CN107108649A - 用于制备噻吩并嘧啶化合物的新型方法及其中使用的中间体 - Google Patents

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CN107108649A CN201580071280.8A CN201580071280A CN107108649A CN 107108649 A CN107108649 A CN 107108649A CN 201580071280 A CN201580071280 A CN 201580071280A CN 107108649 A CN107108649 A CN 107108649A
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract

本发明提供用于制备式1的噻吩并嘧啶化合物的新型方法以及在该方法中使用的新型中间体，式1的噻吩并嘧啶化合物是酪氨酸激酶活性的选择性抑制剂，特别是突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂。

Description

用于制备噻吩并嘧啶化合物的新型方法及其中使用的中间体
技术领域
本发明涉及一种用于制备噻吩并嘧啶化合物的新型方法以及在该方法中使用的新型中间体，该噻吩并嘧啶化合物具有选择性抑制酪氨酸激酶(特别是突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶)的活性。
背景技术
美国专利第8,957,065号和国际公开第WO 2011/162515号公开了具有选择性抑制突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性的噻吩并嘧啶化合物，其由下式1表示。
[式1]
此外，上述文献公开了制备式1的化合物的方法。具体地，如以下方案1中所示那样，该方法包括：使式5A的2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶与3-硝基苯酚反应以制备式A的化合物；使式A的化合物与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应以制备式B的化合物；然后还原式B的化合物的硝基以制备式C的化合物；并且使式C的化合物与丙烯酰氯反应以制备式1的化合物。
[方案1]
然而，根据方案1的化合物的合成具有若干问题，如下所述。为了除去在获得式B的化合物的步骤中生成的杂质，使用柱色谱纯化方法，但该方法不适于工业生产，产率低。此外，需要过量的铁以还原式B的化合物的硝基，而这样得到的式C的化合物与丙烯酰氯反应，其难以处理。此外，式C和式1的化合物都需要通过使用柱色谱来纯化，难以适用于工业生产。
因此，本发明人通过开发用于制备酪氨酸激酶活性的选择性抑制剂的新型方法完成了本发明，该方法方便且具有高的反应选择性。
[现有技术文献]
[专利文献]
专利文献1：美国专利第8,957,065号
专利文献2：国际公开第WO 2011/162515号
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种以高产率和纯度有效地制备噻吩并嘧啶化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供一种在用于制备噻吩并嘧啶化合物的方法中使用的中间体。
本发明的又一个目的是提供一种制备中间体的方法。
问题的解决方案
为了解决上述问题，本发明提供一种用于制备式1的化合物的方法，其包括以下步骤：
a.使式3的化合物或其盐与氯化剂优选在有机溶剂的存在下反应以得到式2的化合物或其盐；和
b.使式2的化合物或其盐与式8的化合物或其盐以及碱优选在有机溶剂的存在下反应：
[式1]
[式2]
[式3]
[式8]
为了解决上述问题，本发明还提供一种式2的化合物或其盐：
[式2]
为了解决上述问题，本发明还提供一种式3的化合物或其盐：
[式3]
为了解决上述问题，本发明还提供一种式4的化合物或其盐：
[式4]
在式4中，L是卤素或R1为C1-10烷基或苄基。更特别地，L是
为了解决上述问题，本发明还提供一种式6的化合物或其盐：
[式6]
在式6中，R1为C1-10烷基或苄基。
为了解决上述问题，本发明还提供一种制备式3的化合物或其盐的方法，包括使式4的化合物或其盐与式9的化合物或其盐以及有机酸优选在有机溶剂的存在下反应的步骤：
[式3]
[式4]
[式9]
在式4中，L是或卤素并且R1为C1-10烷基或苄基。
发明的有益效果
使用本发明的方法，与传统技术相比能够更方便且有效地实现式1的化合物的工业大规模生产，式1的化合物可用作由突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶诱导的癌症治疗剂。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本文中所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，优选为氯、溴和碘，特别优选为氯。
除非另有特别说明，本文中所用的术语“烷基”是指直链或支链烃残基，烷基的示例可包括甲基、乙基、丙基、丁基等。
本文中以酮基形式表示的式3、4、6或7的化合物的化学结构也可以以烯醇形式表示。
本发明提供一种制备式1的化合物的方法，包括以下步骤：
a.使式3的化合物或其盐与氯化剂优选在有机溶剂的存在下反应以得到式2的化合物或其盐；和
b.使式2的化合物或其盐与式8的化合物或其盐以及碱优选在有机溶剂的存在下反应：
[式1]
[式2]
[式3]
[式8]
使用式3的化合物作为起始原料制备式2的化合物
