CN102731396B

CN102731396B - 一种多胺萘酰亚胺化合物及其在制备药物制剂中的应用

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Publication number: CN102731396B
Application number: CN201110337478.XA
Authority: CN
Inventors: 李小六; 王克让; 闫新豪; 李锐; 张金超; 王月清; 安红维
Original assignee: Hebei University
Current assignee: Hebei University
Priority date: 2011-10-31
Filing date: 2011-10-31
Publication date: 2014-07-23
Anticipated expiration: 2031-10-31
Also published as: CN102731396A

Abstract

本发明公开了一种多胺萘酰亚胺化合物，其制备方法包括以下步骤(a)按照摩尔份比1∶1，称取4-溴-1，8-萘酐、N，N-二甲基乙二胺，将其混合、加热、反应8-10小时，过滤，干燥；(b)称取上述中间体、脂肪胺，加到乙二醇单甲醚溶液中，加热、反应8～12小时，减压蒸出乙二醇单甲醚溶液，得到的固体物用二氯甲烷溶解，溶液经硅胶柱分离，用洗脱剂进行洗脱。本发明所提供的化合物对肝癌细胞Bel-7402、白血病细胞HL-60、人肺癌细胞A549和人子宫癌细胞Hela等具有明显的抑制作用，并且部分化合物的抗肿瘤活性优于抗肿瘤常用药顺铂。故本发明人首次提出将该化合物用于制备抗肿瘤药物制剂。尤其是提出在制备治疗肝癌药物制剂中的应用；在制备治疗白血病药物制剂中的应用；在制备治疗子宫癌药物制剂中的应用。

Description

一种多胺萘酰亚胺化合物及其在制备药物制剂中的应用

技术领域

本发明涉及新的化合物及其用途，具体地说是涉及多胺类化合物，以及其在制备药物制剂中的应用。

背景技术

以DNA为靶点的抗肿瘤药物的研究一直是人们研究的热点。其中萘酰亚胺类化合物作为DNA嵌入剂和拓扑异构酶抑制剂的研究引起了人们极大兴趣，目前进入临床II期研究的化合物有氨萘非特、米托萘胺、依利萘法德和双萘法德等。该类化合物通过嵌入DNA分子碱基对之间，达到抑制DNA和RNA复制的过程，并能抑制拓扑异构酶II的活性，从而起到抑制肿瘤生长的目的(a)M.F.，A.Ramos.Curr.Med.Chem.-Anti-Cancer Agents，2001，1，237-255；b)Laurent Ingrassia，Florence Lefranc，Robert Kiss，and Tatjana Mijatovic.CurrentMedicinal Chemistry，2009，16，1192-1213；c)Min Lv and Hui Xu.Current MedicinalChemistry，2009，16，4797-4813.)。

另一方面，萘酰亚胺类化合物具有很强的细胞膜穿透能力和基因转染作用，其通过静电作用与DNA链的磷酸基结合，可以增强药物分子的靶向性(a)Otmane Boussif，FrankLezoialc’h，Marla Antonietta Zanta，Mojgan Djavaheri Mergny，Daniel Scherman，Barbara Demeneix，Jean-Paul Behr.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，7297-7301；b)Tae Gwan Park，Ji Hoon Jeong，Sung Wan Kim.Advanced Drug Delivery Reviews，2006，58，467-486；c)Zhi-yong Tian，Song-qiang Xie，Zi-hou Mei，Jin Zhao，Wen-yuan Gao，Chao-jie Wang.Org.Biomol.Chem.，2009，7，4651-4660.)。

因此，人们迫切希望能够获得更多选择性强、活性高的萘酰亚胺类化合物。

发明内容

本发明的目的就是为人们提供更多的新的萘酰亚胺类化合物，同时提供一种所发明化合物在制备药物制剂中的应用。

本发明所提供的萘酰亚胺类化合物是一种多胺萘酰亚胺化合物，其化学结构通式如下：

其中

m＝1、2、3或4

上述化合物(以下简称4-位二胺萘酰亚胺化合物)，当m＝1、2、3或4时，R₁＝乙二胺基、丙二胺基、丁二胺基或戊二胺基；

其制备方法包括以下步骤

(a)按照摩尔份比1∶1，称取4-溴-1，8-萘酐、N，N-二甲基乙二胺，将4-溴-1，8-萘酐、N，N-二甲基乙二胺加到无水乙醇溶液中，加热至70-80℃，保持1-3小时，停止反应，反应液冷至室温，过滤，干燥得黄色固体中间体N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-1，8-萘酐；

