-5)，69.41 (C-2)，68.78 (C-3)，66.06 (C-4)，62.28 (C-6)，56.16 (OCH3)，21.01，20.88，20.70，20.68 (COCH3)；ESI-MS的计算值C29H30N2O13 [M+Na]+: 637.16，实测值637.15。
实施例 55: 2- 甲氧基 -4-(5- 硝基吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (37)
将化合物36 (67 mg，0.109 mmol)溶于无水甲醇，并在室温用0.5 M CH3ONa/MeOH (33 μL)处理，直至反应完全。将反应混合物用amberlyst-15中和，过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到黄色固体化合物37 (42 mg，86%)。
1H NMR (CD3OD) δ 8.62 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.08 (dd，J = 9.5，2.0 Hz，1H)，7.64 (d，J = 3.5 Hz，1H)，7.57 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.41 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.16 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.07 (dd，J = 8.5，2.5 Hz，1H)，6.89 (d，J = 3.0 Hz，1H)，5.50 (s，1H，H-1)，4.13 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-2)，3.97 (dd，J = 9.0，3.5 Hz，1H，H-3)，3.90 (s，3H，OMe)，3.83-3.73 (m，4H，H-5，H-4，H-6a，H-6b)；13C NMR (CD3OD) δ 152.99，146.56，143.35，140.30，135.37，133.22，129.90，120.56，118.89，118.58，118.09，11 1.70，110.72，106.26 (ArC)，101.74 (C-1)，75.82 (C-5)，72.41 (C-2)，71.97 (C-3)，68.37 (C-4)，62.77 (C-6)，56.76 (OCH3)；ESI-MS的计算值C21H22N2O9 [M+Na]+: 469.12，实测值469.19。
方案 10. (i) 4Å MS，TMSOTf，DCM，2,6-二氯-4-碘苯酚(4m)，室温，2小时；(ii)(a) CuI，K3PO4，反-1,2-环己二胺，二噁烷，5-硝基吲哚，106℃，过夜，(b)(Ac)20/吡啶，DMAP，2小时；(iii) 0.5 M CH3ONa/MeOH，室温
实施例 56: 2,6- 二氯 -4- 碘苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (38)
按照实施例50的方法，让亚胺酯3 (1.37 g，2.85 mmol)与2,6-二氯-4-碘苯酚(4m，988 mg，3.42 mmol)、4Å 分子筛、和 TMSOTf (77 μL，0.428 mmol) 于无水的CH2Cl2中进行反应，产生白色固体的化合物38 (647 mg，37%)。
1H NMR (CDCl3) δ 7.46 (s，2H)，5.76 (dd，J = 3.0，2.0 Hz，1H，H-2)，5.58 (dd，J = 10.0，3.0 Hz，1H，H-3)，5.41-5.36 (m，2H，H-4，H-1)，4.68 (ddd，J = 10.0，5.0，2.5 Hz，1H，H-5)，4.28 (dd，J = 12.5，5.0 Hz，1H，H-6a)，4.17 (dd，J = 12.5，2.5 Hz，1H，H-6b)，2.18 (s，3H，OAc)，2.08 (s，6H，OAc)，2.03 (s，3H，OAc)；13C NMR (CDCl3) δ 170.60，169.82，169.71，169.65 (4 CO)，149.64，137.61，129.84 (ArC)，101.04 (C-1)，70.84 (C-5)，69.20 (C-2)，68.60 (C-3)，65.68 (C-4)，62.25 (C-6)，20.82，20.72，20.71，20.65 (COCH3)；ESI-MS的计算值C20H21Cl2IO10 [M+Na]+: 640.95，实测值641.06。
实施例 57: 2,6- 二氯 -4-(5- 硝基吲哚 -1- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 甘露 - 吡喃糖苷 (39)
依照实施例43，由38 (124 mg，0.2 mmol)开始，并由5-硝基吲哚代替吲哚-5-羧酸苄酯，获得黄色固体39 (74 mg，57%)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (d，J = 2.5 Hz，1H)，8.17 (dd，J = 9.5，2.5 Hz，1H)，7.50 (m，3H)，7.40 (d，J = 2.0 Hz，1H)，6.88 (dd，J = 3.0，0.5 Hz，1H)，5.83 (dd，J = 3.5，2.0 Hz，1H，H-2)，5.64 (dd，J = 10.0，3.0 Hz，1H，H-3)，5.47-5.42 (m，2H，H-1，H-4)，4.76 (ddd，J = 10.0，5.0，2.5 Hz，1H，H-5)，4.32 (dd，J = 12.5，5.0 Hz，1H，H-6a)，4.24 (dd，J = 12.5，2.5 Hz，1H，H-6b)，2.21 (s，3H，OAc)，2.11 (s，3H，OAc)，2.10 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)；13C NMR (CDCl3) δ 170.59，169.89，169.72，169.71 (4 CO)，148.95，142.68，138.38，135.99，130.60，130.27，128.68，125.23，118.60，118.43，110.16，106.73 (ArC)，101.40 (C-1)，71.00 (C-5)，68.58 (C-2)，65.68 (C-3)，62.26 (C-4)，60.37 (C-6)，20.84，20.74，20.72，20.66 (COCH3)；ESI-MS的计算值C28H26Cl2N2O12 [M+Na]+: 675.08，实测值675.13。
实施例 58: 2,6- 二氯 -4-(5- 硝基吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (40)
将化合物39 (57.2 mg，0.0875 mmol)溶于无水甲醇(4 mL)，并在室温用 K2C03 (12 mg，0.0875 mmol)处理，直至反应完全。将反应混合物浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到黄色固体化合物40 (21 mg，50%)。
1H NMR (CD3OD) δ 8.63 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.14 (dd，J = 9.0，2.0 Hz，1H)，7.70 (s，2H)，7.68 (d，J = 3.5 Hz，1H)，7.62 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.94 (d，J = 3.0 Hz，1H)，5.51 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，4.39 (dd，J = 8.5，2.0 Hz，1H，H-2)，4.27 (dt，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-5)，3.99 (dd，J = 9.5，3.5 Hz，1H，H-3)，3.87 (d，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，3.83 (m，2H，H-6a，H-6b)；13C NMR (CD3OD) δ 150.84，143.85，139.87，136.99，132.73，131.30，130.34，126.57,119.15，118.98，11 1.58，107.35 (ArC)，106.48 (C-1)，77.06 (C-5)，72.22 (C-3)，71.93 (C-2)，67.79 (C-4)，62.58 (C-6)；ESI-MS的计算值[M+Na]+: 507.03，实测值507.16。
为了制备其中 R1 为 4-(7- 氮杂 -5- 氯吲哚 -1- 基 ) 和 4-(7- 氮杂 -5- 氰基吲哚 -1- 基 ) 的式 (I) 化合物(实施例59-62)，应用下列方法：
方案 11. (i)(a) CuI，K3P04，反式-1,2-环己二胺，二噁烷，氮杂吲哚，105℃，18小时，(b)(Ac)20/吡啶，DMAP，2小时；(ii) 0.5 M CH3ONa/MeOH，室温
实施例 59: 2- 氯 -4-(5- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (41a)
向可重新密封的Schlenk管中，加入化合物19 (88 mg，0.15 mmol)、CuI (2.3 mg，0.012 mmol)、5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(27 mg，0.18 mmol)、K3PO4 (133 mg，0.6 mmol)、反-1,2-环己二胺 (7.0 mg，0.06 mmol)、和搅拌棒，反应容器配用橡胶隔膜。将容器两次抽真空并用氩气冲洗。然后在氩气气流下加入1,4-二噁烷(1.5 mL)。快速密封反应管，并在105℃搅拌内含物过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土填料过滤，用另外的乙酸乙酯洗脱。浓缩滤液，将形成的粗混合物用Ac20/吡啶(DMAP)乙酰化。反应经加入甲醇淬火，浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc 4:1～1:1)纯化，得到白色固体的41 a (74.5 mg，82%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.28 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.93 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.81 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.60 (dd，J = 9.0，2.5 Hz，1H)，7.47 (d，J = 3.5 Hz，1H)，7.31 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.59 (d，J = 3.5 Hz，1H)，5.63 (dd，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-3)，5.59 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，5.56 (dd，J = 3.5，2.0 Hz，1H，H-2)，5.41 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.31 (dd，J = 12.5，5.0 Hz，1H，H-6b)，4.21 (ddd，J = 10.0，5.0，2.0 Hz，1H，H-5)，4.11 (dd，J = 12.0，2.5 Hz，1H，H-6b)，2.22 (s，3H，OAc)，2.08 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)；13C NMR (CDCl3): δ 170.49，169.94，169.77，169.73 (4 CO)，149.75，145.60，142.32，133.84，128.98，128.37，125.49，125.02，124.88，123.09，122.20，117.46，101.63，96.88 (C-1),69.85 (C-5)，69.29 (C-2)，68.73 (C-3)，65.77 (C-4)，62.06 (C-6)，20.85，20.69，20.68，20.66 (COCH3)；ESI-MS的计算值C27H26Cl2N2O10 [M+Na]+: 631.09，实测值631.32。
实施例 60: 1-[4-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-3- 氯苯基 l-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲腈 (41b)