本发明提供步骤a：使式3的化合物或其盐与氯化剂在有机溶剂的存在下反应以得到式2的化合物或其盐。
在制备式2的化合物的过程中，反应中使用的有机溶剂可以选自由乙腈、二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N’N’-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺及其混合物组成的组。根据本发明的一个实施方式，有机溶剂可以是乙腈。基于1克式3的化合物，有机溶剂的用量可以为1mL至10mL、特别为2mL至7mL，更特别为3mL至5mL。
可用于反应中的氯化剂可以选自由三氯氧磷(POCl3)、三氯化磷(PCl3)、五氯化磷(PCl5)，碳酰氯(COCl2)、二碳酰氯(ClCO2CCl3)、三碳酰氯(Cl3CCO2CCl3)、氯(Cl2)、乙二酰氯((COCl)2)、亚硫酰氯(SOCl2)、磺酰氯(SO2Cl2)及其混合物组成的组。根据本发明的一个实施方式，氯化剂可以是三氯氧磷(POCl3)。基于1摩尔当量的式3的化合物，氯化剂的用量可以为1.0-5.0摩尔当量，特别为2.0-4.0摩尔当量。
可以将三氯氧磷与上述有机溶剂混合以加入到反应溶液中。混合溶剂可以以体积比为10:1至1:1，特别为5:1至3:1的乙腈和三氯氧磷的混合物使用。根据本发明的一个实施方式，可以将式3的化合物首先溶解在乙腈溶剂中，并可以向其中加入体积比为1:1至2:1的乙腈和三氯氧磷的混合物。
反应可以在搅拌下在50℃-100℃、特别在60℃-90℃、更特别在70℃-80℃下进行10分钟-10小时、特别为0.5小时-5小时、更特别为1小时-2小时。
可以通过在5℃-25℃、特别为10℃-20℃下向有机溶剂的反应溶液中加入氢氧化钠水溶液以使式2的化合物沉淀，从而得到固体形式的式2的化合物。
根据本发明，制备式2的化合物的方法还可以包括以下步骤：将上一步中获得的式2的化合物再次溶解在有机溶剂中，然后减压蒸馏并用有机溶剂或水溶性有机溶剂进行结晶以提高纯度。
在提高式2的化合物的纯度的步骤中，用于溶解式2的化合物的有机溶剂可以选自由二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、及其混合物组成的组。根据本发明的一个实施方式，有机溶剂可以是二氯甲烷和甲醇的混合物，并且混合比可以是体积比1:1至5:1，特别为体积比1:1至2:1。使用混合溶剂的反应可以在10℃-50℃、特别在15℃-40℃、更具体地20℃-30℃下在搅拌下进行1小时-10小时、特别为1小时-5小时，更特别为1小时-2小时。
在提高式2的化合物的纯度的步骤中，减压蒸馏后用于式2的化合物的结晶的有机溶剂或水溶性有机溶剂可以选自由丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇及其与水的混合物组成的组。根据本发明的一个实施方式，有机溶剂可以是丙酮和水的混合物，并且混合比可以为体积比10:1至1:1、特别地体积比6:1至3:1。使用混合溶剂的结晶可以在10℃-50℃、特别在15℃-40℃、更特别在20℃-30℃在搅拌下进行1小时-10小时，特别为1小时-5小时，更特别为1小时-2小时。
使用式2的化合物作为起始原料制备式1的化合物
本发明提供步骤b：使式2的化合物(如上述所得)或其盐与式8的化合物或其盐以及碱优选在有机溶剂存在下反应，得到式1的化合物。
在制备式1的化合物的过程中，基于1摩尔当量的式2的化合物，与式2的化合物或其盐反应的式8的化合物或其盐可以以1.0摩尔当量-2.0摩尔当量、特别为1.1摩尔当量-1.5摩尔当量、更特别为1.2摩尔当量-1.3摩尔当量的量使用。
制备式1的化合物的过程可以在有机溶剂的存在下进行。有机溶剂可以选自由乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N’N’-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及其混合物组成的组。根据本发明的一个实施方式，有机溶剂可以是乙腈。基于1g式2的化合物，有机酸的用量可以为5mL-20mL、特别为7mL-15mL、更特别为8mL-12mL。反应可以在溶剂的回流温度下进行1小时-10小时、特别为3小时-8小时、更特别为5小时-7小时。
用于上述反应的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠及其混合物。根据本发明的一个实施方式，碱可以是碳酸钾或碳酸钠。基于1摩尔当量的式2的化合物，碱的用量可以为1.0摩尔当量-5.0摩尔当量、特别为2.5摩尔当量-3.5摩尔当量。根据本发明的一个实施方式，碱的用量可以为3.0摩尔当量。
可以通过在30℃或更低、特别在30℃-20℃下向反应溶液中加入水以使式1的化合物沉淀，从而获得固体形式的式1的化合物。基于1g的式2的化合物，水的添加量可以为10mL-30mL、特别为15mL至25mL。
在上述过程中(也可独立于整体过程)，可以通过步骤c：使式4的化合物或其盐与式9的化合物或其盐以及有机酸优选在有机溶剂存在下反应，从而获得式3的化合物或其盐：
[式4]
[式9]
在式4中，L是或卤素并且R1为C1-10烷基或苄基。
在式4的化合物中，L是离去基团并且可以是或卤素，R1为C1-10烷基或苄基，卤素为溴、氯或碘。具体地，L可以是甲磺酰基(当R1是甲基时)或氯。在更具体的实施方式中，L是氯。具体地，式4的化合物可以是式4A或式4B的化合物：
[式4A]
[式4B]
在式4A中，R1为C1-10烷基或苄基。在具体实施方式中，R1是甲基。
在制备式3的化合物的方法中，基于1摩尔当量的式4的化合物，与式4的化合物反应的式9的化合物的用量可以为1.0摩尔当量-2.0摩尔当量、特别为1.2摩尔当量-1.5摩尔当量。