(b)按照摩尔份比1∶10，称取上述中间体、脂肪胺，加到乙二醇单甲醚溶液中，加热至100-150℃，保持反应8～12小时，停止反应，冷至室温，减压蒸出乙二醇单甲醚溶液，得到的固体物用二氯甲烷溶解，溶液经硅胶柱分离，用洗脱剂为体积比10∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/三乙胺进行洗脱，洗脱物即为4-位二胺萘酰亚胺化合物；其中所述的脂肪胺为乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺中的一种。

本发明所提供的另一种多胺萘酰亚胺化合物，其化学结构通式如下：

其中

(n+2)HCl n＝1、2或3

上述化合物简称4-位多胺萘酰亚胺化合物，当n＝1、2或3时，R₂＝二乙烯三胺基、三乙烯四胺基或四乙烯五胺基的盐酸盐；

其制备方法包括以下步骤：

(b)按照摩尔份比1∶10，称取上述中间体、脂肪胺，加到乙二醇单甲醚溶液中，加热至100-150℃，保持反应8～12小时，停止反应，冷至室温，减压蒸出乙二醇单甲醚溶液，剩余物不经分离，在二氯甲烷和甲醇体积比为1/1的溶液中继续与二叔丁氧基甲酸酐(Boc₂O)反应，得到了氨基被Boc保护的中间体，减压蒸出溶剂，过硅胶柱分离，洗脱剂为体积比16/1的乙酸乙酯/甲醇，得到的中间体进而在乙醇和6M的盐酸混合溶液(体积比1/1)中室温下反应2-12小时，停止反应，加入乙醇，反应液在15000转下离心，倒出上层清液，反复用乙醇洗三次，干燥得4-位多胺萘酰亚胺化合物；其中所述的脂肪胺为二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺中的一种的盐酸盐；

上述4-溴-1，8-萘酐为合成本发明的原料可市购获得。

本发明所提供的化合物对肝癌细胞Bel-7402、白血病细胞HL-60、人肺癌细胞A549和人子宫癌细胞Hela等具有明显的抑制作用，并且部分化合物的抗肿瘤活性优于抗肿瘤常用药顺铂。

故本发明人首次提出将该化合物用于制备抗肿瘤药物制剂。

尤其是提出在制备治疗肝癌药物制剂中的应用；在制备治疗白血病药物制剂中的应用；在制备治疗子宫癌药物制剂中的应用。

本发明所述4-位二胺萘酰亚胺化合物可以与生理上允许的无机酸(如盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸)、有机酸(如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸)成盐。

如将本发明所述4-位二胺萘酰亚胺化合物与盐酸反应可以得到4-位二胺萘酰亚胺盐酸盐。其具体制备方法如下：

将4-位二胺萘酰亚胺化合物溶于体积比为1∶1的无水乙醇、6M盐酸混合液中，室温下反应2-12小时，停止反应，加入乙醇，反应液在15000转下离心，倒出上层清液，反复用乙醇洗三次，或者直接减压蒸出溶剂，干燥得4-位二胺萘酰亚胺化合物盐酸盐；

本发明化合物可以与药理允许使用的载体均匀混合制备成各种形式的药物制剂。如以本发明化合物为活性成份，与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等制备成口服液体制剂；也可以乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖等为赋形剂，以淀粉等为崩解剂，以硬脂酸、滑石粉等为润滑剂，明胶、聚乙烯醇为结合剂制备成片剂或胶囊剂；还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。

本发明所述化合物在制备成药物制剂后，可根据剂型的不同或采用口服给药或采用静脉点滴给药。给药量也因剂型不同而各有不同。对成年人来说，口服用药每天25～200mg比较适宜。肌注或静脉注射用药每天10～100mg比较适宜。

附图说明

图1是本发明所述化合物的抗肿瘤活性趋势变化图。

图2是本发明所述4-位二胺萘酰亚胺化合物的抗肿瘤活性趋势变化图。

图1、图2中横坐标中的1、2、3、4、5、6、7分别代表化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7。

具体实施方式

实施例1：

中间体N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-1，8-萘酐(以下简称M1)的合成：

室温下将4-溴-1，8-萘酐(5.0g，18.1mmol)，N，N-二甲基乙二胺(2mL，18.2mmol)加入到100毫升无水乙醇中；加热到70-80℃，保持反应1-3小时。停止反应，冷却到室温，减压蒸去乙醇，得到淡黄色固体(M₁)。