向可重新密封的Schlenk管中，加入19 (146.2 mg，0.25 mmol)、CuI (3.81 mg，0.02 mmol)、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(39 mg，0.0.275 mmol)、K3PO4 (221 mg，1.0 mmol)、反式-1,2-环己二胺 (8.6 mg，0.075 mmol)、和搅拌棒，反应容器配用橡胶隔膜。将容器两次抽真空并用氩气冲洗。然后在氩气气流下加入1,4-二噁烷(2.0 mL)。快速密封反应管，并在105℃搅拌内含物过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土填料过滤。浓缩滤液，将形成的粗混合物用Ac20/吡啶(DMAP)乙酰化。反应经加入甲醇淬火，浓缩混合物，残留物经硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc 2:1～3:2)纯化，得到白色固体的41 b (120 mg，80%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.25 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.78 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.58 (m，2H)，7.33 (d，J = 8.5 Hz，1H)，6.73 (d，J = 3.5 Hz，1H)，5.62 (dd，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-3)，5.60 (s，1H，H-1)，5.54 (dd，J = 3.5，2.0 Hz，1H，H-2)，5.41 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.29 (dd，J = 12.0，5.0 Hz，1H，H-6b)，4.18 (ddd，J = 10.0，5.0，2.0 Hz，1H，H-5)，4.10 (m，1H，H-6b)，2.21 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)；13C NMR (CDCl3): δ 170.39，169.88，169.72，169.64 (4 CO)，150.26，147.74，146.25，133.19，132.92，130.19，126.36，125.06，123.46，120.64，118.26，117.32，102.77，102.28，96.76 (C-1)，69.86 (C-5)，69.18 (C-2)，68.63 (C-3)，65.66 (C-4)，61.98 (C-6)，20.79，20.63，20.61，20.60 (COCH3)；ESI-MS的计算值C28H26ClN3O10 [M+Na]+: 622.12，实测值622.10。
实施例 61: 2- 氯 -4-(5- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 苯基α -D- 甘露 - 吡喃糖苷 (42a)
在室温向41 a (74.5 mg，0.122 mmol)于无水甲醇(2 mL)的溶液中，加入0.5 M CH3ONa/MeOH (24 μL)，然后搅拌2小时。将反应混合物用amberlyst-15中和，过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到白色固体的42a (34 mg，63%)。
1H NMR (CD3OD): δ 8.23 (d，J = 2.5 Hz，1H)，8.06 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.90 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.73 (d，J = 3.5 Hz，1H)，7.63 (dd，J = 8.5，2.5 Hz，1H)，7.52 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.66 (d，J = 3.5 Hz，1H)，5.60 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，4.14 (dd，J = 3.0，1.5 Hz，1H，H-2)，4.01 (dd，J = 9.0，3.0 Hz，1H，H-3)，3.82-3.72 (m，3H，H-6a，H-4，H-6b)，3.68 ( m，1H，H-5)；13C NMR (CD3OD): δ 151.88，146.85，142.64，134.37，131.20，129.67，126.78，125.81，125.22，124.44，124.08，118.82，102.61，101.02 (C-1)，76.06 (C-5)，72.40 (C-3)，71.84 (C-2)，68.22 (C-4)，62.67 (C-6)；ESI-MS的计算值C19H18Cl2N206 [M+Na]+: 463.04，实测值463.02。
实施例 62: 1-[3- 氯 -4-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲腈 (42b)
在室温向41 b (112 mg，0.187 mmol)于无水甲醇(4 mL)的溶液中，加入0.5 M CH3ONa/MeOH (40 μL)，然后搅拌2小时。将反应混合物用amberlyst-15中和，过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到白色固体的42b (73 mg，91 %)。
1H NMR (CD3OD): δ 8.58 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.45 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.91 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.86 (d，J = 4.0 Hz，1H)，7.65 (dd，J = 9.0，2.5 Hz，1H)，7.54 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.82 (d，J = 4.0 Hz，1H)，5.62 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，4.14 (dd，J =3.5，2.0 Hz，1H，H-2)，4.01 (dd，J =9.5，3.5 Hz，1H，H-3)，3.82-3.72 (m，3H，H-6a，H-4，H-6b)，3.66 (ddd，J = 10.0，5.5，2.5 Hz，1H，H-5)；13C NMR (CD3OD): δ 152.28，149.09，147.03，134.69，133.72，132.29，127.15，125.23，124.83，122.49，119.27，118.72，103.79，103.20，100.97 (C-1)，76.10 (C-5)，72.40 (C-3)，71.81 (C-2)，68.21 (C-4)，62.67 (C-6)；ESI-MS的计算值C20H18ClN3O6 [M+Na]+: 454.08，实测值454.07。
为了制备其中 R1 为 4-(7- 氮杂 -5- 吲哚 -5- 基 ) 的式 (I) 化合物(实施例63-64)，应用下列方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
方案 12. (i) K3P04，二噁烷，5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，Pd(Ph3P)4,100℃，过夜；(ii) 0.5 M CH3ONa/MeOH，室温
实施例 63: 2- 氯 -4-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (43)
向可重新密封的Schlenk管中，加入化合物19 (88 mg，0.15 mmol)、Pd(Ph3P)(5.2 mg，0.0045 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶(40.3 mg，0.165 mmol)、K3P04 (49.8 mg，0.225 mmol)和搅拌棒，反应容器配用橡胶隔膜。将容器两次抽真空并用氩气冲洗。然后在氩气气流下加入1,4-二噁烷(1.5 mL)。快速密封反应管，并在100℃搅拌内含物过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土填料过滤。浓缩滤液，残留物在硅胶上(石油醚/EtOAc 3:1～1 :1)经色谱法纯化，得到黄色固体43 (48 mg，56%)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.74 (s，1H，NH)，8.49 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.07 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.46 (m，2H)，7.39 (dd，J = 3.5，2.5 Hz，1H)，7.27 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.64 (d，J = 4.0 Hz，1H)，6.56 (dd，J = 3.5，2.5 Hz，1H)，5.66 (dd，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-3)，5.61 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，5.57 (dd，J = 3.5，1.5 Hz，1H，H-2)，5.41 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.31 (dd，J = 12.0，5.0 Hz，1H，H-6b)，4.24 (ddd，J = 12.0，5.0，2.0 Hz，1H，H-5)，4.13 (m，1H，H-6b)，3.08 (s，3H，NHAc)，2.22 (s，3H，OAc)，2.08 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)；13C NMR (CDCl3): δ 170.49，169.97，169.78 (4 CO)，150.37，148.15，141.99，128.54，128.44，127.85，127.10，126.51，125.91，124.86，120.19，117.51，101.32，96.77 (C-1)，69.77 (C-5)，69.36 (C-2)，68.79 (C-3)，65.86 (C-4)，62.13 (C-6)，21.03，20.86，20.70，20.67 (COCH3)。
实施例 64: 2- 氯 -4-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (44)
在室温向43 (50 mg，0.087 mmol)于无水甲醇(2 mL的溶液中，加入0.5 M CH3ONa/MeOH (0.18 mL)，然后再搅拌2.5小时。将反应混合物用amberlyst-15中和，过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10:1～7:1)纯化，得到白色固体的44 (14.8 mg，42%)。
1H NMR (CD3OD): δ 8.39 (d，J = 1.5 Hz，1H)，8.17 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.69 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.55 (dd，J = 8.5，2.0 Hz，1H)，7.46 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.43 (d，J = 3.5 Hz，1H)，6.55 (d，J = 3.0 Hz，1H)，5.59 (s，1H，H-1)，4.13 (m，1H，H-2)，4.01 (dd，J = 9.5，3.5 Hz，1H，H-3)，3.82-3.72 (m，3H，H-6a，H-4，H-6b)，3.69 ( m，1H，H-5)；13C NMR (CD3OD): δ 152.52，148.84，142.00，136.19，129.73，129.09，128.33，127.94，127.76，125.39，122.32，118.93，101.79，100.89 (C-1)，75.97 (C-5)，72.42 (C-3)，71.90 (C-2)，68.25 (C-4)，62.68 (C-6)；ESI-MS的计算值C19H19ClN206 [M+Na]+: 429.08，实测值429.04，[M+H]+的计算值 407.10，实测值407.01。
为了制备其中 R1 为 4-(3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 ) 的式 (I) 化合物(实施例65-66)，应用下列方法：
Figure 86740DEST_PATH_IMAGE026
方案 13. (i) K3PO4，DMF，3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，PdCl2(dppf)，100℃，过夜；(ii) 0.5 M CH3ONa/MeOH，室温
实施例 65: 2- 氯 -4-(3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 45
