CN102716103B - 2,2′,6,6′-四异丙基-4,4′-二联苯酚软胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

2,2′,6,6′-四异丙基-4,4′-二联苯酚软胶囊制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2，2′，6，6′-四异丙基-4，4′-二联苯酚(以下简称二联苯酚)软胶囊制剂，所述软胶囊的内容物中包含二联苯酚、溶媒及抗氧化剂等成分。本发明所报道的溶媒大豆油等油类可以很好的溶解二联苯酚，增强药物的体内吸收过程，提高生物利用度。本发明还通过大量试验优化了二联苯酚软胶囊中抗氧化剂的含量，使该制剂在高温、高湿和强光条件下均质量稳定。此外，本发明制备方法简单，生产成本低，更有利于二联苯酚软胶囊的规模化生产。

Description

2,2′,6,6′-四异丙基-4,4′-二联苯酚软胶囊制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种2，2′，6，6′-四异丙基-4，4′-二联苯酚的新型制剂，具体涉及其软胶囊制剂，属于药物制剂领域。 
背景技术
在目前的市场上，2，2′，6，6′-四异丙基-4，4′-二联苯酚(以下简称：二联苯酚)是本公司新开发的一种能够对抗癫痫发作的化合物(参见ZL201010160034.9，发明名称：二联苯酚及其衍生物在治疗癫痫药物中的应用)，其能够治疗全身性强直痉挛发作(大发作)、失神发作(小发作)、单纯部分性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作)和植物神经性发作(间性发作)等多种癫痫症状。 
实验研究表明，二联苯酚对GABA受体具有很强的亲和力，并且具有GABA激动作用，还能拮抗NMDA受体，调节Ca2+通道的Ca2+内流，还对海人藻酸(kainic acid)引起的兴奋性毒性具有保护作用。 
由于二联苯酚为脂溶性极强的化合物，难溶于水，且易被氧化，发明人曾研究使用环糊精、tween80、VC、DMSO等表面活性剂助溶或增溶，均很难达到理想效果，从而影响其发挥药效，限制其临床应用。 
为了更好地发挥二联苯酚的治疗作用，选择适合其的特定制剂是目前研究的重点，也是当前医药临床的迫切需要。 
发明内容
本发明人通过长期创造性地研究，意外地发现，采用2，2′，6，6′-四异丙基-4，4′-二联苯酚(全文均简称：二联苯酚)制成软胶囊，不仅克服了其药物水溶性差的缺点，而且口服方便，生物利用度好。 
本发明的目的之一是提供一种二联苯酚软胶囊制剂，不仅能提高药物的稳定性、生物利用度和抗癫痫效果，且更有利于药物的储存和运输。 
虽然软胶囊制剂早已成为解决药物水溶性差药物的常规手段之一，但 是，如何针对二联苯酚的特殊理化性质设计合理制剂配方，以制备出安全、稳定、有效的二联苯酚软胶囊制剂却是本发明需要解决的问题，这是本发明创造性劳动所得，并非显而易见的。 
一般而言，软胶囊制剂的是由囊壳和囊内物通过软胶囊机制备而成，药物的稳定性和药效的提高不但与囊内物的组成有关，也与囊壳的材质相关。 
根据本发明的活性成分二联苯酚中酚羟基易氧化的性质，申请人通过研究意外发现，维生素E及其衍生物特别适于二联苯酚的抗氧化，一方面其不仅很好地提高制剂的稳定性，另一方面，加入此类抗氧化剂还出人意料地提高了该制剂的药效。 
特别地，加入基于囊内物重量计，5～10％的抗氧化剂，更能保证药物在制剂中的稳定性。 
作为本发明优选的实施方案之一，本发明提供一种二联苯酚软胶囊，其特征在于：所述软胶囊的囊内物，基于囊内物计，包含1％～30％的二联苯酚和1～20％的抗氧化剂。 
所述的抗氧化剂选自维生素E及其衍生物，优选为生育酚、醋酸生育酚、三烯生育酚和三烯生育酚的一种或几种；特别优选醋酸生育酚。 
本发明的目的是提供一种制备简单，服用方便安全的二联苯酚软胶囊，本发明优选的分散剂不仅能很好的溶解二联苯酚，同时能提高二联苯酚的稳定性。 
作为本发明优选的实施方案之一，本发明提供一种二联苯酚软胶囊，其特征在于：所述软胶囊的囊内物包含二联苯酚、分散剂、抗氧化剂，基于囊内物重量计为： 
二联苯酚    1％～30％ 
分散剂      60％～90％ 
抗氧化剂    1％～20％。 
所述的分散剂优选为植物油、中链油或结构油(本发明所述的结构油指的是由中链脂肪酸和长链脂肪酸早高温和催化剂下共同水解再酯化，在同一甘油分子骨架上随机结构重组而成)中的一种或几种。 