为了得到更纯的中间体，可将M₁用二氯甲烷溶解，过硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇(体积比20/1)的洗脱剂得到产物(M₁)4.8克，产率为76％。

所制备的M₁化学结构式为：

氢核磁共振¹H NMR数据为：¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ(ppm)2.35(s，6H，CH₃)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，4.33(t，J＝7.2Hz，6H，CH₃)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H，Ph)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H，Ph)，8.42(d，J＝7.8Hz，1H，Ph)，8.57(d，J＝8.4Hz，1H，Ph)，8.66(d，J＝7.2Hz，1H，Ph)。

实施例2：

N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-乙二胺基萘酰亚胺(化合物1)的合成：

室温下将M₁(500mg，1.4mmol)，乙二胺(864mg，14mmol)，三乙胺(1mL，7.0mmol)加入到20毫升乙二醇单甲醚溶液中溶解；加热到100-150℃，保持反应10小时。停止反应，冷却到室温，减压蒸去乙二醇单甲醚，得到黄色固体。将黄色固体用二氯甲烷溶解，经硅胶柱分离，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(体积比10/1/0.02)的洗脱剂得到产物187毫克，产率为40％，该固体溶解在2mL的乙醇和6M的盐酸溶液中(体积比1/1)，室温下搅拌2-12小时，加入10mL乙醇，在15000转下离心，倒出上层液体，反复洗3次，得N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-乙二胺基萘酰亚胺盐酸盐。该化合物质子化之前的表征数据如下：

黄色固体，m.p.174-175℃；

氢核磁共振¹H NMR数据

¹H NMR(600MHz，DMSO)δ(ppm)2.19(s，6H，CH₃)，2.45(t，J＝6.6Hz，2H，CH₂)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H，CH₂)，3.41(t，J＝6.0Hz，2H，CH₂)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H，CH₂)，6.73(d，J＝9.0Hz，1H，Ph)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H，Ph)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H，Ph)，8.36(d，J＝7.2Hz，1H，Ph)，8.69(d，J＝8.4Hz，1H，Ph)，¹³C NMR(150MHz，DMSO)δ37.64，41.80，45.81，45.97，57.13，104.27，108.08，120.61，122.20，124.64，129.20，129.84，131.10，134.66，151.25，163.33，164.20；MS(ESI)m/z：327.4[M+H]⁺。

实施例3：

N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺(化合物2)的合成：

室温下将M₁(500mg，1.4mmol)，二乙烯三胺(1.44g，14mmol)，三乙胺(1mL，7.0mmol)加入到20毫升乙二醇单甲醚溶液中；加热到100-150℃，保持反应8-12小时。停止反应，冷却到室温，减压蒸去乙二醇单甲醚，得到黄色油状液体即N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺。将黄色油状液体用二氯甲烷/甲醇(体积比1/1)溶解，向反应体系中加入N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺5倍摩尔量的二叔丁氧基甲酸酐，室温下反应0.5-2小时，停止反应，减压蒸出溶剂，剩余物过硅胶柱，用乙酸乙酯/甲醇/(体积比6/1)的洗脱剂得到产物，进而将该产物溶解在2mL的乙醇和6M的盐酸溶液中(体积比1/1)，室温下搅拌2-12小时，加入10mL乙醇，在15000转下离心，倒出上层液体，反复洗3次，得黄色固体，干燥得288毫克N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺盐酸盐，两步产率为40％。该化合物的表征数据如下：

黄色固体，m.p.192-193℃；¹H NMR(600MHz，D₂O)δ(ppm)4.49(s，6H，CH₃)，4.87-4.94(m，4H，CH₂)，4.97-5.02(m，4H，CH₂)，5.29(t，J＝6.6Hz，2H，CH₂)，5.72(t，J＝6.6Hz，2H，CH₂)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H，Ph)，8.81(t，J＝8.4Hz，1H，Ph)9.26(m，1H，Ph)，9.41-9.42(m，2H，Ph)，¹³C NMR(150MHz，D₂O)δ16.85，35.19，35.32，35.49，39.00，43.20，43.34，43.49，43.63，44.55，46.24，55.48，57.45，104.27，104.47，107.42，119.78，124.73，128.48，128.90，131.43，134.59，150.38，164.22，165.21；MALDI-MS：calcd for C₂₀H₂₇N₅O₂Na，392.2062[M+Na-4HCl]⁺；found 392.2073[M+Na-4HCl]⁺。