向可重新密封的Schlenk管中，加入化合物19 (88 mg，0.15 mmol)、PdCl2(dppf)(3.67 mg，0.0045 mmol)、3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(42.8 mg，0.165 mmol)、K3PO4 (49.8 mg，0.225 mmol)、和搅拌棒，反应容器配用橡胶隔膜。将容器两次抽真空并用氩气冲洗。然后在氩气气流下加入DMF (0.9 mL)。快速密封反应管，并在100℃搅拌内含物过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土填料过滤，用另外的乙酸乙酯洗脱。浓缩滤液，残留物用CH2Cl2/MeOH 20:1～15:1经硅胶色谱法纯化，得到黄色固体45 (85 mg，96%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.16 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.08 (s，1H)，8.01 (s，1H)，7.65 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.44 (dd，J = 8.5，2.5 Hz，1H)，7.28 (d，J = 8.5 Hz，1H)，5.64 (dd，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-3)，5.61 (d，J = 2.0 Hz，1H，H-1)，5.56 (dd，J = 3.5，2.0 Hz，1H，H-2)，5.40 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.29 (dd，J = 12.0，5.0 Hz，1H，H-6b)，4.21 (ddd，J = 10.0，5.0，2.0 Hz，1H，H-5)，4.11 (m，1H，H-6b)，3.95 (s，3H，NCH3)，2.21 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)，2.03 (s，3H，OAc)；13C NMR (CDCl3): δ 170.45，169.94，169.76，169.75 (4 CO)，150.70，147.11，145.53，143.32，135.41，135.03，130.37，129.47，126.74，126.01，124.96，117.51，96.68 (C-1)，69.78 (C-5)，69.30 (C-2)，68.75 (C-3)，65.81 (C-4)，62.09 (C-6)，29.87 (NCH3)，20.84，20.68，20.65，20.64 (COCH3)；ESI-MS的计算值C27H28ClN3O10[M+Na]+: 612.14，实测值612.20，[M+H]+的计算值 590.15，实测值590.15。
实施例 66: 2- 氯 -4-(3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 ) 苯基α -D- 甘露 - 吡喃糖苷 (46)
在室温向45 (105 mg，0.178 mmol)于无水甲醇(2 mL)的溶液中，加入0.5 M CH3ONa/MeOH (35 μL)，然后再搅拌2小时。将反应混合物用amberlyst-15中和，过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10:1～6:1)纯化，得到白色固体的46 (28 mg，37%)。
1H NMR (CD3OD): δ 8.63 (d，J = 1.5 Hz，1H)，8.39 (s，1H)，8.22 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.74 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.59 (dd，J = 8.5，2.0 Hz，1H)，7.50 (d，J = 8.5 Hz，1H)，5.61 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，4.13 (dd，J = 3.5，1.5 Hz，1H，H-2)，4.01 (dd，J = 9.5，3.5 Hz，1H，H-3)，3.96 (s，3H，NCH3)，3.82-3.72 (m，3H，H-6a，H-4，H-6b)，3.67 ( m，1H，H-5)；13C NMR (CD3OD): δ 152.96，147.98，144.37，136.09，134.95，130.02，128.14，126.37，125.43，118.96，100.83 (C-1)，76.12 (C-5)，72.39 (C-3)，71.81 (C-2)，68.20 (C-4)，62.64 (C-6)，30.29 (NCH3)；ESI-MS的计算值C19H20ClN306 [M+Na]+: 444.09，实测值444.04，[M+H]+的计算值 422.11，实测值422.08。
为了制备其中 R1 为 4-(1- 吲哚基 ) 的式 (I) 化合物(实施例67～71)，应用下列方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE027
方案 14. (i) Pt02/吗啉(催化剂)，MeOH/EtOAc，H2，1 atm，定量；
(ii) 4-氯苯甲酰基氯或甲烷磺酰基氯，Et3N，CH2Cl2，室温，1小时；
(iii) CH3ONa/MeOH，室温，2小时。
实施例 67: 4-(5- 氨基吲哚 -1- 基 )-2- 氯苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (47)
向28b (166 mg，0.268 mmol)于甲醇/乙酸乙酯(1 :1，4 mL)的溶液中，加入Pt02 (16 mg)和吗啉(12 μL，0.136 mmol)。将反应混合物在1 atm（大气压） 氢气下室温搅拌1小时，然后经硅藻土填料过滤，再用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到灰白色泡沫的化合物47 (158 mg，定量)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR (CDCl3): δ 7.54 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.33-7.26 (m，3H)，7.17 (d，J = 3.5 Hz，1H)，6.96 (d，J = 2.0 Hz，1H)，6.69 (dd，J = 8.5，2.0 Hz，1H)，6.49 (d，J = 3.5 Hz，1H)，5.63 (dd，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-3)，5.58 (d，J = 2.0 Hz，1H，H-1)，5.56 (dd，J = 3.5，2.0 Hz，1H，H-2)，5.41 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.30 (dd，J =12.0，5.0 Hz，1H，H-6a)，4.23 (ddd，J =10.0，5.5，2.0 Hz，1H，H-5)，4.13 (dd，J = 12.0，2.5 Hz，1H，H-6b)，2.22 (s，3H，OAc)，2.08 (s，3H，OAc)，2.05 (s，6H，OAc)；ESI-MS的计算值C28H29ClN2O10 [M+H]+: 589.16，实测值589.15，[M+Na]+的计算值: 611.14，实测值611.23。
实施例 68: 2- 氯 -4-[5-(4- 氯苯甲酰氨基 ) 吲哚 -1- 基 ] 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (48a)
在室温向47 (71 mg，0.12 mmol)于无水的CH2Cl2 (1.5 mL)的溶液中，加入三乙胺(33 μL，0.24 mmol)和4-氯苯甲酰基氯(17 μL，0.13 mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时。在用甲醇 (100 μL)淬火后，在真空下除去溶剂，残留物经色谱法(石油醚/EtOAc 3:1～2:1)纯化，得到白色泡沫的化合物48a (82 mg，94%)。
[a]D 20 +52.91 (c = 0.565，CHCl3)。 1H NMR (CDCl3): δ 8.03 (s，1H)，7.92 (s，1H)，7.84 (d，J = 8.5 Hz，2H)，7.55 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.44 (m，3H)，7.36-7.30 (m 2H)，7.27 (d，J = 3.5 Hz，1H)，6.66 (d，J = 3.0 Hz，1H)，5.64 (dd，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-3)，5.60 (d，J = 2.0 Hz，1H，H-1)，5.57 (dd，J = 3.5，2.0 Hz，1H，H-2)，5.42 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.31 (dd，J =12.0，5.5 Hz，1H，H-6a)，4.23 (ddd，J =10.0，5.5，2.0 Hz，1H，H-5)，4.14 (dd，J = 12.0，2.0 Hz，1H，H-6b)，3.70 (brs，1H，NHCO)，2.22 (s，3H，OAc)，2.08 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)；13C NMR (125 MHz，CDCl3): δ 170.44，169.96，169.79，169.72，164.69 (5 CO)，149.82，137.85，135.47，133.58，133.40，131.01，129.52，128.95，128.85，128.66，128.63，128.48，126.35，125.36，123.42，117.84，116.99，113.44，110.43，104.30，96.99 (C-1)，69.89 (C-5)，69.29 (C-2)，68.70 (C-3)，65.78 (C-4)，62.11 (C-6)，20.85，20.68，20.66 (4C，CH3CO)；ESI-MS的计算值C35H32Cl2N2O11 [M+H]+: 727.15，实测值727.19。
实施例 69: 2- 氯 -4-[5-(4- 氯苯甲酰氨基 ) 吲哚 -1- 基 ] 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (49a)
在室温向48a (80 mg，0.11 mmol)于无水甲醇(2 mL)的溶液中，加入0.5 M CH3ONa/MeOH (22 μL)。搅拌2小时后，将反应混合物用amberlyst-15中和，过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到白色固体的49a (52 mg，85%)。
1H NMR (CD3OD+CDCl3): δ 7.96 (s，1H)，7.92 (d，J = 8.5 Hz，2H)，7.54 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.50-7.38 (m，6H)，7.35 (d，J = 3.0 Hz，1H)，6.63 (d，J = 3.0 Hz，1H)，5.60 (s，1H，H-1)，4.16 (dd，J = 2.5，1.5 Hz，1H，H-2)，4.02 (dd，J = 9.5，3.0 Hz，1H，H-2)，3.83-3.76 (m，3H，H-6a，H-4，H-6b)，3.70 (ddd，J = 9.5，5.0，2.0 Hz，1H，H-5)；13C NMR (CD3OD+CDCl3): δ 167.40 (CO)，151.53，138.55，135.69，134.65，134.56，132.20，130.45，129.96，129.61，129.48，126.75，125.43，118.81，118.57，115.09，110.99，104.70，100.62 (C-1)，75.45 (C-5)，72.07 (C-3)，71.45 (C-2)，67.85 (C-4)，62.33 (C-6)；ESI-MS的计算值C27H24Cl2N207 [M+H]+: 559.10，实测值559.12。
实施例 70: 2- 氯 -4-(5- 甲基磺酰氨基吲哚 -1- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (48b)
以类似实施例69化合物48a的方法制备化合物48b。由47 (59 mg，0.1 mmol)开始，获得白色固体的48b (55 mg，82%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.60 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.54 (s，1H)，7.43 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.32 (m，2H，NHS02Me，ArH)，7.29 (d，J = 3.5 Hz，1H),7.13 (dd，J = 9.0，2.0 Hz，1H)，6.66 (d，J = 3.0 Hz，1H)，6.50 (s，1H)，5.64 (dd，J = 10.0，3.5 Hz，1H，H-3)，5.61 (d，J = 2.0 Hz，1H，H-1)，5.56 (dd，J = 3.5，2.0 Hz，1H，H-2)，5.43 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.31 (dd，J =12.0，5.5 Hz，1H，H-6a)，4.23 (ddd，J =10.0，5.5，2.0 Hz，1H，H-5)，4.14 (dd，J = 12.0，2.0 Hz，1H，H-6b)，2.98 (s，3H，CH 3S02NH)，2.22 (s，3H，OAc)，2.09 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)；13C NMR (CDCl3): δ 170.45，170.00，169.83，169.73 (4 CO)，150.09，135.16，134.39，129.77，129.44，129.19，126.54，125.42，123.59，119.04，117.81，115.92，11 1.08，104.11，96.98 (C-1)，69.91 (C-5)，69.28 (C-2)，68.67 (C-3)，65.76 (C-4)，62.10 (C-6)，38.82 (CH3SO2NH)，20.85，20.69，20.67 (4C，CH3CO)；ESI-MS的计算值C29H31ClN2012S [M+Na]+: 689.12，实测值689.18。
