CN102727507A - 天麻派立辛提取物冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种天麻派立辛提取物冻干粉针剂，该冻干粉针剂包含天麻派立辛提取物，选择性地包含冻干赋形剂。所述天麻派立辛提取物中派立辛衍生物总含量为50%以上。所述派立辛衍生物在冻干粉针剂中的重量百分比为0.1%～100%,优选重量百分比为50%～100%。同时还公开了这种冻干粉针剂的制备方法。本发明冻干粉针剂具有稳定性好，易储存易运输，且疗效确切等优点。

Description

天麻派立辛提取物冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂学领域，特别涉及一种天麻派立辛提取物冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

天麻别名明天麻、白龙草、赤箭根。为兰科多年生寄生草本植物天麻（Gastrodia elata Blume）的块茎。多年生植物，生于湿润的林下，现多栽培。在我国主要产自四川、云南、贵州、湖北和陕西等地。在中药中天麻主要用于息风止痉、平肝潜阳、祛风止痛及偏正头痛等。派立辛（parishin）是植物天麻中的一种主要化学成分，Dahmen J等人报到了如式I、式II、式III所示派立辛A、B、C的结构（Dahmen J.,Leander K.Studies on Orchidaceaeglucosides.Part7.The structure of parishin,a glucoside from Vanda parishii.Phytochemistry,1976,15(12):1986-7），其结构如下：

目前，关于天麻派立辛提取物的用途已有多项发明专利。申请号为200510128785.1的专利报道显示，天麻提取物可以用于防治老年性痴呆；申请号为200810132404.0的专利报道显示，天麻提取物可以用于防治血管性痴呆；PCT/CN2010/000680报道显示，天麻提取物可以用于防治阿尔茨海默病和血管性痴呆及其混合型疾病；申请号位201110303629.X的专利报道显示，天麻提取物可以用于防治帕金森氏病。鉴于天麻派立辛提取物在神经退行性疾病中的广泛应用，而现有技术中缺少对其制剂的相应研究与报道，因此开发一种稳定的天麻提取物制剂具有重要的临床意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的天麻派立辛提取物冻干粉针剂及其制备方法。

本发明所述天麻派立辛提取物冻干粉针剂，包含天麻派立辛提取物，选择性地包含冻干赋形剂；所述天麻派立辛提取物中派立辛衍生物总含量为50%以上，所述派立辛衍生物可以为一种派立辛衍生物的单体化合物，也可以为派立辛衍生物中任意多种单体化合物的混合物；所述派立辛衍生物的结构通式如式I所示：

其中，R1，R2和R3各自独立地选自：

或

R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基苯基、对羟基苄基、

其中Glu表示β-D-吡喃葡萄糖基，Me表示甲基；

所述派立辛衍生物在冻干粉针剂中的重量百分比为0.1%～100%。

上述冻干粉针剂中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基、乙丙基、丁基或异丁基；所述C1-C6烷基苯基为苄基。

优选地，所述派立辛衍生物为派立辛A、派立辛B或派立辛C，其结构式分别如式II、式III、式IV所示。

优选地，所述派立辛衍生物在冻干粉针剂中的重量百分比为50%～100%。

上述冻干粉针剂的pH值为5.50～7.50。

上述冻干粉针剂中，所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、多元醇肌醇、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天门冬酰胺、白蛋白、明胶、聚乙二醇、氯化钠、磷酸盐或柠檬酸盐中的任意一种或多种。

本发明的另一个目的在于提供一种上述冻干粉针剂的制备方法，其步骤如下：

（1）在无菌条件下称取所述天麻派立辛提取物或天麻派立辛提取物和冻干赋形剂的混合物，置于无菌容器中，加注射用水，搅拌溶解得到溶液；

（2）按溶液重量体积百分比的0.01~0.5％，加入针用活性炭，搅拌30分钟，过滤脱碳，得到滤液；

（3）用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌后，所得滤液进行pH值检测、派立辛衍生物总含量检测，并进行分瓶灌装、冷冻干燥，得到所述冻干粉针剂。

上述制备方法中，所述冷冻干燥的具体步骤为：

预冻时将隔板温度控制在-25℃～-45℃；升华阶段，经3～5小时升温至-24℃～-30℃，保持6～8小时；二次干燥设定为20～40℃，保持6～12小时。

本发明所述冻干粉针剂稳定性好，易储存易运输，且疗效确切。

本发明还提供了一种上述冻干粉针剂作为改善神经退行性疾病药物或脑保护药物的应用。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1天麻派立辛提取物冻干粉针剂的配方及制备工艺

天麻派立辛提取物：根据专利号为CN201110303629.X所述的制备方法制备而得，所得提取物中派立辛衍生物含量为78%。

（1）本发明所述冻干粉针剂的配方

表1、天麻派立辛提取物冻干粉针剂的具体配方

（2）制备工艺

无菌条件下称取配方量的天麻派立辛提取物和冻干赋形剂置于西林瓶中，加适量注射用水，搅拌溶解。按溶液重量体积百分比的0.1％，加入针用活性碳，搅拌15分钟，过滤脱碳。将滤液于40℃水浴加热35分钟，加入注射用水。用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，进行pH值的检测和派立辛衍生物总含量检测，并进行无菌检测，将合格的试剂进行冷冻干燥。