实施例4：

N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺(化合物3)的合成：

室温下将M₁(500mg，1.4mmol)，三乙烯四胺(2.04g，14mmol)，三乙胺(1mL，7.0mmol)加入到20毫升乙二醇单甲醚溶液中；加热到100-150℃，保持反应8-12小时。停止反应，冷却到室温，减压蒸去乙二醇单甲醚，得到黄色油状液体。将黄色油状液体N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺用二氯甲烷/甲醇(体积比1/1)溶解，向反应体系中加入N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺5倍量的二叔丁氧基甲酸酐，室温下反应0.5-2小时，停止反应，减压蒸出溶剂，剩余物过硅胶柱，用乙酸乙酯/甲醇/(体积比6/1)的洗脱剂得到产物，进而将该固体溶解在2mL的乙醇和6M的盐酸溶液中(体积比1/1)，室温下搅拌2-12小时，加入10mL乙醇，在15000转下离心，倒出上层液体，反复洗3次，得黄色固体，干燥得N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺盐酸盐291毫克，两步产率为35％。该化合物的表征数据如下：

棕黄色固体，m.p.192-193℃；¹H NMR(600MHz，D₂O)δ(ppm)2.93(s，6H，CH₃)，3.31-3.36(m，4H，CH₂)，3.41-3.46(m，4H，CH₂)，3.49-3.51(m，4H，CH₂)，3.77(t，J＝6.0Hz，2H，CH₂)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H，CH₂)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H，Ph)，7.34(t，J＝8.4Hz，1H，Ph)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H，Ph)，7.94-7.96(m，2H，Ph)，¹³C NMR(150MHz，D₂O)δ34.79，35.25，35.32，35.49，39.03，43.32，43.43，43.49，43.50，44.62，44.66，46.41，50.36，50.73，52.73，55.63，104.48，107.69，119.69，120.03，124.80，128.71，128.97，131.54，134.69，150.48，164.47，165.44；MALDI-MS：calcd for C₂₂H₃₃N₆O₂，413.2665[M+H-5HCl]⁺；found 413.2678[M+H-5HCl]⁺。

实施例5：

N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺(化合物4)的合成：

室温下将M₁(500mg，1.4mmol)，四乙烯五胺(2.65g，14mmol)，三乙胺(1mL，7.0mmol)加入到20毫升乙二醇单甲醚溶液中；反应体系加热到100-150℃，保持反应8-12小时。停止反应，冷却到室温，减压蒸去乙二醇单甲醚，得到黄色油状液体即N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺。将黄色油状液体用二氯甲烷/甲醇(体积比1/1)溶解，向反应体系中加入N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺5倍量的二叔丁氧基甲酸酐，室温下反应0.5-2小时，停止反应，减压蒸出溶剂，剩余物过硅胶柱，用乙酸乙酯/甲醇/(体积比6/1)的洗脱剂得到产物，进而将该固体溶解在2mL的乙醇和6M的盐酸溶液中(体积比1/1)，室温下搅拌2-12小时，加入10mL乙醇，在15000转下离心，倒出上层液体，反复洗3次，得黄色固体，干燥得N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺盐酸盐283毫克，两步产率为30％。该化合物的表征数据如下：

棕黄色固体，m.p.140-141℃；¹H NMR(600MHz，D₂O)δ(ppm)2.94(s，6H，CH₃)，3.47-3.31(m，16H，CH₂)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H，CH₂)，4.27(t，J＝6.0Hz，2H，CH₂)，6.54(d，J＝9.0Hz，1H，Ph)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H，Ph)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H，Ph)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H，Ph)；¹³C NMR(150MHz，D₂O)：δ30.32，35.33，35.59，39.10，43.50，43.69，43.78，43.85，44.69，46.42，55.78，104.61，107.92，119.89，120.29，124.96，128.95，129.07，131.72，134.89，150.62，164.71，165.66；MALDI-MS：calcd for C₂₄H₃₈N₇O₂，456.3087[M+H-6HCl]⁺；found 456.3104[M+H-6HCl]⁺。