实施例 71: 2- 氯 -4-(5- 甲基磺酰氨基吲哚 -1- 基 ) 苯基α -D- 吡喃甘露糖苷 (49b)
以类似化合物49a (实施例69)的方法制备化合物49b。由48b (55 mg，0.082 mmol)，获得白色泡沫的49b (34 mg，82%)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.57-7.54 (m，3H)，7.44-7.41 (m，3H)，7.13 (dd，J = 9.0，2.0 Hz，1H)，6.63 (dd，J = 3.0，0.5 Hz，1H)，5.62 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，4.14 (dd，J = 3.5，1.5 Hz，1H，H-2)，4.01 (dd，J = 9.5，3.5 Hz，1H，H-2)，3.82 (dd，J = 12.0，2.5 Hz，1H，H-6a)，3.78 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，3.74 (dd，J = 12.0，5.5 Hz，1H，H-6b)，3.68 (ddd，J = 10.0，5.5，2.0 Hz，1H，H-5)，2.90 (s，3H，CH 3S02NH)；13C NMR (CD3OD): δ 151.97，135.90，135.43，132.01，121.23，130.36，127.03，125.67，124.95，119.76，119.26，116.29，11 1.75，104.73，101.02 (C-1)，76.10 (C-5)，72.39 (C-3)，71.82 (C-2)，68.24 (C-4)，62.70 (C-6)，38.55 (CH3S02NH)；ESI-MS的计算值C21H23ClN208S [M+Na]+: 521.08，实测值521.12。
为了制备其中 R1 为 4-( 吡啶基 -2- 羧化物 (Carboxylate)) 或 4-(1H-1,2,3- ***基 -4- 羧化物 ) 的式 (I) 化合物(实施例72-78)，应用下列方法：
Figure 719847DEST_PATH_IMAGE028
方案 15. (i) HF-吡啶，CH2Cl2，40℃，过夜，87%；(ii) 5-(4-羟基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯或1-(4-羟基苯基)-1H-1,2,3-***-4-羧酸乙酯，BF3·Et20，CH2Cl2，0℃，3小时，至于51为40%，至于52为79% ；(iii) MeONa，MeOH，室温，4小时，至于53为36% ，至于54为74%；(iv) 0.2 N aq. NaOH，MeOH，室温，过夜，amberlyst-15 (H+)，pH 3-4，至于55为31 %5，至于56为29%。
实施例 72: 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 氟化吡喃甘露糖 (mannopyranosyl fluoride)(50)
根据文献[Carbohydr. Res. 1999，317，210-216]制备化合物50。
实施例 73: 5-[4-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]- 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (51)
向冰冷的5-(4-羟基苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(100 mg，0.44 mmol)和50 (304 mg，0.87 mmol)于无水的DCM (5 mL)的溶液中,加入BF3·Et20 (0.33 mL，2.62 mmol)，在0℃搅拌混合物3小时。反应用饱和Na2C03水溶液(50 mL)淬火,用二氯甲烷(50 mL)提取，有机层用0.5 N NaOH水溶液(50 mL)和盐水(50 mL)洗涤。收集有机层，经Na2S04干燥，浓缩，经色谱法(石油醚/EtOAc 4:1～1 :1)纯化，得到无色油的51 (0.10 g，40%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.93 (dd，J = 0.5，2.2 Hz，1H，Ar)，8.20 (dd，J = 0.6，8.2 Hz，1H，Ar)，7.99 (dd，J = 2.4，8.2 Hz，1H，Ar)，7.61-7.58 (m，2H，Ar)，7.25-7.23 (m，2H，Ar)，5.60 (d，J = 1.8 Hz，1H，H-1)，5.59 (dd，J = 3.6，10.1Hz，1H，H-3)，5.48 (dd，J = 1.9，3.5 Hz，1H，H-2)，5.41 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，4.30 (dd，J = 5.0，12.4 Hz，1H，H-6b)，4.11-4.08 (m，2H，H-5，H-6a)，4.04 (s，3H，COOCH3)，2.23 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)。
实施例 74: 1-[4-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]-1H-1,2,3- *** -4- 羧酸甲酯 (52)
以类似实施例73中51的方法合成化合物52。由55 (400 mg，1.14 mmol)、1-(4-羟基苯基)-1H-1,2,3-***-4-羧酸乙酯(178 mg，0.76 mmol)、BF3·Et20 (0.44 mL，3.60 mmol)于无水的二氯甲烷(8 mL)中开始，获得无色油的化合物52 (341 mg，79%)。
1H NMR (500 MHz，CDCl3): δ 8.47 (s，1H，***)，7.72-7.70 (m，2H，Ar)，7.29-7.27 (m，2H，Ar)，5.60 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，5.56 (dd，J = 3.0，10.0 Hz，1H，H-3)，5.48 (dd，J = 1.9，3.0 Hz，1H，H-2)，5.40 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.47 (dd，J = 7.2，14.2 Hz，2H，CH2)，4.29 (dd，J = 5.4，12.4 Hz，1H，H-6b)，4.11-4.07 (m，2H，H-5，H-6a)，2.22 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，1.44 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3)。
实施例 75: 5-[4-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]- 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (53)
在室温向51(60 mg，0.1 mmol)于无水的MeOH (5 mL)的溶液中，加入0.5 M MeONa/MeOH (50 μL)。搅拌3小时后，将反应混合物用amberlyst-15中和至pH 6-7，过滤，浓缩。残留物经MeOH结晶纯化，得到53 (15 mg，36%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.03 (d，J = 2.2 Hz，1H，Ar)，8.25 (dd，J = 2.3，8.3 Hz，1H，Ar)，8.11 (d，J = 8.2 Hz，1H，Ar)，7.80-7.78 (m，2H，Ar)，7.26-7.24 (m，2H，Ar)，5.47 (d，J = 1.4 Hz，1H，H-1)，5.09 (m，1H，OH-2)，4.88 (d，J = 5.8 Hz，1H，OH-4)，4.82 (d，J = 5.8 Hz，1H，OH-3)，4.49 (t，J = 6.0 Hz，1H，OH-6)，3.91 (s，3H，COOCH3)，3.86 (bs，1H，H-2)，3.73-3.69 (m，1H，H-3)，3.61 (dd，J = 6.1，10.3 Hz，1H，H-6b)，3.53-3.45 (m，2H，H-4，H-6a)，3.40 (m，1H，H-5)。
实施例 76: 1-[4-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]-1H-1,2,3- *** -4- 羧酸甲酯 (54)
以类似实施例75中所述的方法，合成化合物54。由52 (55 mg，0.09 mmol)开始，获得白色固体的化合物54 (28 mg，74%)。
1H NMR (CD3OD): δ 8.94 (s，1H，Ar)，7.72-7.69 (m，2H，Ar)，7.25-7.23 (m，2H，Ar)，5.48 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，3.94(dd，J = 1.9，3.4 Hz，1H，H-2)，3.85 (s，3H，COOCH3)，3.81 (dd，J = 3.5，9.5 Hz，1H，H-3)，3.70-3.60 (m，3H，H-4，H-6b，H-6a)，3.48 (ddd，J = 2.4，5.5，9.7 Hz，1H，H-5)。
实施例 77: 5-[4-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]- 吡啶甲酸 (picolinic acid)(55)
在室温向53 (10 mg，0.026 mmol)于MeOH (2.5 mL)的溶液中，加入0.2 N NaOH水溶液(0.25 mL)。将反应混合物搅拌24小时，然后用amberlyst-15中和至pH 3-4，过滤，浓缩。残留物经反相色谱法(RP-18，H20/MeOH 3:1)纯化，产生白色固体的55 (3 mg，31 %)。
1H NMR (D20): δ 8.63 (s，1H，Ar)，7.96-7.95 (d，J = 8.0 Hz，1H，Ar)，7.82 (d，J = 6.6 Hz，1H，Ar)，7.56-7.54 (m，2H，Ar)，7.13-7.11 (m，2H，Ar)，5.54 (d，J = 1.4 Hz，1H，H-1)，4.07 (s，1H，H-2)，3.96 (dd，J = 3.5，9.2 Hz，H-3)，3.70-3.58 (m，4H，H-4，H-5，H-6a，H-6b)。
实施例 78: 1-[4-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]-1H-1,2,3- *** -4- 羧酸 (56)
以类似实施例77中化合物55的方法，合成化合物56。由化合物54 (18 mg，0.05 mmol)开始，获得白色固体的化合物56 (5 mg，29%)。
1H NMR (D20): δ 8.40 (s，1H，Ar)，7.58-7.56 (m，2H，Ar)，7.18-7.16 (m，2H，Ar)，5.55 (d，J = 1.4 Hz，1H，H-1)，4.08 (dd，J = 1.9，3.4 Hz，1H，H-2)，3.95 (dd，J = 3.5，9.5 Hz，1H，H-3)，3.73-3.57 (m，4H，H-4，H-5，H-6b，H-6a)。
为了制备其中 R1 为 4-( 嘧啶基 -2- 羧化物 ) 、 4-( 吡啶基 -3- 羧化物 ) 和 4-( 吡嗪基 -2- 羧化物 ) 的式 (I) 化合物(实施例79-88)，应用下列方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE029
Figure 899156DEST_PATH_IMAGE030
方案 16. (i)双戊酰二硼(bis(pinacolato)diborone)，Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2，KOAc，DMF，120℃μW，2小时，50%；(ii) 至于58: 5-溴-2-嘧啶羧酸甲酯，Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2，K3P04，DMF，80℃，8小时，78%；至于59: 6-氯-3-吡啶羧酸甲酯，Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2，K3P04，DMF，85℃，6小时，80%；至于60:5-氯-2-吡嗪羧酸甲酯，Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2，K3P04，DMF，80℃，12小时，68%；(iii) MeONa，MeOH，室温，4小时，至于61为86% ，至于62为24%，至于63为36%；(iv) 0.2 N aq. NaOH，MeOH，室温，过夜，amberlyst-15，pH 3-4，定量