此外，反应中使用的有机酸可以是乙酸、三氟乙酸或其混合物，并且基于1摩尔当量的式4的化合物，其用量可以为2.0摩尔当量-5.0摩尔当量，特别为2.5摩尔当量-3.0摩尔当量。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自由乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丙醇及其混合物组成的组。在这种情况下，反应可以在加热回流条件下在60℃-100℃、特别在80℃进行3小时-20小时、特别为6小时-18小时。
可以通过以下任一方法从所得反应混合物中获得所需的式3的化合物：
所需的化合物可以通过萃取方法以固体形式获得，萃取方法包括：将所得反应混合物冷却至室温，将其用NaHCO3中和，用二氯甲烷萃取中和后的混合物，然后使萃取物在减压下蒸馏，随后用乙酸乙酯进行结晶。
或者，所需的化合物可以通过结晶方法以固体形式获得，结晶方法包括：使用碱例如氢氧化钠、氢氧化钾和三乙胺中和所得反应混合物，并将中和后的混合物冷却至10℃-30℃。
上述过程(也独立于整体过程)中，式4的化合物或其盐，其中L是可以通过以下步骤获得：
d.使式7的化合物或其盐与烷基化剂以及碱优选在有机溶剂存在下反应，得到式6的化合物或其盐；和
e..使式6的化合物或其盐与氧化剂优选在有机溶剂存在下反应：
[式6]
[式7]
在式6中，R1是C1-10烷基或苄基。在具体实施方式中，R1是甲基。
在步骤d中，使式7的化合物或其盐与烷基化剂以及碱优选在有机溶剂的存在下反应，以得到式6的化合物或其盐。式7的化合物可以使用韩国专利公开第2014-0131943号中公开的方法制备或可商购。
步骤d.中的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物，且基于1摩尔当量的式7的化合物，其用量可以为1.5摩尔当量-3.0摩尔当量，特别为2.0摩尔当量-2.5摩尔当量。
步骤d中的反应可以在有机溶剂中进行，有机溶剂选自由乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丙醇及其与水的混合物组成的组。具体地，溶剂可以是水和乙醇的混合溶剂，其体积比为1:9至9:1、更特别为1:1。基于1g的式7的化合物，有机溶剂的用量可以为5mL至20mL，特别为3mL至5mL。
此外，烷基化反应中使用的烷基化剂可以是R1-R2或R1-O-S(O)2-O-R1，其中R1为C1-10烷基或苄基，R2是卤素。烷基化剂的具体示例可以包括硫酸二甲酯、甲基碘、乙基碘、苄基溴、苄基氯、硫酸二烷基酯及其混合物，更具体地可以单独使用硫酸二甲酯、或者甲基碘和硫酸二甲酯的混合物。烷基化剂的用量可以为1.0摩尔-1.4摩尔。
步骤d中的反应可在15℃-30℃下、特别在室温下进行2小时-6小时、特别为3小时-4小时。然后，将有机溶剂在减压下蒸馏，然后用浓盐酸将反应溶液调节至pH2.0-3.5，冷却至5℃-10℃，然后过滤以得到式6的化合物。
在步骤e中，使式6的化合物与氧化剂反应以得到式4的化合物。
步骤e中的氧化剂可以选自由过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，单过氧邻苯二甲酸镁和单硫酸钾(例如过硫酸氢钾复合盐(oxone))。具体地，可以使用间氯过氧苯甲酸。
作为氧化剂，基于1摩尔当量的式6的化合物，间氯过氧苯甲酸(mCPBA)的用量可以为2.0摩尔当量-5.0摩尔当量，特别为2.5摩尔当量-3.0摩尔当量。
步骤e中的反应可以在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二***及其混合物组成的组。具体地，可以使用乙酸甲酯或乙酸乙酯。基于1g的式6的化合物，有机溶剂的用量为5mL-15mL、特别为7mL-10mL。反应可在15-30℃、特别在室温下进行2小时-6小时、特别为3小时-4小时，可以过滤反应溶液中的固体产物以得到式4的化合物。
在上述过程(也独立于整体过程)中，式4的化合物或其盐，其中L为卤素，可以通过以下步骤获得：
f.在碱的存在下水解式5的化合物或其盐：
[式5]
在式5中，L是卤素。
具体地，式5的化合物可以是式5A的化合物。
[式5A]
在水解步骤中，碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物，基于1摩尔当量的式5的化合物，其用量可以为1.5摩尔当量-3.0摩尔当量、特别为2.0摩尔当量-2.5摩尔当量。
该反应可以在有机溶剂中进行，有机溶剂选自由四氢呋喃、二噁烷、乙腈，甲醇、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丙醇及其与水的混合物组成的组。具体地，溶剂可以是有机溶剂和水的混合物，其体积比为1:9至9:1，更具体为5:1至3:1。基于1g的式5的化合物，溶剂的用量可以为5mL-15mL。反应可以在20℃-80℃、特别在30℃-60℃下进行3小时-5小时。在将反应温度降低至室温后，向反应溶液中滴加1.5当量-2.0当量的乙酸以调节至pH4-6，由此得到固体化合物。
此外，本发明提供可用作用于制备式1的化合物的中间体的式2的化合物或其盐：
[式2]
此外，本发明提供可用作用于制备式1的化合物的中间体的式3的化合物或其盐：
[式3]
此外，本发明提供可用作用于制备式1的化合物的中间体的式4的化合物或其盐：
[式4]
在式4中，L是或卤素并且R1是C1-10烷基或苄基。
在本发明的一个实施方式中，式4的化合物可以是式4A的化合物或其盐或式4B的化合物或其盐：
[式4A]
[式4B]
在式4A中，R1是C1-10烷基或苄基。
