CN102718712B - 3-二氟甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基吡唑-4-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种如下式(Ⅰ)所示的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸或如下式(II)所示的3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法，其包括如下步骤：(a)提供如式(Ⅶ)所示的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基；
Description
技术领域
本发明涉及化合物3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和化合物3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法的制备方法。
背景技术
吡唑酰胺类结构是杀菌剂的一个重要品种。3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸是拜耳公司开发的杀菌剂Bixafen以及先正达公司开发的Isopyrazam的共同中间体；3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸是三井化学开发的杀菌剂吡噻菌胺的中间体。
现有技术中，Mitisui的专利方法（US2010016612）以二氟乙酸或三氟乙酸为原料，在草酰氯或三光气作用下，与3-氨基丙烯腈发生加成消除反应，然后再与甲基阱反应进行环合，最后水解得到相应的3-二氟甲基吡唑-4-羧酸或3-三氟甲基吡唑-4-羧酸。
Monsanto（US5093347）、Syngenta（EP1997808）以及BASF（WO2010009990）的专利都以二氟乙酰乙酸乙酯为原料，通过与原甲酸酯、甲基阱和水解三步反应制得3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。
Syngenta的专利（EP2008996）以二氟乙酸甲酯或二氟丙酮为原料，通过多步转化也制得了相应产物。
Bayer的专利（US2006252944）是以二氟乙酰氯为原料，通过与3-氨基丙烯酸酯加成消除，再与甲基阱反应进行环合，最后水解得到相应的3-二氟甲基吡唑-4-羧酸。
另外，BASF（US2010184994）还提供了以N,N-二甲基-四氟乙胺为原料，制备3-二氟甲基吡唑-4-羧酸的方法。
上述专利中，都以含氟化合物为起始原料。由于近几年含氟基础化工原料的价格高涨，导致含氟化工中间体，如二氟乙酸、三氟乙酸、二氟乙酰乙酸乙酯、三氟乙酰乙酸乙酯等价格也处于高位；另外，在首步反应就以含氟化合物为原料，后续反应收率上的损失会导致原料单耗显著增加，从而导致最终产物的成本显著上升。
在Bayer的两篇专利（US2006252944，US2006276656）中，分别讲到以二氯乙酰氯为原料，通过与3-氨基丙烯酸酯加成消除，再与甲基阱反应进行环合，制得相应的3-二氯甲基吡唑-4-羧酸酯；再与过量的氟化试剂（如三乙胺三氟化氢盐）将3-二氯甲基吡唑-4-羧酸酯通过高压的氟化反应转化为3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸酯的方法。
同样，Syngenta的专利提到了使用3.6个当量的三乙胺三氟化氢盐为氟化试剂（HF用量相当于10个当量），将3-二氯甲基-1H-甲基吡唑在150度下氟化成3-二氟甲基-1H-甲基吡唑，其收率仅为51％。其所用过量的氟化试剂导致氟源的大大浪费，以及高压的反应条件导致对反应设备要求苛刻。
另外，已有专利用酯基为原料，导致在甲基阱环合反应选择性差，其主产物3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸酯与副产物5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸酯的比例仅为81.4：18.6。
本领域缺乏一种不仅低成本引入氟原子、提高反应的选择性、可以将异构体降低从而降低成本而具有效率和经济性的工艺路线。
发明内容
本发明的目的在于获得一种不仅低成本引入氟原子、提高反应的选择性、可以将异构体降低从而降低成本而具有效率和经济性的工艺路线。
在本发明提供了一种如下式(Ⅰ)所示的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸或如下式(II)所示的3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法，
其包括如下步骤：
(a)提供如式(Ⅶ)所示的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基；
(b)在酸或碱的参与下，所述式(Ⅶ)的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基发生水解反应，制备得到3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(Ⅰ)或3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(Ⅱ)。
具体地，X2为氢时，在酸或碱的参与下，所述式(Ⅶ)的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基发生水解反应，制备得到3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(Ⅰ)。
具体地，X2为氟时，在酸或碱的参与下，所述式(Ⅶ)的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基发生水解反应，制备得到3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(Ⅱ)。
在碱参与的水解反应中，反应的温度优选为-20-100℃，更优选为0-80℃。
在酸参与的水解反应中，反应的温度优选为0-150℃，更优选为20-100℃。