实施例 79: 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖苷 (57)
将微波管中装入化合物18 (240 mg，0.55 mmol)、KOAc (161 mg，1.65 mmol)、双戊酰二硼(152 mg，0.60 mmol)和Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2 (13 mg，0.017 mmol)。然后将该管封闭，抽真空，并用氩气冲洗。在加入DMF (1 mL)后，将溶液脱气，用氩气冲洗5分钟。将该管经微波辐射加热至120℃保持2小时。将反应混合物用CH2Cl2/H20 (50 mL/50 mL)提取。有机层用H20 (50 mL)和盐水(50 mL)洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，经色谱法(甲苯/EtOAc 4:1)纯化，得到无色油的化合物57 (0.12 g，50%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.76 (d，J = 8.6 Hz，2H，Ar)，7.08 (d，J = 8.6 Hz，2H，Ar)，5.58-5.55 (m，2H)，5.45 (dd，J = 1.9，3.4 Hz，1H，H-2)，5.37 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.28 (dd，J = 5.0，12.0 Hz，1H. H-6b)，4.05-4.02 (m，2H，H-6a，H-5)，2.20 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.03 (s，6H，OAc)，1.33 (s，12H，4CH3)。
实施例 80: 5-[4-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]- 嘧啶 -2- 羧酸甲酯 (58)
将双颈烧瓶中装入化合物57 (55 mg，0.1 mmol)、5-溴-嘧啶-2-羧酸甲酯(20 mg，0.09 mmol)、Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2 (2 mg，0.0027 mmol)、和 K3P04 (29 mg，0.135 mmol)，抽成真空，并用氩气冲洗，然后加入DMF (1 mL)。将反应混合物加热至 80℃，直至5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯几乎耗尽(TLC监测)。将反应混合物用EtOAc (50 mL)稀释，用H20 (50 mL)和盐水(50 mL)洗涤。有机层经Na2S04干燥，浓缩，残留物经色谱法 (石油醚/EtOAc 2:1～1 :2)纯化，得到黄色油的化合物58 (40 mg，78%)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.10 (s，2H，Ar)，7.64-7.61 (m，2H，Ar)，7.30-7.28 (m，2H，Ar)，5.62 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，5.58 (dd，J = 3.5，10.0 Hz，1H，H-3)，5.49 (dd，J = 1.9，3.5 Hz，1H，H-2)，5.42 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.30 (dd，J = 5.6，12.9 Hz，1H，H-6b)，4.13-4.07 (m，5H，H-5，H-6a，COOCH3)，2.23 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)。
实施例 81 :6-[4-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]- 烟酸甲酯 (59)
根据实施例80中化合物58所述的方法，合成化合物59。由化合物57 (50 mg，0.09 mmol)和6-氯吡啶-3-羧酸甲酯(14 mg，0.08 mmol)开始，获得黄色油的化合物59 (40 mg，80%)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.25 (dd，J = 0.7，2.2 Hz，1H，Ar)，8.33 (dd，J = 2.2，8.3 Hz，1H，Ar),8.06-8.03 (m，2H，Ar)，7.77 (dd，J = 0.6，8.4 Hz，1H，Ar)，7.23-7.20 (m，2H，Ar)，5.62 (d，J =1.7 Hz，1H，H-1)，5.59 (dd，J = 3.6，10.1Hz，1H，H-3)，5.48 (dd，J = 1.8，3.5 Hz，1H，H-2)，5.40 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.31 (dd，J = 4.8，12.0 Hz，1H，H-6b)，4.12-4.06 (m，2H，H-5，H-6a)，3.97 (s，3H，COOCH3)，2.22 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc),2.04 (s，3H，OAc)。
实施例 82: 5-[4-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]- 吡嗪 -2- 羧酸甲酯 (60)
根据实施例80中化合物58所述的方法，合成化合物60。由化合物57 (70 mg，0.13 mmol)和5-氯-吡嗪-3-羧酸甲酯(28 mg，0.12 mmol)开始，获得白色固体的化合物60 (48 mg，68%)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.30 (d，J = 1.4 Hz，1H，Ar)，9.09 (d，J = 1.4 Hz，1H，Ar)，8.11-8.09 (m，2H，Ar)，7.27-7.25 (m，2H，Ar)，5.64 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，5.60 (dd，J = 3.6，10.1Hz，1H，H-3)，5.49 (dd，J = 1.9，3.5 Hz，1H，H-2)，5.40 (t，J = 10.1Hz，1H，H-4)，4.30 (dd，J = 5.2，12.4 Hz，1H，H-6b)，4.13-4.07 (m，5H，H-5，H-6a，COOCH3)，2.23 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)。
实施例 83: 5-[4-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]- 嘧啶 -2- 羧酸甲酯 (61)
以类似实施例75所述的方法，合成化合物61。由化合物58 (30 mg，0.05 mmol)开始，获得白色固体的化合物61 (18 mg，86%)。
1H NMR (CD3OD): δ 9.10 (s，2H，Ar)，7.69-7.68 (m，2H，Ar)，7.24-7.22 (m，2H，Ar)，5.49 (d，J = 1.6 Hz，1H，H-1)，4.52 (s，1H，H-2)，3.94 (s，3H，COOCH3)，3.82 (dd，J = 3.5，9.5 Hz，1H，H-3)，3.67-3.62 (m，3H，H-4，H-6b，H-6a)，3.48 (ddd，J = 2.5，5.2，9.5 Hz，1H，H-5)。
实施例 84: 6-[4-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]- 烟酸甲酯 (62)
以类似实施例75所述的方法，合成化合物62。由化合物59 (36 mg，0.06 mmol)开始，获得白色固体的化合物62 (6 mg，24%)。
1H NMR (CD3OD): δ 9.04 (dd，J = 0.7，2.2 Hz，1H，Ar)，8.28 (dd，J = 2.2，8.4 Hz，1H，Ar)，7.96-7.93 (m，2H，Ar)，7.85 (dd，J = 0.7，8.4 Hz，1H，Ar)，7.18-7.16 (m，2H，Ar)，5.49 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，3.93 (dd，J = 1.9，3.4 Hz，1H，H-2)，3.86 (s，3H，COOCH3)，3.82 (dd，J = 3.5，9.5 Hz，1H，H-3)，3.67-3.60 (m，3H，H-4，H-6a，H-6b)，3.49 (ddd，J = 2.7，5.5，9.5 Hz，1H，H-5)。
实施例 85: 5-[4-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]- 吡嗪 -2- 羧酸甲酯 (63)
以类似实施例75所述的方法，合成化合物63。由化合物60 (20 mg，0.03 mmol)开始，获得白色固体的化合物63 (5 mg，36%)。
1H NMR (CD3OD): δ 9.14 (t，J = 1.2 Hz，1H，Ar)，9.09 (t，J = 1.2 Hz，1H，Ar)，8.10-8.08 (m，2H，Ar)，7.21-7.20 (m，2H，Ar)，5.51 (d，J = 1.5 Hz，1H，H-1)，3.94 (dd，J = 1.9，3.3 Hz，1H，H-2)，3.92 (s，3H，COOCH3)，3.81 (dd，J = 3.5，9.5 Hz，1H，H-3)，3.66-3.60 (m，3H，H-4，H-6b，H-6a)，3.47 (ddd，J = 2.5，5.2，9.5 Hz，1H，H-5)。
实施例 86: 5-[4-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]- 嘧啶 -2- 羧酸 (64)
以类似实施例77所述的方法，合成化合物64。由化合物61 (6 mg，0.015 mmol)开始，获得白色固体的化合物64 (6 mg，定量)。
1H NMR (D20): δ 8.91 (bs，2H，Ar)，7.60-7.58 (m，2H，Ar)，7.17-7.16 (m，2H，Ar)，5.55 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，4.05 (dd，J = 1.9，3.5 Hz，1H，H-2)，3.93 (dd，J = 3.5，9.1Hz，H-3)，3.66-3.55 (m，4H，H-4，H-5，H-6a，H-6b)。
实施例 87: 5-[4-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 苯基 ]- 吡嗪 -2- 羧酸 (65)
以类似实施例77所述的方法，合成化合物65。由化合物63 (6 mg，0.015 mmol)开始，获得白色固体的化合物65 (6 mg，定量)。
1H NMR (D20): δ 8.94 (s，1H，Ar)，8.89 (s，1H，Ar)，7.85-7.83 (m，2H，Ar)，7.19-7.17 (m，2H，Ar)，5.64 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，4.17 (dd，J = 1.8，3.5 Hz，1H，H-2)，4.05 (dd，J = 3.5，9.4 Hz，H-3)，3.78-3.67 (m，4H，H-4，H-5，H-6a，H-6b)。
为了制备其中 R1 为 4-( 吗啉 -4- 羰基 )- 苯基、 3,5- 二氟 -4- 羟基苯基、 4-(N- 甲基氨磺酰基 ) 苯基、 4-( 甲基磺酰基 )- 苯基或 4- 氰基苯基的式 (I) 化合物(实施例88-96)，应用下列方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE031
方案 17. (i) 硼酸或硼酸酯，Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2，K3P04，DMF，80℃，4小时，52-99%；(ii) MeONa，MeOH，室温，4小时，至于67a为75%，至于67b为78%，至于67c为76%，至于67d为86%。
实施例 88: [4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 基 ]-( 吗啉代 ) 甲酮 (66a)
将双颈烧瓶中装入化合物18 (110 mg，0.2 mmol)、频哪醇4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸酯(70 mg，0.22 mmol)、Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2 (5 mg，0.006 mmol)和K3P04 (64 mg，0.30 mmol)。将该容器抽成真空，并用氩气冲洗，然后加入DMF (6 mL)。将反应混合物加热至 80℃，直至化合物18几乎耗尽(TLC监测)。将反应混合物用EtOAc (50 mL)稀释，用H20 (50 mL)和盐水(50 mL)洗涤。有机层经Na2S04干燥，浓缩，残留物经色谱法(石油醚/EtOAc 2:3～1:4)纯化，得到黄色油的化合物66a (139 mg，定量)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.60-7.47 (m，6H，Ar)，7.19-7.17 (m，2H，Ar)，5.60-5.58 (m，2H，H-1，H-3)，5.47 (dd，J = 1.9，3.4 Hz，H-2)，5.40 (t，J = 10.1Hz，H-4)，4.30 (dd，J = 5.1，12.2 Hz，1H，H-6b)，4.14-4.08 (m，2H，H-6a，H-5)，3.78-3.45 (m，8H，4 CH2)，2.22 (s，3H，OAc)，2.09 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)。