此外，本发明提供可用作用于制备式1的化合物的中间体的式6的化合物或其盐：
[式6]
在式6中，R1是C1-10烷基或苄基。
本发明还提供制备式3的化合物或其盐的方法，包括使式4的化合物或其盐与式9的化合物或其盐以及有机酸优选在有机溶剂存在下反应的步骤：
[式3]
[式4]
[式9]
在式4中，L是或卤素并且R1是C1-10烷基或苄基。
实施例
在下文中，将参考以下制备例更详细地描述本发明。然而，应当理解，制备例仅用于帮助理解本发明，而不是为了限制本发明的范围。
I.(N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)的制备-(1)
实施例1.2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式4A)的制备
1.1 2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式6)的制备
将90g(0.49mol)的2-硫代-2,3-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮(式7)溶于900mL乙醇中，向其中加入将58.6g氢氧化钠溶解在900mL水中得到的溶液。在25℃下向反应混合物中加入32mL硫酸二甲酯，然后搅拌1小时。反应完成后，将反应溶液冷却至5℃，在相同温度下用12N盐酸调节至pH为2，然后在室温下搅拌2小时。将所得固体过滤，用500mL水洗涤两次，然后干燥以得到93g(收率：96％)的题述化合物2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式6)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.11(s,1H),7.29(s,1H),3.42(s,1H),2.51(s,3H)
1.2 2-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式4A)的制备
将实施例1.1中获得的90g(0.45mol)的2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式6)溶于1.80L的乙酸乙酯中，在4℃下向其中加入315g间氯过氧苯甲酸，然后搅拌3小时。反应完成后，将反应溶液加热至25℃，搅拌12小时。将得到的固体过滤以得到84g(产率：81％)的题述化合物2-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式4A)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,1H),7.61(d,1H),3.45(s,3H)
实施例2.2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式3)的制备
2.1.通过萃取方法制备
将10g的实施例1.2中获得的2-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式4A)溶于500mL乙腈中，在25℃下向其中加入10mL三氟乙酸和9g的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(式9)。将所得混合物加热回流1小时。反应完成后，室温下用饱和NaHCO3水溶液中和反应溶液。将反应溶液用250mL二氯甲烷萃取并在减压下蒸馏。将10mL乙酸乙酯加入到所得残余物中，将其过滤并用暖风干燥以得到12g(产率：81％)题述化合物2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式3)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.51(s,1H),8.00(s,1H),7.44(s,2H),7.11(s,1H),6.91(m,2H),3.09(m,4H),2.46(m,6H),2.24(s,3H)
2.2.通过结晶法制备
将50g的实施例1.2中得到的2-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式4A)溶于500mL乙腈中，在25℃下加入50mL的三氟乙酸和45g的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(式9)。将所得混合物加热回流1小时。反应完成后，在室温下用饱和NaHCO3水溶液中和反应溶液。将所得固体过滤，用500mL水洗涤，用暖风干燥以得到70g(收率：94％)的题述化合物2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式3)。
实施例3.N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)的制备
3.1.4-氯-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(式2)的制备
在将实施例2中得到的150g(0.44mol)的2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式3)溶解在600mL乙腈中后，将反应混合物加热至75℃。向其中加入124mL用150mL乙腈稀释的三氯氧磷(POCl3)，将反应混合物在75℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至25℃，向反应溶液中缓慢加入1.5L的0℃-4℃的冷却水。然后，在将反应温度保持在20℃以下的同时，向反应溶液中加入溶解在750mL水中的263g氢氧化钠并将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将所得固体过滤，用1.5L水洗涤，并在50℃下干燥，得到180g(产率：114％)的式2的化合物的第一粗产物。