在一个具体实施方式中，所用碱为无机碱，如碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；其中优选为氢氧化钾或氢氧化钠；所述氢氧化钾或氢氧化钠可以是纯的氢氧化钾或氢氧化钠或是氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液。
在一个具体实施方式中，所谓水解反应是在质子酸的水溶液或水与有机溶剂的混合液中，在一定温度下发生水解反应。所述酸具体包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾或其组合，其中优选为盐酸或硫酸。
在一个具体实施方式中，反应在水或水与有机溶剂混合液中进行。有机溶剂是指常规醇、醚、酸、酰胺、砜、烷烃、卤代烃、酯、芳烃等溶剂，其中优选使用与水混溶的溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈等。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(a)中的如式(Ⅶ)所示的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基是由如下步骤(i)得到的：
在没有催化剂或者以有机碱为催化剂的参与下，如下式(Ⅵ)所示的3-多氯代甲基-1H-甲基吡唑-4-腈基与氟化氢进行氟化反应，制备得到所述的式(Ⅶ)所示的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基；其中所述氟化氢是氟化氢气体或是氟化氢的有机溶液；
其中式(Ⅵ)和式(Ⅶ)化合物如下所示：
其中X1为氢或氯原子；
在一个具体实施方式中，反应时间为1～100小时；优选地，本发明的反应时间为4～40小时。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(i)中，所述氟化反应在没有催化剂参与时，氟化氢用量为1-10当量，优选为2-3当量；氟化反应温度为100-250℃，优选为130-160℃。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(i)中，所述氟化反应在以有机碱为催化剂的参与下，所用催化剂为含氮的PKb值大于7的有机弱碱。
在一个具体实施方式中，所用有机碱催化剂包括：N,N-二甲基苯胺、吡啶以及吡啶衍生物等、嘧啶、咪唑、吡嗪、吲哚、嘌啉或其组合物。
在一个具体实施方式中，所用催化剂优选N,N-二甲基苯胺，吡啶，甲基吡啶，2-甲基-5-乙基吡啶。
在一个具体实施方式中，所述催化量为式(Ⅵ)的多卤代酰基-3-氨基丙烯腈的0.001-50当量，优选的是，催化量为0.01-5当量；最优选的是，催化剂的用量为苄卤化合物的0.05-0.5当量。
在一个具体实施方式中，氟化氢的有机溶液是氟化氢的醚溶液，如***、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环或其组合。
在一个具体实施方式中，氟化氢的有机溶液是氟化氢的酯溶液，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯或其组合。
在一个具体实施方式中，氟化氢的有机溶液是氟化氢的腈溶液，如乙腈、丙腈、异丁腈等。
所述氟化氢的有机溶液的浓度无特别要求，优选为1％-90％，最优选为10％-50％。
在一个具体实施方式中，氟化反应在溶剂或无溶剂条件下进行，优选的是，氟化反应在无溶剂下进行。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(i)的式(Ⅵ)的多卤代酰基-3-氨基丙烯腈由如下步骤(ii)得到：
-采用所述如下式(Ⅴ)所示的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈用于制备如所述的式(Ⅵ)所示的的多氯代酰基-3-氨基丙烯腈；
所述式(Ⅴ)与式(Ⅵ)化合物如下所示：
其中，X1为氢或氯原子，
R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；
其中，X1为氢或氯原子；
-其中，在质子溶剂或非质子溶剂中或无添加溶剂下，所述式(Ⅴ)的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈与甲基肼发生环合反应，得到式(Ⅵ)的3-多氯代甲基-1H-甲基吡唑-4-腈基。
在一个具体实施方式中，所用甲基肼可以是纯甲基肼或是不同溶液形式的甲基肼溶液，如市售的甲基肼水溶液、甲基肼纯品、甲基肼乙醇溶液等，优选为高浓度甲基肼溶液，更优选为60%甲基肼水溶液或80%甲基肼乙醇溶液。
在一个具体实施方式中，所用溶剂优选为与上步环合反应一致的溶剂，若上步为式(Ⅴ)的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈的有机溶液，则本步优选为不再添加溶剂。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(ii)的环合反应的温度优选为-80-150℃，更优选为-20-20℃。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(ii)的式(Ⅴ)的2-多卤代酰基-3-氨基-丙烯腈由如下步骤(iii)得到：
在有机溶剂和有机碱存在下，如下式(Ⅲ)所示的酰氯与如下式(Ⅳ)所示的二烷基氨基丙烯腈进行加成消除反应，得到如下式(Ⅴ)所示的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈的方法；
其中式(Ⅲ)所示的酸、式(Ⅳ)所示的二烷基氨基丙烯腈、式(Ⅴ)所示的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈如下所示：
其中，X1为氢或氯原子，
其中，R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；
其中，X1为氢或氯原子，
R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(iii)中，
所用有机碱为三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺，吡啶，以及含取代基的吡啶化合物等；