实施例 89: 4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-3,5- 二氟 - 联苯 -4- 醇 (66b)
根据实施例88中化合物66a所述的方法，合成化合物66b。由化合物18 (100 mg，0.18 mmol)、频哪醇(3,5-二氟-4-羟基苯基)硼酸酯(51 mg，0.20 mmol)、Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2 (5 mg，0.006 mmol)，和K3P04 (57 mg，0.30 mmol)开始，获得无色油的化合物66b (57 mg，52%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.42-7.40 (m，2H，Ar)，7.14-7.12 (m，2H，Ar)，7.07-7.05 (m，2H，Ar),5.90 (bs，1H，-OH)，5.59 (dd，J = 3.6，10.05 Hz，H-3)，5.56 (d，J = 1.8，Hz，1H，H-1)，5.47 (dd，J = 1.8，3.5 Hz，1H，H-2)，5.40 (t，J = 10.1Hz，H-4)，4.30 (dd，J = 4.8，12.0 Hz，1H，H-6b)，4.14-4.08 (m，2H，H-6a，H-5)，2.22 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc),2.05 (s，3H，OAc)。
实施例 90: 4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-N- 甲基 - 联苯 -4- 磺酰胺 (66c)
根据实施例88中化合物66a所述的方法，合成化合物66c。由化合物18 (116 mg，0.21 mmol)、4-(N-甲基氨磺酰基)-苯硼酸(50 mg，0.23 mmol)、Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2 (5 mg，0.006 mmol)、和 K3P04 (67 mg，0.32 mmol)开始，获得白色固体的化合物66c (105 mg，84%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.92-7.90 (m，2H，Ar)，7.70-7.68 (m，2H，Ar)，7.57-7.55 (m，2H，Ar)，7.21-7.19 (m，2H，Ar)，5.60-5.57 (m，2H，H-1，H-3)，5.48 (dd，J = 1.8，3.4 Hz，1H，H-2)，5.40 (t，J =10.0 Hz，1H，H-4)，4.38 (dd，J = 5.4，10.8 Hz，1H，-NH)，4.30 (dd，J = 4.9，12.3 Hz，1H，H-6b)，4.13-4.08 (m，2H，H-5，H-6a)，2.72 (d，3H，J = 5.4 Hz，NCH3)，2.22 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)。
实施例 91 : 4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-4-( 甲基磺酰基 )- 联苯 (66d)
根据实施例88中化合物66a所述的方法，合成化合物66d。由化合物18 (50 mg，0.09 mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基-硼酸(20 mg，0.10 mmol)、Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2 (3 mg，0.003 mmol)、和 K3P04 (29 mg，0.14 mmol)开始，获得黄色固体化合物66d (23 mg，44%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.00-7.99 (m，2H，Ar)，7.74-7.72 (m，2H，Ar)，7.59-7.56 (m，2H，Ar)，7.23-7.18 (m，2H，Ar)，5.60-5.56 (m，2H，H-1，H-3)，5.47 (dd，J = 1.8，3.4 Hz，1H，H-2)，5.40 (t，J =10.0 Hz，1H，H-4)，4.30 (dd，J = 4.9，12.0 Hz，1H，H-6b)，4.13-4.08 (m，2H，H-5，H-6a)，2.22 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)。
实施例 92: 4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 甲腈 (66e)
根据实施例88中化合物66a所述的方法，合成化合物66e。由化合物18 (330 mg，0.60 mmol)、4-氰基苯基硼酸(96 mg，0.66 mmol)、Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2 (15 mg，0.004 mmol)、和 K3P04 (192 mg，0.90 mmol)开始，获得无色油的化合物66e (187 mg，59%)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.73-7.71 (m，2H，Ar)，7.65-7.64 (m，2H，Ar)，7.57-7.53 (m，2H，Ar),7.21-7.19 (m，2H，Ar)，5.60-5.57 (m，2H，H-1，H-3)，5.47 (dd，J = 1.9，3.4 Hz，H-2)，5.40 (t，J = 10.1Hz，H-4)，4.30 (dd，J = 5.1，12.2 Hz，1H，H-6b)，4.14-4.08 (m，2H，H-6a，H-5),2.22 (s，3H，OAc)，2.07 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)。
实施例 93: [4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 基 ]( 吗啉代 ) 甲酮 (67a)
在室温向66a (50 mg，0.08 mmol)于无水的MeOH (5 mL)的溶液中，加入0.5 M MeONa/MeOH (50 μL)。搅拌3小时后，将反应混合物用amberlyst-15中和至pH 6-7，过滤，浓缩。残留物经MeOH结晶纯化，得到白色固体的67a (27 mg，75%)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.71-7.70 (m，2H，Ar)，7.63-7.63 (m，2H，Ar)，7.52-7.50 (m，2H，Ar)，7.25-7.23 (m，2H，Ar)，5.56 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，4.05 (dd，J = 1.8，3.4 Hz，1H，H-2)，3.95 (dd，J = 3.5，9.5 Hz，1H，H-3)，3.78-3.54 (m，12H，H-4，H-5，H-6b，H-6a，4CH2)。
实施例 94: 3,5- 二氟 -4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 醇 (67b)
以类似实施例93中所述的方法，合成化合物67b。由化合物66b (40 mg，0.07 mmol)开始，获得白色固体的化合物67b (21 mg，78%)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.52-7.49 (m，2H，Ar)，7.19-7.14 (m，4H，Ar)，5.54 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，4.04 (dd，J = 1.8，3.4 Hz，1H，H-2)，3.94 (dd，J = 3.5，9.5 Hz，1H，H-3)，3.78-3.73 (m，3H，H-4，H-6b，H-6a)，3.63 (ddd，J = 2.5，5.1，9.8 Hz，1H，H-5)。
实施例 95: 4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-N- 甲基 - 联苯 -4- 磺酰胺 (67c)
以类似实施例93中所述的方法，合成化合物67c。由化合物66c (40 mg，0.07 mmol)开始，获得白色固体的化合物67c (22 mg，76%)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.90-7.88 (m，2H，Ar)，7.80-7.79 (m，2H，Ar)，7.66-7.64 (m，2H，Ar)，7.26-7.25 (m，2H，Ar)，5.58 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，4.06 (dd，J = 1.8，3.3 Hz，1H，H-2)，3.96 (dd，J = 3.4，9.5 Hz，1H，H-3)，3.79-3.74 (m，3H，H-4，H-6b，H-6a)，3.63 (ddd，J = 2.5，5.2，9.7 Hz，H-5)，2.57 (s，3H，NCH3)。
实施例 96: 4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-4-( 甲基磺酰基 )- 联苯 (67d)
以类似实施例93中所述的方法，合成化合物67d。由化合物66d (20 mg，0.03 mmol)开始，获得白色固体的化合物67d (12 mg，86%)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.90-7.88 (m，2H，Ar)，7.76-7.74 (m，2H，Ar)，7.58-7.56 (m，2H，Ar)，7.17-7.15 (m，2H，Ar)，5.46 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，3.93 (dd，J = 1.9，3.5 Hz，1H，H-2)，3.81 (dd，J = 3.4，9.5 Hz，1H，H-3)，3.69-3.61 (m，3H，H-4，H-6a，H-6b)，3.50 (ddd，J = 2.5，5.4，9.7 Hz，1H，H-5)，3.05 (s，3H，CH3)。
为了制备其中 R1 为 4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 苯基的式 (I) 化合物(实施例97-98)，应用下列方法：
Figure 174279DEST_PATH_IMAGE032
方案 18. (i) TMSN3，Bu2Sn(0)，DME，150℃μW，10分钟，81 %；(ii) MeONa，MeOH，室温，4小时，80%。
实施例 97: 5-[4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 联苯 -4- 基 ]-1H- 四唑 (68)
将微波管中装入化合物66e (30 mg，0.06 mmol)、叠氮化三甲基硅烷(16 μL，0.12 mmol)、二丁基氧化锡(2 mg，0.006 mmol)、和 DME (1 mL)。将反应混合物经微波辐射加热至150℃保持10分钟，浓缩残留物，经色谱法 (CH2Cl2/MeOH 9:1～8:1)纯化，得到无色油的化合物68 (26 mg，81 %)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.18-8.17 (m，2H，Ar)，7.69-7.67 (m，2H，Ar)，7.58-7.56 (m，2H，Ar)，7.18-7.17 (m，2H，Ar)，5.60-5.57 (m，2H，H-1，H-3)，5.48 (s，1H，H-2)，5.39 (t，J = 10.0 Hz，H-4)，4.29 (dd，J = 5.4，12.5 Hz，H-6b)，4.10-4.08 (m，2H，H-6a，H-5)，2.21 (s，3H，OAc)，2.06 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)。
实施例 98: 5-[4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 ) 联苯 -4- 基 ]-1H- 四唑 (69)
以类似实施例93中所述的方法，合成化合物69。由化合物68 (26 mg，0.03 mmol)开始，获得白色固体的化合物69 (18 mg，定量)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.98-7.96 (m，2H，Ar)，7.72-7.71 (m，2H，Ar)，7.58-7.54 (m，2H，Ar)，7.16-7.13 (m，2H，Ar)，5.46 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，3.94 (dd，J = 1.9，3.5 Hz，1H，H-2)，3.83 (dd，J = 3.4，9.5 Hz，1H，H-3)，3.68-3.61 (m，3H，H-4，H-6a，H-6b)，3.52 (ddd，J = 2.5，5.4，9.7 Hz，1H，H-5)。