冷冻干燥工艺为：

预冻阶段：将隔板温度控制在-40℃，升华阶段：经4小时升温至于-25℃，保持8小时；二次干燥温度设定为35℃，保持8小时。

实施例2派立辛单体冻干粉针剂的配方及制备工艺

（1）派立辛单体冻干粉针剂的配方

表2、派立辛冻干粉针剂的配方

配方	主药	冻干赋形剂
			20	派立辛B10mg	无
21	派立辛B10mg	甘露醇10mg
			22	派立辛C10mg	无
23	派立辛B10mg	甘露醇5mg
			24	派立辛B10mg	山梨醇5mg
25	派立辛C10mg	甘露醇3mg
			26	派立辛C10mg	山梨醇5mg
27	派立辛B10mg	甘露醇2mg
			28	派立辛C10mg	山梨醇1mg

（2）制备工艺

无菌条件下称取配方量的天麻派立辛提取物和冻干赋形剂置于西林瓶中，加适量注射用水，搅拌溶解。按溶液重量体积百分比的0.2％，加入针用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳。将滤液于50℃水浴加热20分钟，加入注射用水。用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，进行pH值的检测和派立辛单体的含量检测，并进行无菌检测，将合格的试剂进行冷冻干燥。

冷冻干燥工艺为：

预冻阶段：将隔板温度控制在-40℃，升华阶段：经4小时升温至于-25℃，保持8小时；二次干燥温度设定为35℃，保持8小时。

实施例3天麻派立辛提取物注射液的制备

取天麻派立辛提取物1g，加适量注射用水，配制成10mg/ml的溶液。按溶液重量体积百分比的0.1%，加入针用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳。用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，灌装，灭菌。

实施例4派立辛A注射液的制备

取派立辛A1g，加适量注射用水，配制成10mg/ml的溶液。按溶液重量体积百分比的0.1％，加入针用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳。用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，灌装，灭菌。

实施例5派立辛B注射液的制备

取派立辛B1g，加适量注射用水，配制成10mg/ml的溶液。按溶液重量体积百分比的0.1％，加入针用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳。用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，灌装，灭菌。

实施例6派立辛C注射液的制备

取派立辛C1g，加适量注射用水，配制成10mg/ml的溶液。按溶液重量体积百分比的0.1%，加入针用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳。用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，灌装，灭菌。

实施例7本发明所述冻干粉针剂的稳定性试验

稳定性试验：将本发明所述冻干粉针剂或实施例3-6所制天麻派立辛提取物注射液，于温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%的条件下放置12个月，按下列色谱方法进行检测。

含量测定：依照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）进行主药的含量测定；

色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.1%磷酸为水相，甲醇为有机相，以15%甲醇逐步递增至35%甲醇梯度洗脱，检测波长为222nm，结果见表3。

表3、本发明所述冻干粉针剂与天麻派立辛注射液的稳定性比较

结果显示：天麻派立辛提取物冻干粉针剂以及派立辛单体的冻干粉针剂在0个月、6个月与12个月的检测结果均合格，主药含量无显著性差异；而天麻派立辛提取物或派立辛单体制备的注射液在0个月、6个月与12个月后的检测结果变化较大，有效成分分解成天麻素，稳定性较差。通过对比可以明显看出天麻派立辛总苷或单体制成粉针剂比制成注射液稳定。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种天麻派立辛提取物冻干粉针剂，其特征在于，包含天麻派立辛提取物，选择性地包含冻干赋形剂；所述天麻派立辛提取物中派立辛衍生物总含量为50%以上，所述派立辛衍生物可以为一种派立辛衍生物的单体化合物，也可以为派立辛衍生物中任意多种单体化合物的混合物；所述派立辛衍生物的结构通式如式I所示：

其中，R1，R2和R3各自独立地选自：

或

R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基苯基、对羟基苄基、

其中Glu表示β-D-吡喃葡萄糖基，Me表示甲基；

所述派立辛衍生物在冻干粉针剂中的重量百分比为0.1%～100%。

2.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基、乙丙基、丁基或异丁基。

3.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述C1-C6烷基苯基为苄基。

4.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述派立辛衍生物为派立辛A、派立辛B或派立辛C，其结构式分别如式II、式III、式IV所示。

5.如权利要求1-4任一项所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述派立辛衍生物在冻干粉针剂中的重量百分比为50%～100%。

6.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂的pH值为5.50～7.50。

7.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、多元醇肌醇、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天门冬酰胺、白蛋白、明胶、聚乙二醇、氯化钠、磷酸盐或柠檬酸盐中的任意一种或多种。

8.如权利要求1所述冻干粉针剂的制备方法，其步骤如下：

（1）在无菌条件下称取所述天麻派立辛提取物或天麻派立辛提取物和冻干赋形剂的混合物，置于无菌容器中，加注射用水，搅拌溶解得到溶液；

（2）按溶液重量体积百分比的0.01~0.5%，加入针用活性炭，搅拌30分钟，过滤脱碳，得到滤液；

（3）用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌后，所得滤液进行pH值检测、派立辛衍生物总含量检测，并进行分瓶灌装、冷冻干燥，得到所述冻干粉针剂。

9.如权利要求1所述冻干粉针剂作为改善神经退行性疾病药物或脑保护药物的应用。