优选为使用PKb值大于7的有机碱，如PKb值大于7的吡啶类有机碱、PKb值大于7的苯胺类有机碱；
更优选为使用N,N-二甲基苯胺，吡啶，甲基吡啶，2-甲基-5-乙基吡啶。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(iii)中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为脂肪族溶剂、脂肪族卤化物溶剂、或芳香族溶剂。
反应溶剂的具体例子包括戊烷、已烷、庚烷、环已烷、石油醚等脂肪族溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯甲烷、等脂肪族卤化物溶剂，苯、甲苯、乙苯、丙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯甲苯、对氯三氯甲苯、硝基苯等芳香族溶剂，最优选的是氯苯或甲苯。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(iii)的加成消除反应的温度优选为-80-150℃，更优选为-20-20℃。
具体实施方式
本发明提供了一种以价格便宜的氯代物为原料，与腈基替代酯基的3-氨基丙烯腈发生加成消除反应，再与甲基肼反应制得多氯甲基取代的吡唑化合物后，常压下通过当量HF参与的氟化反应引入氟原子，再经过一步高收率的水解反应制得3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和化合物3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。本方法不仅引入氟原子的成本低，而且在用腈基化合物替换已有报道的酯基化合物后，甲基阱环合反应的选择性大幅度提高，可以将异构体降至0.5％以内，显著提高了本路线的效率和经济性，使得这一农药中间体的成本大为降低。
本发明中，术语“含有”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”或“包括”中。
如本文所用，所述的“烷基”，除非另有说明，所述烷基包括直链或支链烷烃。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。
以下对本发明的各个方面进行详述：
在本发明提供了一种如下式(Ⅰ)所示的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸或如下式(II)所示的3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法，
其包括如下步骤：
(a)提供如式(Ⅶ)所示的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基；
(b)在酸或碱的参与下，所述式(Ⅶ)的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基发生水解反应，制备得到3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(Ⅰ)或3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(Ⅱ)。
步骤(a)
步骤(i)
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(a)中的如式(Ⅶ)所示的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基是由如下步骤(i)得到的：
在没有催化剂或者以有机碱为催化剂的参与下，如下式(Ⅵ)所示的3-多氯代甲基-1H-甲基吡唑-4-腈基与氟化氢进行氟化反应，制备得到所述的式(Ⅶ)所示的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基；其中所述氟化氢是氟化氢气体或是氟化氢的有机溶液；
其中式(Ⅵ)和式(Ⅶ)化合物如下所示：
其中X1为氢或氯原子；
在一个具体实施方式中，反应时间为1～100小时；优选地，本发明的反应时间为4～40小时。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(i)中，所述氟化反应在没有催化剂参与时，氟化氢用量为1-10当量，优选为2-3当量；氟化反应温度为100-250℃，优选为130-160℃。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(i)中，所述氟化反应在以有机碱为催化剂的参与下，所用催化剂为含氮的PKb值大于7的有机弱碱。
在一个具体实施方式中，所用有机碱催化剂包括：N,N-二甲基苯胺、吡啶以及吡啶衍生物等、嘧啶、咪唑、吡嗪、吲哚、嘌啉或其组合物。
在一个具体实施方式中，所用催化剂优选N,N-二甲基苯胺，吡啶，甲基吡啶，2-甲基-5-乙基吡啶。
在一个具体实施方式中，所述催化量为式(Ⅵ)的多卤代酰基-3-氨基丙烯腈的0.001-50当量，优选的是，催化量为0.01-5当量；最优选的是，催化剂的用量为苄卤化合物的0.05-0.5当量。
在一个具体实施方式中，氟化氢的有机溶液是氟化氢的醚溶液，如***、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环或其组合。
在一个具体实施方式中，氟化氢的有机溶液是氟化氢的酯溶液，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯或其组合。
在一个具体实施方式中，氟化氢的有机溶液是氟化氢的腈溶液，如乙腈、丙腈、异丁腈等。
所述氟化氢的有机溶液的浓度无特别要求，优选为1％-90％，最优选为10％-50％。
在一个具体实施方式中，氟化反应在溶剂或无溶剂条件下进行，优选的是，氟化反应在无溶剂下进行。
步骤(ii)
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(i)的式(Ⅵ)的多卤代酰基-3-氨基丙烯腈由如下步骤(ii)得到：
-采用所述如下式(Ⅴ)所示的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈用于制备如所述的式(Ⅵ)所示的的多氯代酰基-3-氨基丙烯腈；
所述式(Ⅴ)与式(Ⅵ)化合物如下所示：