实施例6：

N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-丙二胺基萘酰亚胺盐酸盐(化合物5)的合成：

室温下将M₁(500mg，1.4mmol)，丙二胺(1.04g，14mmol)，三乙胺(1mL，7.0mmol)加入到20毫升乙二醇单甲醚溶液中；加热到100-150℃，保持反应8-12小时。停止反应，冷却到室温，减压蒸去乙二醇单甲醚，得到黄色固体。将黄色固体用二氯甲烷溶解，过硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(体积比10/1/0.02)的洗脱剂得到产物300毫克，产率为63％，该固体溶解在2mL的乙醇和6M的盐酸溶液中(体积比1/1)，室温下搅拌2-12小时，加入10mL乙醇，在15000转下离心，倒出上层液体，反复洗3次，得N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-丙二胺基萘酰亚胺盐酸盐。该化合物质子化之前的表征数据如下：

黄色油状液体，¹H NMR(600MHz，CDOD)δ(ppm)1.89-1.94(m，2H，CH₂)，2.33(s，6H，CH₃)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，3.34(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，4.08(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，6.41(d，J＝9.0Hz，1H，Ph)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H，Ph)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H，Ph)，8.06-8.08(m，2H，Ph)，¹³C NMR(150MHz，CDOD)δ32.12，38.41，40.50，42.34，45.79，57.77，104.77，109.14，121.36，122.90，125.03，128.84，130.71，131.72，135.45，152.08，165.13，165.81；MS(ESI)m/z：341.3[M+H]⁺。

实施例7：

N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-丁二胺基萘酰亚胺盐酸盐(化合物6)的合成：

室温下将M₁(500mg，1.4mmol)，丁二胺(1.23g，14mmol)，三乙胺(1mL、7.0mmol)，加入到20毫升乙二醇单甲醚溶液中；

反应体系加热到100-150℃，保持反应8-12小时。停止反应，冷却到室温，减压蒸去乙二醇单甲醚，得到黄色固体。将黄色固体用二氯甲烷溶解，过硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(体积比10/1/0.02)的洗脱剂得到产物287毫克，产率为58％，该固体溶解在2mL的乙醇和6M的盐酸溶液中(体积比1/1)，室温下搅拌2-12小时，加入10mL乙醇，在15000转下离心，倒出上层液体，反复洗3次，得N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-丁二胺基萘酰亚胺盐酸盐。该化合物质子化之前的表征数据如下：

黄色油状液体，¹H NMR(600MHz，CDOD)δ(ppm)1.46-1.51(m，2H，CH₂)，1.69-1.74(m，2H，CH₂)，2.18(s，6H，CH₃)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，2.59(t，J＝6.6Hz，2H，CH₂)，3.34(t，J＝6.6Hz，2H，CH₂)，4.08(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H，Ph)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H，Ph)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H，Ph)，8.37(d，J＝6.6Hz，1H，Ph)，8.66(d，J＝8.4Hz，1H，Ph)，¹³C NMR(150MHz，CDOD)δ18.99，25.83，30.97，37.61，41.64，43.25，45.86，57.12，104.13，107.75，120.50，122.17，124.56，129.07，129.86，131.05，134.72，151.13，163.30，164.19；MS(ESI)m/z：355.3[M+H]⁺。

实施例8：

N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-戊二胺基萘酰亚胺盐酸盐(化合物7)的合成：

室温下将M₁(500mg，1.4mmol)，戊二胺(1.43mg，14mmol)，三乙胺(1mL，7.0mmol)加入到20毫升乙二醇单甲醚溶液中；反应体系加热到100-150℃，保持反应8-12小时。停止反应，冷却到室温，减压蒸去乙二醇单甲醚，得到黄色固体。将黄色固体用二氯甲烷溶解，过硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(体积比10/1/0.02)的洗脱剂得到产物335毫克，产率为63％，该固体溶解在2mL的乙醇和6M的盐酸溶液中(体积比1/1)，室温下搅拌2-12小时，减压蒸出溶剂，得黄色粘稠物N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-戊二胺基萘酰亚胺盐酸盐。该化合物质子化之前的表征数据如下：

黄色油状液体，¹H NMR(600MHz，CDOD)δ(ppm)1.41-1.45(m，4H，CH₂)，1.52-1.50(m，2H，CH₂)，1.72-1.70(m，2H，CH₂)，2.19(s，6H，CH₃)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H，CH₂)，3.38(m，2H，CH₂)，4.12(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H，Ph)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H，Ph)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H，Ph)，8.43(d，J＝7.2Hz，1H，Ph)，8.74(d，J＝9.0Hz，1H，Ph)，¹³C NMR(150MHz，CDOD)δ23.49，24.04，27.76，26.13，37.62，43.06，45.83，57.12，104.20，107.87，120.62，122.25，124.65，129.25，131.14，134.78，151.24，163.36，164.24；MS(ESI)m/z：369.2[M+H]⁺。