将180g的第一粗产物溶于3.0L二氯甲烷和甲醇(体积比3:2)的混合溶剂中，所得溶液在25℃下搅拌1小时。然后，将搅拌的溶液通过硅藻土过滤以除去异物，并将滤液在减压下蒸馏。向所得残余物中加入1.5L丙酮和水的混合溶剂(体积比8:2)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将所得固体过滤并在50℃下干燥以得到125g(产率：79％)的题述化合物4-氯-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(式2)，为黄色固体。
熔点：179℃-181℃
MS质谱：m/z＝360.11(M+1)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.36(dd,1H),7.61(d,2H),7.38(dd,1H),6.92(d,2H),3.06(m,4H),2.46(m,4H),2.21(s,3H)
3.2.N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)的制备
将实施例3.1中获得的100g(0.28mol)的4-氯-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(式2)和54.5g(0.33mol)的N-(3-羟基)丙烯酰胺(式8)加入到将115.2g(0.83mol)的碳酸钾溶解在150mL水和900mL乙腈中得到的溶液中。将所得混合物加热回流并搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物冷却至30℃以下，向其中加入2.0L水，将混合物在15℃-20℃下搅拌15小时。将所得固体过滤，用300mL乙腈和水的混合溶剂(体积比1:2)洗涤，干燥以得到113g(产率：84％)的式1的题述化合物N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)。
熔点：203℃-205℃
质谱：m/z＝487.19(M+1)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.24(s,1H),8.27(d,1H),7.71(d,1H),7.64(d,1H),7.49-7.41(m,3H),7.32(d,1H),7.07(dd,1H),6.71(d,2H),6.42(dd,1H),6.28(dd,1H),5.78(dd,1H),2.99(t,4H),2.43(t,4H),2.21(s,3H)
II.N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)的制备-(2)
实施例4.2-(氯)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式4B)的制备
将150g(0.73mol)的2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(式5A)溶解在1.2L四氢呋喃和水的混合溶剂(体积比4:1)中，向其中加入将70g氢氧化钠溶于300mL水中得到的溶液。将所得混合物加热至40℃，然后搅拌4小时。将反应溶液冷却至35℃，向反应溶液中加入83.6mL乙酸，然后搅拌2小时。将所得固体过滤，用1.5L水洗涤，然后干燥以得到120g(收率：89％)题述化合物2-(氯)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式4B)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.53(brs,1H),8.24(d,1H),7.38(d,1H)
实施例5.2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式3)的制备
将100g的实施例4中获得的2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式4B)溶于1L乙醇中，在25℃下向其中加入102g的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(式9)和92mL乙酸。将所得混合物加热回流6小时。反应完成后，在70℃下向反应溶液中滴加300mL三乙胺。将反应溶液冷却至30℃，过滤。将所得残余物用1L乙醇洗涤，用暖风干燥以得到127g(收率：70％)的题述化合物2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式3)。
实施例6.N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)的制备
根据与实施例3相同的程序，通过使用实施例5中得到的2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(式3)制备N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)。

Claims (21)

1.一种制备式1的化合物的方法，包括以下步骤：
a.使式3的化合物或其盐与氯化剂反应以得到式2的化合物或其盐；和
b.使式2的化合物或其盐与式8的化合物或其盐以及碱反应：
[式1]
[式2]