其中，X1为氢或氯原子，
R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；
其中，X1为氢或氯原子；
-其中，在质子溶剂或非质子溶剂中或无添加溶剂下，所述式(Ⅴ)的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈与甲基肼发生环合反应，得到式(Ⅵ)的3-多氯代甲基-1H-甲基吡唑-4-腈基。
在一个具体实施方式中，所用甲基肼可以是纯甲基肼或是不同溶液形式的甲基肼溶液，如市售的甲基肼水溶液、甲基肼纯品、甲基肼乙醇溶液等，优选为高浓度甲基肼溶液，更优选为60%甲基肼水溶液或80%甲基肼乙醇溶液。
在一个具体实施方式中，所用溶剂优选为与上步环合反应一致的溶剂，若上步为式(Ⅴ)的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈的有机溶液，则本步优选为不再添加溶剂。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(ii)的环合反应的温度优选为-80-150℃，更优选为-20-20℃。
步骤(iii)
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(ii)的式(Ⅴ)的2-多卤代酰基-3-氨基-丙烯腈由如下步骤(iii)得到：
在有机溶剂和有机碱存在下，如下式(Ⅲ)所示的酰氯与如下式(Ⅳ)所示的二烷基氨基丙烯腈进行加成消除反应，得到如下式(Ⅴ)所示的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈的方法；
其中式(Ⅲ)所示的酸、式(Ⅳ)所示的二烷基氨基丙烯腈、式(Ⅴ)所示的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈如下所示：
其中，X1为氢或氯原子，
其中，R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；
其中，X1为氢或氯原子，
R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(iii)中，
所用有机碱为三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺，吡啶，以及含取代基的吡啶化合物等。
优选为使用PKb值大于7的有机碱，如PKb值大于7的吡啶类有机碱、PKb值大于7的苯胺类有机碱。
更优选为使用N,N-二甲基苯胺，吡啶，甲基吡啶，2-甲基-5-乙基吡啶。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(iii)中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为脂肪族溶剂、脂肪族卤化物溶剂、或芳香族溶剂。
反应溶剂的具体例子包括戊烷、已烷、庚烷、环已烷、石油醚等脂肪族溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯甲烷、等脂肪族卤化物溶剂，苯、甲苯、乙苯、丙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯甲苯、对氯三氯甲苯、硝基苯等芳香族溶剂，最优选的是氯苯或甲苯。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(iii)的加成消除反应的温度优选为-80-150℃，更优选为-20-20℃。
步骤(b)
具体地，X2为氢时，在酸或碱的参与下，所述式(Ⅶ)的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基发生水解反应，制备得到3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(Ⅰ)。
具体地，X2为氟时，在酸或碱的参与下，所述式(Ⅶ)的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基发生水解反应，制备得到3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(Ⅱ)。
在碱参与的水解反应中，反应的温度优选为-20-100℃，更优选为0-80℃。
在酸参与的水解反应中，反应的温度优选为0-150℃，更优选为20-100℃。在一个具体实施方式中，所用碱为无机碱，如碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；其中优选为氢氧化钾或氢氧化钠；所述氢氧化钾或氢氧化钠可以是纯的氢氧化钾或氢氧化钠或是氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液。
在一个具体实施方式中，所谓水解反应是在质子酸的水溶液或水与有机溶剂的混合液中，在一定温度下发生水解反应。所述酸具体包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾或其组合，其中优选为盐酸或硫酸。
在一个具体实施方式中，反应在水或水与有机溶剂混合液中进行。有机溶剂是指常规醇、醚、酸、酰胺、砜、烷烃、卤代烃、酯、芳烃等溶剂，其中优选使用与水混溶的溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈等。
优选实施方式
本发明提供一个优选实施方式，制备3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的方法包括以下步骤：一是酰氯（Ⅲ）与化合物3-氨基-丙烯腈（Ⅳ）在碱的作用下，反应生成化合物2-多卤代酰基-3-氨基-丙烯腈（Ⅴ）；二是化合物2-多卤代酰基-3-氨基-丙烯腈（Ⅴ）与甲基肼反应，生成化合物3-多氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基（Ⅵ）；三是化合物3-多氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基（Ⅵ）与HF反应，生成化合物3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基（Ⅶ）；四是化合物3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基（Ⅶ）在无机酸或碱的水溶液中进行水解，制备得到3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸（Ⅰ）或3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸（Ⅱ）。其中X1、X2、R1、R2各自的定义如说明书所述。