实施例1-8中的合成路线汇总如下：

实施例9：

4-位多胺或二胺萘酰亚胺化合物的抗肿瘤活性研究：

试验方法：

上述合成的化合物通过对肝癌细胞Bel-7402、白血病细胞HL-60、人肺癌细胞A549和人子宫癌细胞Hela等四种细胞株的抗肿瘤活性测试。

把所述的4-位多胺和二胺萘酰亚胺化合物配置成不同浓度的药液，用四氮唑盐还原法对人肝癌细胞Bel-7402、人白血病细胞HL-60、人肺癌细胞A549和人乳腺癌细胞Hela进行试验，方法按不同肿瘤生长速度，将一定数量处于对数生长期的肿瘤细胞以90μL/孔接种于96孔微量培养板内，培养24h后加入配置好的药液10μL/孔，对每个细胞株，每个浓度均为四个复孔，并设相应浓度的生理盐水溶媒对照；肿瘤细胞在37℃、5％CO₂条件下培养48h，加MTT液5mg/mL用生理盐水配置20μL/孔，继续培养4h后，每孔加入100μL DMSO，充分振荡后，用酶标仪测OD₅₇₀值；按下列公式计算所述含三氮唑杂环结构的化合物对癌细胞生长的抑制率：

肿瘤抑制率＝(对照组OD值-治疗组OD值)/对照组OD值×100％

进而，通过抑制率计算IC₅₀值。

结果见表1。

表1化合物对Bel-7402、HL-60、A549和Hela的抗肿瘤活性的IC₅₀值

试验结果：

所述化合物1-7对肝癌细胞Bel-7402、白血病细胞HL-60、人肺癌细胞A549和人子宫癌细胞Hela四种细胞株的均具有明显的抑制肿瘤生长的活性。具体表现为：

(1)上述化合物1-7对人肺癌细胞A549细胞都具有一定的选择性，具有较好的抗肿瘤活性。从IC₅₀值可以看出，化合物1、2、5、6、7均优于阳性对照顺铂的活性；因此在用于制备抗肿瘤药物制剂时化合物1、2、5、6、7为优选；

(2)上述化合物1-7对白血病细胞HL-60都有抑制作用；

(3)对于人肺癌细胞A549和人子宫癌细胞Hela细胞来说，化合物1、5、6和7的活性优于化合物2、3和4；

(4)对于肝癌细胞Bel-7402来说，化合物2、3和4的抗肿瘤活性随着乙烯亚胺基的增多呈下降的趋势，(如图1所示)；因此在用于制备治疗肝癌药物制剂时化合物2、3更为优选；

(5)对于人肺癌细胞A549和人子宫癌细胞Hela细胞来说，化合物1、5、6和7的抗肿瘤活性随着碳链的增长而呈降低的趋势(如图2所示)；因此在用于制备治疗肺癌药物制剂时化合物1、5更为优选；

(6)化合物1、5、6和7在测试的四个细胞株中对人肺癌细胞A549显示了一定的选择性，抗肿瘤活性低于4μM。

实施例10：

N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-乙二胺基萘酰亚胺(化合物1)注射液：

取N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-乙二胺基萘酰亚胺盐酸盐5000mg，溶于500ml水中，制成水溶液，调节pH至5.5～6.5，加热溶解，混合均匀，分装成100mg/10ml/支的注射液，蒸汽流通灭菌30分钟。

实施例11：

N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺(化合物2)口服液：

将50000mg N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺盐酸盐，溶于2000ml水中，制成2.5％浓度的水溶液，调节pH至5.5～6.5，加热溶解，混合均匀，装入10ml药瓶中，封口、消毒。

实施例12：

N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺(化合物3)片剂：

取200g N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺盐酸盐，按公知片剂制备方法，加入淀粉，糊精、硬酯酸镁等，混合制成湿粒，机器冲压成片，每片含N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-4-二乙烯三胺基萘酰亚胺25mg。

本发明的药物剂型也完全不限于此，它可以制备成更多的剂型，如滴丸、胶囊剂、软胶囊剂、缓控释制剂等。

Claims

1.一种多胺萘酰亚胺化合物，其化学结构通式如下：

其中

。

2.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。

3.权利要求1所述化合物在制备治疗白血病药物制剂中的应用。

4.权利要求1所述化合物在制备治疗肝癌药物制剂中的应用。

5.权利要求1所述化合物在制备治疗子宫癌药物制剂中的应用。