[式3]
[式8]
2.根据权利要求1所述的方法，其中式3的化合物或其盐通过以下步骤获得：
c.使式4的化合物或其盐与式9的化合物或其盐以及有机酸反应：
[式4]
[式9]
其中L是或卤素并且R1是C1-10烷基或苄基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤c中的有机酸选自由乙酸、三氟乙酸及其混合物组成的组。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在式4中L为式4的化合物或其盐通过以下步骤得到：
d.使式7的化合物或其盐与烷基化剂以及碱反应以得到式6的化合物或其盐；和
e.使式6的化合物或其盐与氧化剂反应：
[式6]
[式7]
其中R1是C1-10烷基或苄基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤d中的碱选自由氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物组成的组。
6.根据权利要求4和5中任一项所述的方法，其中步骤d的反应在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂选自由乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丙醇及其与水的混合物组成的组。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中步骤d中的烷基化剂是R1-R2或R1-O-S(O)2-O-R1，其中R1是C1-10烷基或苄基并且R2是卤素。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤d中的烷基化剂选自由硫酸二甲酯、甲基碘、乙基碘、苄基溴、苄基氯及其混合物组成的组。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的方法，其中步骤e中的氧化剂选自由过氧化氢溶液、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁、过硫酸氢钾复合盐及其混合物组成的组。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，在式4中L为卤素，式4的化合物或其盐通过以下步骤获得：
f.在碱的存在下水解式5的化合物或其盐：
[式5]
其中L是卤素。
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤f中的碱选自由氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物组成的组。
12.根据权利要求10和11中任一项所述的方法，其中步骤f中的反应在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂选自由四氢呋喃、二噁烷、乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丙醇及其与水的混合物组成的组。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中L为氯。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中步骤a在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂选自由乙腈、二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N’N’-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺及其混合物组成的组。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中步骤a中的氯化剂选自由三氯氧磷(POCl3)、三氯化磷(PCl3)、五氯化磷(PCl5)，碳酰氯(COCl2)、二碳酰氯(ClCO2CCl3)、三碳酰氯(Cl3CCO2CCl3)、氯(Cl2)、乙二酰氯((COCl)2)、亚硫酰氯(SOCl2)、磺酰氯(SO2Cl2)及其混合物组成的组。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中步骤b中的碱选自由碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠及其混合物组成的组。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中步骤b的反应在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂选自由乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N’N’-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及其混合物组成的组。
18.一种式2的化合物或其盐：
[式2]
19.一种式3的化合物或其盐：
[式3]
20.一种式4的化合物或其盐：
[式4]
其中L为且R1为C1-10烷基或苄基。
21.一种制备式3的化合物或其盐的方法，包括使式4的化合物或其盐与式9的化合物或其盐以及有机酸反应的步骤：
[式3]
[式4]
[式9]
其中L是或卤素并且R1为C1-10烷基或苄基。
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