发明人以二氯乙酰氯为原料，（1）通过与二烷氨基取代的丙烯腈发生加成消除反应，得到化合物（Ⅴ）；（2）化合物（Ⅴ）与甲基阱反应，生成化合物（Ⅵ）；（3）化合物（Ⅵ）与HF反应，生成化合物（Ⅶ）；（4）化合物（Ⅶ）在无机酸或碱的水溶液中进行水解，制备得到3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸（Ⅰ）。若以三氯乙酰氯为原料，同样经过上述四步反应，可制得3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸（Ⅱ）。在此基础上，发明人完成了该优选实施方式。
（1）加成消除反应
本发明提供制备式（Ⅴ）的多卤代酰基-3-氨基丙烯腈的方法，
其中，R1、R2各自独立地为C1-C4烷基，也包括R1和R2连接成环的取代烷基，如3-哌啶基丙烯腈、3-四氢吡咯丙烯腈等
X1表示H或Cl原子，
其特点在于，
在有机溶剂中，在有机碱的存在下，式（Ⅲ）的酰氯与式（Ⅳ）的3-氨基丙烯腈发生加成消除反应，
其中，所用有机碱为三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺，吡啶，以及吡啶衍生物等；优选为使用PKb值大于7的有机碱，可以获得较好的收率；更优选为使用N,N-二甲基苯胺，吡啶，甲基吡啶，2-甲基-5-乙基吡啶，反应收率可达95％以上。
本反应在有机溶剂中进行，所用溶剂包括戊烷、已烷、庚烷、环已烷、石油醚等脂肪族溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氟三氯甲烷、1，1，2－三氯乙烷、2-氯-1，2-二溴-1，1，2-三氯乙烷、1，2-二溴六氟丙烷、1，2-二溴四釜乙烷、1，1-二氟四氯乙烷、1，2-二氟四氯乙烷、七氟-2，3，3-三氯丁烷、1，1，1，3，-四氯四氟丙烷、1，1，1-三氯五氟丙烷、1，1，1-三氯三氟乙烷、聚氯三氟乙烯等脂肪族卤化物溶剂，甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、乙酸异丙酯、γ-丁内酯、碳酸亚丙基酯、等酯类溶剂，乙腈、丙腈等腈类溶剂，苯、甲苯、乙苯、丙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、氟苯、三氟甲苯、对氯三氟甲苯、溴苯、硝基苯等芳香族溶剂，***、二丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚类溶剂，N,N－二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、水、硝基甲烷、N,N－二乙基甲酰胺、1-甲基－2-吡咯烷酮、1,3-二甲基－2咪唑烷酮、四甲基脲、1,3-二甲基亚丙基脲、六甲基邻酰胺（HMPA）中的一种或一种以上。所用溶剂优选为已烷、庚烷、环已烷、石油醚等脂肪族溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等脂肪族卤化物溶剂，苯、甲苯、乙苯、丙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、氟苯、三氟甲苯、对氯三氟甲苯、溴苯、硝基苯等芳香族溶剂；优选为与水不混溶的溶剂，如烷烃、卤代烃、酯、芳烃等；更优选的是氯苯和甲苯。
溶剂的用量没有特殊要求，只要不影响反应的稳定进行即可。优选为0.5-5倍于3-氨基丙烯腈的重量。
加成消除反应的温度优选为-80-150℃，更优选为-20-20℃。在此温度下可以获得较快反应速度且产生焦油很少。
加成消除反应的反应时间并无特别限制，本领域技术人员根据投料多少和反应条件能够确定反应时间，优选是，反应时间在0.5-20个小时内。
反应结束后，若用与水不混溶的有机溶剂，如氯苯、甲苯等，可直接分液后，无需处理，直接进行下步反应。
（2）环合反应
本发明提供制备式（Ⅵ）的3-多氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基的方法，
其中，R1、R2各自独立地为C1-C4烷基，也包括R1和R2连接成环的取代烷基，如3-哌啶基丙烯腈、3-四氢吡咯丙烯腈等
X1表示H或Cl原子，
其特点在于，
在有机溶剂中，式（Ⅴ）的多卤代酰基-3-氨基丙烯腈与甲基肼发生环合反应，
令人惊奇的是，式（Ⅵ）的3-多氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基可在本发明的条件下以高纯度、高产率制得，相应异构体（5-多氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基）的副产物的含量低于0.5％。因此，本发明的方法克服了类似的现有制备方法上的上述缺点。
其中，所用甲基肼可以是不同溶液形式的甲基肼溶液，如市售的甲基肼水溶液、甲基肼纯品、甲基肼乙醇溶液等；优选为40％甲基肼水溶液。
本反应在有机溶剂中进行，所用溶剂优选为与上步加成消除反应一致的溶剂。
溶剂的用量没有特殊要求，只要不影响反应的稳定进行即可。若上步为式（Ⅴ）的多卤代酰基-3-氨基丙烯腈的有机溶液，则本步优选为不再添加溶剂。
加成消除反应的温度优选为-80-150℃，更优选为-20-20℃。在此温度下可以获得较快反应速度且产生焦油很少。
加成消除反应的反应时间并无特别限制，本领域技术人员根据投料多少和反应条件能够确定反应时间，优选是，反应时间在0.5-20个小时内。
反应结束后，若用与水不混溶的有机溶剂，如氯苯、甲苯等，可直接分液后，减压脱除溶剂至干后，即可用于下步反应。
（3）氟化反应
本发明提供制备式（Ⅶ）的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基的方法，
其中，X1表示H或Cl原子，X2表示H或氟原子，