为了制备其中 R1 为 4-( 吗啉代 -4- 羰基 )- 苯基的式 (I) 化合物(实施例99-100)，应用下列方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE033
方案 19. (i) 4-(吗啉代-4-羰基)苯基硼酸，Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2，K3PO4，DMF，80℃，4小时，95%；(ii) MeONa，MeOH，室温，4小时，80%。
实施例 99: [4'-(2,3,4,6- 四 -0- 乙酰基 - α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )-3'- 氯联苯 -4- 基 ]( 吗啉代 ) 甲酮 (70)
根据实施例88中化合物65所述的方法，合成化合物70。由化合物5a (100 mg，0.1 mmol)、频哪醇4-(吗啉代-羰基)苯基硼酸酯(60 mg，0.19 mmol)、Pd(Cl2)dppf·CH2Cl2 (4 mg，0.005 mmol)、和 K3PO4 (54 mg，0.26 mmol)开始，获得黄色油的化合物70 (105mg，95%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.64 (d，J = 1.6 Hz，1H，Ar)，7.58-7.56 (m，2H，Ar)，7.50-7.48 (m，2H，Ar)，7.43 (dd，J = 2.3，8.6 Hz，1H，Ar)，7.25 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar)，5.64 (dd，J = 3.5，10.0Hz，1H，H-3)，5.60 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-1)，5.56 (dd，J = 1.9，3.4 Hz，1H，H-2)，5.41 (t，J = 10.0 Hz，1H，H-4)，4.30 (dd，J = 5.2，12.3 Hz，1H，H-6b)，4.20 (m，H-5)，4.11 (m，2H，H-6a，吗啉)，3.79-3.51 (m，7H，吗啉)，2.22 (s，3H，OAc)，2.08 (s，3H，OAc)，2.05 (s，3H，OAc)，2.04 (s，3H，OAc)。
实施例 100: [3'- 氯 -4'-( α -D- 吡喃甘露糖基氧基 )- 联苯 -4- 基 ]( 吗啉代 )- 甲酮 (71)
以类似实施例93中所述的方法，合成化合物71。由化合物70 (100 mg，0.15 mmol)开始，获得白色固体的化合物71 (59 mg，80%)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.58-7.55 (m，3H，Ar)，7.45-7.33 (m，4H，Ar)，5.49 (d，J = 1.6 Hz，1H，H-1)，4.01 (dd，J = 1.9，3.4 Hz，1H，H-2)，3.90 (dd，J = 3.4，9.5 Hz，1H，H-3)，3.66-3.48 (m，10H，H-4，H-6a，H-6b，H-5，吗啉)，3.39 (bs，2H，吗啉)。
实施例 101: 初步的凝集测定
通过将琼脂平板的菌落材料悬浮于10 ml胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)中过夜，分别制得白色念珠菌(C.albicans)(菌株ATCC 60193)和大肠杆菌(菌株RS 218)的培养基，并在37℃孵育16-18小时。大肠杆菌的培养基未经晃动，白色念珠菌的培养基在水平摇床上以200 rpm振摇。将2 ml各培养基的细胞经用1 ml磷酸盐缓冲液(PBS)离心(10分钟，2500 x g)，弃除上清液并将细胞小片重新悬浮于新鲜的PBS中，洗涤两次。在最后的洗涤步骤后，在600 nm测量光密度，并将白色念珠菌调整到5.0(相当于约5 x 107活细胞/毫升)，和将大肠杆菌调整到3.0(相当于约5 x 109活细胞/毫升)。在PBS中或必要时因为溶解度的原因在含5% DMSO的PBS中，制备了测试抑制剂物质和α-D-甘露糖苷的指定溶液。每个测试孔提供了33 μl PBS或所需浓度的测试溶液，并加入33 μl大肠杆菌悬浮液，通过轻轻拍打板进行混合。5分钟后，加入33 μl白色念珠菌悬浮液，得到每孔100 μl的总容量。因为阴性对照，一个孔没有加入大肠杆菌。将板在37℃水平摇床上150 rpm孵育20分钟，允许细胞在室温​​沉积10分钟，然后在放大镜帮助下检查这些孔在视觉上的凝块。对于每一种物质，记录了防止白色念珠菌细胞凝集的最小浓度。一式三份进行每个实验。获得了以下结果：
表 1 : FimH拮抗剂在凝集测定中的活性
拮抗剂 防止凝集的平均浓度
HM(庚基α-D-吡喃甘露糖苷) 42μM
29a 1.111μM
29b 0.556μM
32 5.556μM
34 0.833μM
实施例 102: 凝集计测定
类似于N. Firon，I. Ofek，N. Sharon ， Biochem. Biophys. Res. Comm. 1982，105，1426-1432，进行以下检测：将大肠杆菌菌株UTI89静态孵育于LB培养基(Luria-Bertani broth)中24小时，洗涤两次，在600 nm (OD600)调整光密度至4.0。在37℃1000 rpm搅拌下，使用APACT 4004凝集计(Endotell AG，Allschwil，Switzerland)在740 nm定量测量UTI89对豚鼠红细胞(GPE)的百分比聚集。为了校准，首先用PBS 1 %测量去蛋白血浆(PPP)，并设定为100%聚集，随后在OD600用GPE测定富含蛋白质的血浆(PRP)为4.0，并设定为0％聚集。在校准后，使用250 μL GPE和 50 μL细菌悬液开始测量。在600秒聚集阶段后，加入25μL不同浓度的拮抗剂，经1400秒监测解聚。FimH删除的突变株大肠杆菌UTI89用来证明FimH特异的GPE凝集。为了进行评估，计算解聚曲线下面积(AUC)，并与参照庚基α-D-吡喃甘露糖苷比较(见表2)。以庚基α-D-吡喃甘露糖苷作为参照化合物(rIC50 = 1)的相对IC50(rIC50) 报道活性。FimH删除的突变株没有显示出GPE的凝集。
实施例 103: 竞争性结合测定
如D. Stokmaier，B. Ernst等，Bioorg. Med. Chem. 2009，77，第7254-7264页中所述，进行了以下竞争性结合测定: 在4℃将平底96-孔微孔板涂上100 μL/孔的10 μg/mL FimH-CRD于20 mM HEPES、150 mM NaCl和1 mM CaCl2，pH 7.4 (HBS-缓冲液)中的溶液过夜。丢弃涂层溶液，在4℃将这些孔用150 μL/孔的3% BSA/HBS-缓冲液封固2小时。在用150 μL/孔的HBS-缓冲液洗涤步骤后，加入50 μL/孔的测试化合物溶液(0.2 nM～250μΜ，于含5% DMSO的HBS-缓冲液中)和50μL的0.5 μg/mL 链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶偶合的三甘露糖苷(trimannoside)-PAA聚合物。将板在室温和350 rpm下孵育3小时。然后将板用150 μL/孔的HBS-缓冲液仔细洗涤四次。在加入100 μL/孔的ABTS-底物后，让比色反应进行4分钟。通过加入2% 草酸水溶液停止反应，在415 nm处微孔板阅读器(microplate-reader)上测量光密度(OD)。用prism 软件(GraphPad Software，Inc，La Jolla，USA)计算一式双份测试的化合物IC50值。IC50定义为测试化合物降低三甘露糖苷-PAA聚合物最大特异性结合FimH-CRD 50%的摩尔浓度。至于庚基α-D-吡喃甘露糖苷，其为73.05 ± 7.9 nM(五次测量的平均值)。相对的IC50(rIC50)为测试化合物的IC50与庚基α-D-吡喃甘露糖苷的IC50的比率。
表 2: 凝集计测定(实施例102)和竞争性结合测定(实施例103)中FimH 拮抗剂的rIC50
Figure DEST_PATH_IMAGE035
Figure DEST_PATH_IMAGE037
Figure 191652DEST_PATH_IMAGE038
Figure DEST_PATH_IMAGE039
1)参照化合物对-硝基-苯基α-D-吡喃甘露糖苷参见WO 2005/089733 (Berglund等)。
实施例 104: 流式细胞计量术抑制测定
将GFP标记的大肠杆菌菌株UTI89静态孵育于LB培养基(Luria-Bertani broth)中24小时，洗涤两次，在600 nm (OD600)调整光密度至2.0～3.0。在37 ℃，5% C02 下,人类上皮的膀胱癌细胞系5637在24-孔板RPMI 1640培养基中生长，所述培养基补充有10%胎牛血清(FCS)、100 U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。细胞用200μl细菌悬液(1:50(细胞：细菌)的多重感染)感染，所述细菌悬液预混有25μl不同浓度的拮抗剂。为了均匀感染，将板在室温600 g离心3分钟。在37℃孵育1.5小时后，受感染细胞用RPMI 1640 培养基洗涤四次，并混悬于冰冷的 PBS5-20分钟。样品用CyAn ADP流式细胞仪(Becton Dickinson，San Jose，CA)进行了测量，并用基于前向散射(FSC)和侧散射(SSC)门控的真核细胞进行了分析。每个样品测量了总数104 细胞。对于SSC以线性模式和对于FSC以对数模式以及绿色荧光通道FL1-H(例如GFP)，获得了数据。将FL1-H的平均荧光强度(MFI)作为细菌粘附替代标记进行了计数。用FlowJo软件9.0.1(Tree Star，Inc.，Ashland，OR，USA)评估了粘附力的定量化。IC50值通过拮抗剂对数模式的浓度对MFI绘图和通过用prism软件(GraphPad，inhibition curve，variable slope)拟合曲线得到了确定。相对的IC50 (rIC50)为测试化合物的IC50与参照化合物HM(正庚基α-D-吡喃甘露糖苷的IC50的比率。
表 3: 流式细胞计量术抑制测定中FimH 拮抗剂的IC50和rIC50
实施例 105: 对膀胱上皮细胞的粘附测试
将来自外科标本的人膀胱上皮细胞在体外培养6代并扩增。将尿道致病性大肠杆菌的菌株HC14366用于粘附测试，其基本上相当于K. Gupta，M.Y. Chou，A. Howell，C. Wobbe，R. Grady，A.E. Stapleton，J. Urol. 2007，177，2357-2360中公布的测试。
实施例 106: 在体内的药动学和疾病模型
本目的是鉴别适合静脉注射(i.v.)或优选口服(p.o.)应用的FimH拮抗剂。在小鼠疾病模型的感染研究前应当进行，体内的药动学参数(Cmax，AUC)必须测定，以确保拮抗剂在靶器官(膀胱)的可用性。以50 mg/kg的浓度经i.v.和p.o.应用FimH 拮抗剂，随后通过尿液和血浆取样，进行了单剂量药代动力学研究。对于i.v.应用，将拮抗剂 (HM，8f，8a)稀释于100 μL PBS中，并注入尾静脉。对于p.o.应用，将拮抗剂HM稀释于200 μL PBS，拮抗剂8a和7a首先溶于DMSO(20 x)和然后慢慢于1 % Tween-80/PBS中稀释到最终浓度(1 x)，以获得混悬液。拮抗剂通过i.v注射到尾静脉和p.o.管饲应用，随后在6分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时通过血液和尿液采样(10 μL)。在分析之前，血液和尿液样本中的蛋白质用甲醇沉淀，并在13000 rpm离心11分钟。将上清液转移到96-孔板中并通过LC-MS进行了分析。
表 4.在单次i.v.和p.o.应用50 mg/kg的拮抗剂 7a、8a、8f和HM后的拮抗剂在尿液和血浆中浓度的测定。
Figure 927843DEST_PATH_IMAGE042
口服应用8a的血药浓度低于检测水平，且只有一小部分存在于尿液中。然而，在p.o.应用前药7a后，由于7a的快速代谢水解，代谢产物8a是主要检测到的。然而，少量7a依然存在血浆​​以及尿液中；n.d.未检出；(-)未测试。
实施例 107: 泌尿道感染的小鼠模型
如前所述(J.R. Johnson等，Infect. Immun. 2005，73，965-971；W.J. Hopkins等，Infec. Dis. 2003，187，418-23和C.K. Garofalo等，Infect. Immun. 2007，75，52-60)，将小鼠感染。9～10周龄的雌性C3H/HeN小鼠用1.1vol%的异氟醚/氧气混合物麻醉，并将其背部躺放。将麻醉小鼠用2 cm的聚乙烯导管经尿道接种UPEC菌株UTI89，其位于注射器中(Hamilton Gastight Syringe 50 μL)。导管通过尿道轻轻***，直至达到膀胱顶端，随后缓慢注入浓度约109～1010 CFU/mL的50μL细菌悬液。
为了治疗研究，FimH 拮抗剂在感染前10分钟(7a、8a、8f)或1小时(HM)于100 μL PBS中i.v.应用到尾静脉，或作为混悬液在管饲帮助下经p.o.应用。
在感染发作3小时后，通过轻轻压迫腹部收集尿液，然后用C02处死小鼠。无菌摘除器官，并在1 mL PBS中匀浆。将系列稀释的尿液、膀胱和肾脏置于莱文伊红美蓝琼脂(Levine Eosin methylene Blue Agar)平板上。在37℃孵育过夜，测定了CFU计数，并以CFU/mL表示尿液，CFU/膀胱和CFU/2个肾脏表示器官(图)。

Claims (16)

1. 式(I)化合物及其前药和盐：
Figure 201080063652X100001DEST_PATH_IMAGE002
其中
n为0、1或2；
R1为在间位或对位连接到式(I)苯环的苯基，且被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、环己基、环丙基、芳基、杂芳基、杂环基；