其特征在于，式（Ⅵ）的多卤代酰基-3-氨基丙烯腈与当量氟化氢在无催化剂或有催化剂的条件下发生氟化反应，
本反应可以在无催化剂的条件下，式（Ⅵ）的多卤代酰基-3-氨基丙烯腈与当量氟化氢在常压或高压下，加热至一定温度，制备得到式（Ⅶ）的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基；其中氟化氢用量为1-10当量，优选为2-3当量；氟化反应温度为100-250℃，优选为130-160℃。
在有催化剂参与的本步反应中，可以加快本步反应速度。本发明所述的催化剂为有机碱，包括有机胺类化合物或含氮的有机杂环化合物；
其中，有机碱选自含氮的PKb值大于7的有机弱碱，包括：N,N-二甲基苯胺、吡啶以及吡啶衍生物等、嘧啶、咪唑、吡嗪、吲哚、嘌啉或其组合物。优选为使用N,N-二甲基苯胺，吡啶，甲基吡啶，2-甲基-5-乙基吡啶。所述催化量为式（Ⅵ）的多卤代酰基-3-氨基丙烯腈的0.001-50当量，优选的是，催化量为的0.01-5当量；最优选的是，催化剂的用量为苄卤化合物的0.05-0.5当量。氟化氢用量为1-10当量，优选为2-3当量；氟化反应温度为100-250℃，优选为130-160℃。反应时间为1～100小时；优选地，本发明的反应时间为4～40小时。氟化反应在溶剂或无溶剂条件下进行，优选的是，氟化反应在无溶剂下进行。反应结束后，可直接用于下步水解反应
（4）水解反应
本发明提供制备式（Ⅷ）的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，
其中，X2表示H或F原子，
其特点在于，式（Ⅷ）的3-二氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基或3-三氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基在酸性或碱性的条件下发生水解反应。
其中，所谓酸性条件是指在质子酸的水溶液或水与有机溶剂的混合液中，在一定温度下发生水解反应，质子酸是指盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硝酸、磷酸等强酸或中强酸，其中优选为盐酸或硫酸；有机溶剂是指常规醇、醚、酸、酰胺、砜、烷烃、卤代烃、酯、芳烃等溶剂，其中优选使用与水混溶的溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈等；反应的温度优选为0-150℃，更优选为20-100℃。
所谓碱性条件是指在无机碱的水溶液或水与有机溶剂的混合液中，在一定温度下发生水解反应，无机碱如碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；其中优选为氢氧化钾或氢氧化钠；有机溶剂是指常规醇、醚、酸、酰胺、砜、烷烃、卤代烃、酯、芳烃等溶剂，其中优选使用与水混溶的溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈等；反应的温度优选为0-150℃，更优选为0-100℃；反应后处理需要酸化使得产品充从反应液中析出。
如无具体说明，本发明的各种原料均可以通过市售得到；或根据本领域的常规方法制备得到。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
上述合成方法只是本发明部分化合物的合成路线，根据上述例子，本领域技术人员可以通过调整不同的方法来合成本发明的其他化合物，或者，本领域技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第三版,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wileyand Sons(1994)；和L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为重量百分比。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则所有的份数为摩尔份，所有的百分比为重量百分比。
除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例1-1
2-二氯代乙酰基-3-二甲氨基-丙烯腈的制备
将26g3-二甲胺基丙烯腈溶于150ml甲苯中，加入30.2g2，6-二甲基吡啶，冷却至内温0-10℃，开始滴加47.5g二氯乙酰氯，约一小时滴加完。滴加完后再反应2小时，反应结束，加水，分液，浓缩有机相，得到产品2-二氯代乙酰基-3-二甲氨基-丙烯腈56g，GC纯度98.8％，收率97.0％。
实施例1-2
2-二氯代乙酰基-3-二乙氨基-丙烯腈的制备
将34g3-二乙胺基丙烯腈溶于150ml氯苯中，加入33.2g2-甲基-5-乙基吡啶，冷却至内温-20-0℃，开始滴加47.5g二氯乙酰氯，约一小时滴加完。滴加完后再反应2小时，反应结束，加水，分液，浓缩有机相，得到产品2-二氯代乙酰基-3-二乙氨基-丙烯腈56g，GC纯度99.6％，收率95.0％。
实施例1-3
2-三氯代乙酰基-3-氨基-丙烯腈的制备
将26g3-二甲胺基丙烯腈溶于150ml二氯甲烷中，加入39.4g N,N-二甲基苯胺，冷却至内温0-10℃，开始滴加51.8g三氯乙酰氯，约一小时滴加完。滴加完后再反应2小时，反应结束，加水，分液，浓缩有机相，得到产品2-三氯代乙酰基-3-氨基-丙烯腈64g，GC纯度97.0％，收率95.0％。
实施例2-1
3-二氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基的制备
将20.6g2-二氯代乙酰基-3-氨基-丙烯腈溶于100ml甲苯中，冷却至内温0-5℃，开始滴加13.8g40％甲基肼水溶液，约45分钟滴加完，反应结束，加水，分液，浓缩有机相，得到产品3-二氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基15.8g，GC纯度99.4％，异构体5-二氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基含量为0.28％，本步反应收率83.6％。
实施例2-2
3-二氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基的制备
将56g2-二氯代乙酰基-3-二乙氨基-丙烯腈溶于100ml氯苯中，冷却至内温10-20℃，开始滴加13.8g40％甲基肼乙醇溶液，约45分钟滴加完，反应结束，加水，分液，浓缩有机相，得到产品3-二氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基41.6g，GC纯度99.6％，异构体5-二氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基含量为0.2％，本步反应收率92.0％。
实施例2-3
3-三氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基的制备
将30g2-三氯代乙酰基-3-氨基-丙烯腈溶于100ml二氯甲烷中，冷却至内温-20-0℃，开始滴加16g40％甲基肼水溶液，约45分钟滴加完，反应结束，加水，分液，浓缩有机相，得到产品3-二氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基25.2g，GC纯度99.6％，异构体5-二氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基含量为0.17％，本步反应收率90.0％。
实施例3-1
3-二氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基的制备
将350g3-二氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基置于1L聚四氟反应瓶中，加入45g吡啶，加热至内温140-150℃，开始缓慢滴加90g氟化氢，约10小时滴加完，反应结束，加入水和甲苯，洗涤分液浓缩后，得到粗品274.4g，GC含量93.4％，收率95％。
1H-NMR（CDCl3）δ7.90(s，1H)；6.75(t，1H，J=53.7Hz)；3.98(s，3H)。
13C-NMR（CDCl3）δ148.1，136.5，111.0，110.0，90.3，40.2
实施例3-2
3-二氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基的制备
将400g3-二氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基置于1L聚四氟反应瓶中，加入45g2，6-二甲基苯胺，加热至内温120-130℃，开始缓慢滴加180g50％氟化氢二氧六环溶液，约10小时滴加完，反应结束，加入水和甲苯，洗涤分液浓缩后，得到粗品303.7g，GC含量92.1％，收率92％。
实施例3-3
3-三氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基的制备
将400g3-三氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基置于1L聚四氟反应瓶中，加热至内温150-160℃，开始缓慢滴加90g氟化氢，约10小时滴加完，反应结束，减压短蒸，得到粗品280g，GC含量91.8％，收率90％。
1H-NMR（CDCl3）δ7.90(s，1H)；4.03(s，3H)。
13C-NMR（CDCl3）δ143.6，137.1，120.0，110.1，91.2，40.2
实施例4-1
3-二氟代甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备
将108g3-二氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基置于1L反应瓶中，加入1567g10％氢氧化钠水溶液，加热至内温70-75℃，搅拌2小时，反应结束，加入盐酸酸化至PH＝1，过滤后干燥，得到产品3-二氟代甲基-1H-吡唑-4-羧酸111.0g，HPLC含量99.5％，异构体5-二氟代甲基-1H-吡唑-4-羧酸0.03％，收率92％。
1H-NMR（CDCl3）δ12.80(s，1H)；8.31(s，1H)；7.19(t，1H，J=53.7Hz)；3.90(s，3H)。
13C-NMR（CDCl3）δ163.4，145.5，136.6，113.4，110.0，40.2
实施例4-2
3-二氟代甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备
将120g3-二氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基置于1L反应瓶中，加入500g30％盐酸，加热至内温90-100℃，搅拌24小时，反应结束，过滤后干燥，得到产品3-二氟代甲基-1H-吡唑-4-羧酸130.5g，HPLC含量99.9％，异构体5-二氟代甲基-1H-吡唑-4-羧酸0.03％，收率97％。
实施例4-3
3-三氟代甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备
将100g3-三氯代甲基-1H-吡唑-4-腈基置于1L反应瓶中，加入1400g10％氢氧化钠水溶液，加热至内温70-75℃，搅拌2小时，反应结束，加入盐酸酸化至PH＝1，过滤后干燥，得到产品3-二氟代甲基-1H-吡唑-4-羧酸106.0g，HPLC含量99.8％，异构体5-二氟代甲基-1H-吡唑-4-羧酸0.01％，收率95％。
1H-NMR（CDCl3）δ8.421(s，1H)；3.90(s，3H)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种如下式(Ⅰ)所示的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸或如下式(II)所示的3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法，
其特征在于，包括如下步骤：
(a)提供如式(Ⅶ)所示的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基；
所述步骤(a)中的如式(Ⅶ)所示的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基是由如下步骤(i)得到的：