对-羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷基氧基、羟基磺酰基氧基；
巯基、烷基巯基、羟基亚磺酰基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基-低级烷基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；
氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基和二-低级烷基氨基-低级烷基，或被一个取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的吡啶基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；
羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一，氨基甲基羰基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一；
低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、对-羧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基-低级烷基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；
氰基、卤素、和硝基；
和其中彼此邻位的两个取代基可以形成5-或6-元的包含一个或两个氧原子和/或一个或两个氮原子的杂环，其中氮原子任选被低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷基羰基取代；
或R1为除任选取代的苯基外的芳基、杂芳基、具有5个或更多原子的杂环基、任选取代的苯基氨基、或任选取代的苯基-硫脲基；和
R2和R3各自独立为氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、环烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基氧基；巯基、烷基巯基、羟基亚磺酰基、烷基-亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基-磺酰基、氨基磺酰基、任选被一个或两个选自低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基的取代基取代的氨基；低级烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡啶基羰基氨基、羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一，氨基甲基羰基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一；羧基、低级烷基羰基、苯甲酰基、吡啶羰基、嘧啶羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基；四唑基、氰基、卤素、或硝基；或其中彼此邻位的两个取代基形成5-或6-元的包含一个或两个氧原子和/或一个或两个氮原子的杂环，其中氮原子任选被低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷基羰基取代。
2. 根据权利要求1的式(I)化合物及其前药和盐，其中n为0或1。
3. 根据权利要求1的式(I)化合物及其前药和盐，其中n为0。
4. 根据权利要求1、2或3的式(I)化合物及其前药和盐，其中R1为
间位或对位被下列取代基取代的苯基：低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环丙基、对-羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、亚甲基二氧基、羟基磺酰基氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、二-低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基-羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡啶基羰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基；对-羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉代羰基、吡咯烷子基羰基、哌啶子基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、卤素、氰基或硝基；
任选取代的1-萘基、任选取代的2-萘基、任选取代的茚满基、或任选取代的二氢-或四氢萘基；
吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吡啶并吡咯基、吡啶并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或嘌呤基，所有基团均为任选取代的；
吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、四氢喹啉基、或苯并二氢呋喃基，所有基团均为任选取代的；
任选取代的苯基氨基、或任选取代的苯基硫脲基。
5. 根据权利要求1～4任意一项的化合物及其前药和盐，其中R2和R3为氢、低级烷基、卤代-低级烷基、环丙基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基；羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、卤素、氰基或硝基。
6. 根据权利要求1～4任意一项的化合物及其前药和盐，其中R2和R3为氢、低级烷氧基或卤素。
7. 根据权利要求1～6任意一项的式(I)化合物及其前药和药学上可接受的盐，其中R1为在间位或对位连接到式(I)苯环的式(A)的残基，
Figure 201080063652X100001DEST_PATH_IMAGE004
其中R4为三氟甲基、环丙基、对-羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、二-低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基、对-羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉代羰基、吡咯烷子基羰基、哌啶子基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
且其中式(A)的苯环可进一步被氯或氟取代；
或式(B)或(C)的残基，
其中R5为氢、三氟甲基、环丙基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
或式(D)的残基，
Figure 201080063652X100001DEST_PATH_IMAGE008
其中R6为氢、三氟甲基、环丙基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
或式(E)或(F)的残基，
Figure 201080063652X100001DEST_PATH_IMAGE010
其中R7为氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基羰基、任选取代的苯基羰基、或在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基；
或式(G)的残基，
其中R8为羧基或低级烷氧羰基；X或Y或Z、或X和Z、或Y和Z为氮原子，且其它原子X、Y和Z为碳原子；
或式(H)的残基，
Figure 201080063652X100001DEST_PATH_IMAGE014
其中R9为羧基或低级烷氧羰基。
8. 根据权利要求1～6任意一项的式(I)化合物及其前药和药学上可接受的盐，其中R1为在间位或对位连接到式(I)苯环的式(A)的残基，
Figure 201080063652X100001DEST_PATH_IMAGE016
其中R4为对-羟基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、二-低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、对-羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉代羰基、吡咯烷子基羰基、哌啶子基-羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
且其中式(A)的苯环可进一步被氯或氟取代；
或式(B)或(C)的残基，
Figure 201080063652X100001DEST_PATH_IMAGE018
其中R5为氢、三氟甲基、低级烷氧基诸如甲氧基或苄氧基、氨基、羧基、低级烷氧基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
或式(D)的残基，
Figure 201080063652X100001DEST_PATH_IMAGE020
其中R6为氢、三氟甲基、低级烷氧基诸如甲氧基、羧基、低级烷氧基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
或式(E)或(F)的残基，
Figure DEST_PATH_IMAGE022
其中R7为氢或低级烷基如甲基；
或式(G)的残基，
Figure DEST_PATH_IMAGE024
其中R8为羧基或低级烷氧羰基；X或Y或Z、或X和Z、或Y和Z为氮原子，且其它原子X、Y和Z为碳原子；
或式(H)的残基，
Figure DEST_PATH_IMAGE026
其中R9为羧基或低级烷氧羰基。
9. 根据权利要求1～6任意一项的式(I)化合物及其前药和药学上可接受的盐，其中R1为在间位或对位连接到式(I)苯环的式(A)的残基，
Figure DEST_PATH_IMAGE028
其中R4为对-羟基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、二-低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、对-羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉代羰基、吡咯烷子基羰基、哌啶子基-羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
且其中式(A)的苯环可进一步被氯或氟取代。
10. 根据权利要求1～10任意一项的化合物的前药，其为四乙酸酯。
11. 式(I)化合物及其前药和盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE030
其中
n为0、1或2；
R1为式(A)的残基，
Figure DEST_PATH_IMAGE032
其中R4为氢、三氟甲基、环丙基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基-氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
或式(B)或(C)的残基，
Figure DEST_PATH_IMAGE034
其中R5为氢、三氟甲基、环丙基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基-氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
或式(D)的残基，
Figure DEST_PATH_IMAGE036
其中R6为氢、三氟甲基、环丙基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基-氨基、在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、硝基、氰基、或卤素；
或式(E)的残基，
Figure DEST_PATH_IMAGE038
其中R7为氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基羰基、任选取代的苯基羰基、或在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一的氨基甲基羰基，
用于预防和治疗感染性疾病。
12. 根据权利要求11的化合物及其前药和药学上可接受的盐，用于预防和治疗由强毒株大肠杆菌引起的泌尿道感染。
13. 制备根据权利要求1～12任意一项的化合物的方法，其中经芳基、杂环基的杂芳基取代卤素，将其中α-D-甘露-吡喃糖苷的羟基官能团为受保护的且其中R1为卤素的式(I)化合物与反应物缩合，除去保护基团，和，如果需要，将得到的式(I)化合物转换成另一种式(I)化合物、将式(I)化合物转换成前药、将游离的式(I)化合物转换成盐，将得到的式(I)化合物的盐转换成游离的化合物或另一种盐、和/或将式(I)异构体化合物的混合物分离为个体异构体。
14. 药物组合物，其包含根据权利要求1～12任意一项的化合物。
15. 治疗患有细菌感染的哺乳动物的方法，包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1～12任意一项的化合物。
16. 预防哺乳动物中细菌感染的方法，包括给有需要的哺乳动物施用预防有效量的根据权利要求1～12任意一项的化合物。
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