在没有催化剂或者以有机碱为催化剂的参与下，如下式(Ⅵ)所示的3-多氯代甲基-1H-甲基吡唑-4-腈基与氟化氢进行氟化反应，制备得到所述的式(Ⅶ)所示的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基；其中所述氟化氢是氟化氢气体或是氟化氢的有机溶液；
其中式(Ⅵ)和式(Ⅶ)化合物如下所示：
其中X1为氢或氯原子；
所述步骤(i)的式(Ⅵ)的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-氰基由如下步骤(ii)得到：
-采用所述如下式(Ⅴ)所示的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈用于制备如所述的式(Ⅵ)所示的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-氰基；
所述式(Ⅴ)与式(Ⅵ)化合物如下所示：
其中，X1为氢或氯原子，
R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；
其中，X1为氢或氯原子；
-其中，在质子溶剂或非质子溶剂中或无添加溶剂下，所述式(Ⅴ)的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈与甲基肼发生环合反应，得到式(Ⅵ)的3-多氯代甲基-1H-甲基吡唑-4-腈基；
所述步骤(ii)的式(Ⅴ)的2-多卤代酰基-3-氨基-丙烯腈由如下步骤(iii)得到：
在有机溶剂和有机碱存在下，如下式(Ⅲ)所示的酰氯与如下式(Ⅳ)所示的二烷基氨基丙烯腈进行加成消除反应，得到如下式(Ⅴ)所示的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈的方法；
其中式(Ⅲ)所示的酰氯、式(Ⅳ)所示的二烷基氨基丙烯腈、式(Ⅴ)所示的2-多氯代酰基-3-氨基-丙烯腈如下所示：2 -->
其中，X1为氢或氯原子，
其中，R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；
其中，X1为氢或氯原子，
R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；
(b)在酸或碱的参与下，所述式(Ⅶ)的3-多氟代甲基-1H-吡唑-4-腈基发生水解反应，制备得到3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(Ⅰ)或3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(Ⅱ)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中，所述氟化反应在没有催化剂参与时，氟化氢用量为1-10当量；氟化反应温度为100-250℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氟化反应在没有催化剂参与时，氟化氢用量为2-3当量；氟化反应温度为130-160℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述步骤(i)中，所述氟化反应在以有机碱为催化剂的参与下，所用催化剂为含氮的PKb值大于7的有机弱碱。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(ii)的环合反应的温度优选为-80-150℃
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(ii)的环合反应的温度优选为-20-20℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(iii)中，
所用有机碱为三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺，吡啶，以及含取代基的吡啶化合物。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(iii)中使用N,N-二甲基苯胺，吡啶，甲基吡啶，2-甲基-5-乙基吡啶。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(iii)中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为脂肪族溶剂、脂肪族卤化物溶剂、或芳香族溶剂。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(iii)的加成消除反应的温度优选为-20-20℃。
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| CN1294568A (zh) * | 1999-02-15 | 2001-05-09 | 三井化学株式会 | 氟化剂及其制备和应用 |
| CN101558044A (zh) * | 2006-12-21 | 2009-10-14 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备氟甲基取代的杂环化合物的方法 |
| CN101627015A (zh) * | 2007-02-20 | 2010-01-13 | 三井化学Agro株式会社 | 含氟吡唑腈衍生物及其制备方法、以及利用该含氟吡唑腈衍生物得到的含氟吡唑甲酸衍生物及其制备方法 |
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2012
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| CN1294568A (zh) * | 1999-02-15 | 2001-05-09 | 三井化学株式会 | 氟化剂及其制备和应用 |
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| 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸的合成;窦倩倩等;《高校化学工程学报》;20120428;第26卷(第3期);470-474 * |
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