所述的植物油优选为紫苏油、棉子油、橄榄油、大豆油、花生油、红花油和玉米油中的一种或几种的组合。 
为了进一步稳定本发明的软胶囊，也可以加入防腐剂。所述防腐剂选 自山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种。 
作为本发明优选的实施方案之一，本发明提供一种二联苯酚软胶囊，其特征在于：所述软胶囊的囊内物包含二联苯酚、分散剂、抗氧化剂和防腐剂，基于囊内物重量计为： 
Figure BDA00001840965900031
作为本发明优选的实施方案之一，防腐剂不仅可以加入囊内物中，也可以加入囊壳中，均能很好地实现提高软胶囊稳定性的作用。 
本发明的另一个目的，是提供一种适于二联苯酚中软胶囊的囊壳，所述囊壳可选自本领域的常规囊壳材料即可。 
作为本发明的优选实施方案之一，本发明所述的囊壳由胶料、增塑剂和溶剂组成，其中胶料选自***胶、角叉菜胶、明胶，优选明胶；增塑剂选自甘油、木糖醇、山梨醇、山梨酸甲酯中的一种或几种；溶剂选择水；且各组分重量比例优选为：胶料∶增塑剂∶水为1∶0.3～0.6∶1。 
作为本发明的优选实施方案之一，本发明所述的囊壳由胶料、增塑剂、防腐剂和溶剂组成，且各组分重量比例优选为：胶料∶增塑剂∶防腐剂∶水为1∶0.3～0.6∶0.005～0.05∶1。 
本发明的目的之一是提供了一种制备二联苯酚软胶囊制剂的方法，包括以下步骤：
(1)囊壳的制备：取胶料和水适量，混合均匀；另取增塑剂与适量水混合均匀，加热至熔融后，加入配制好的胶料溶液，搅拌下加热至熔融状态，混合均匀并抽真空后，保温备用； 
(2)囊内物的制备：取二联苯酚与分散剂、抗氧化剂混合，加入防腐剂，氮气保护下加热至约55～80℃，搅拌均匀至溶解，保温备用； 
(3)软胶囊制剂的制备：将上述制的囊内物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，干燥后，即得。 
本发明的目的之一是提供了一种制备二联苯酚软胶囊制剂的方法，包括以下步骤：
(1)囊壳的制备：取胶料和水适量，混合均匀；另取增塑剂与适量 水混合均匀，加热至熔融后，加入配制好的胶料溶液，搅拌下加入防腐剂，加热至熔融状态，混合均匀并抽真空后，保温备用。 
(2)囊内物的制备：取二联苯酚与分散剂、抗氧化剂混合，氮气保护下加热至约55～80℃，搅拌均匀至溶解，保温备用。 
(3)软胶囊制剂的制备：将上述制的囊内物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，干燥后，即得。 
其中，(2)中的保温温度优选为约60～75℃。 
本发明中的植物油分散剂能够很好地溶解二联苯酚，由于药物完全溶解于可被消化的油类中，从而获得安全性极高的制剂。归因于其生物相容性，能很快被消化成为游离脂肪酸，从而提高生物利用度高，具有很好地抗癫痫效果。 
本发明软胶囊的囊内物中加入的维生素E及其衍生物，不仅从结构上能很好地提高二联苯酚的稳定性。更为重要地，通过加入植物油之后，其与抗氧化剂维生素E等组合在一起成为复合溶媒溶解二联苯酚，得到一种分子态二联苯酚的稳定型液体。 
本发明的目的之一，提供了一种二联苯酚软胶囊治疗和对抗各种不同类型的癫痫症状的用途。所制备制剂用于口服，可用于治疗全身性强直痉挛发作(大发作)、失神发作(小发作)、单纯部分性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作)和植物神经性发作(间性发作)等多种癫痫症状。本发明制备的软胶囊制剂制备工艺简单易行，所得软胶囊制剂稳定性好、服用方便、符合临床用药安全性的要求。 
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。 
第一部分 不同二联苯酚浓度制备的软胶囊制剂 
实施例1 20％二联苯酚软胶囊制剂： 
  二联苯酚   100g
  大豆油   350g
  醋酸生育酚   50g
  对羟基苯甲酸甲酯   1g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺： 
1.囊内物的制备：取二联苯酚100g与350g大豆油、50g醋酸生育酚混合，添加1g对羟基苯甲酸甲酯，氮气保护下加热至70℃，搅拌至溶解，保温备用。 
2.囊壳的制备：取明胶100g，水适量，混合均匀；另取甘油40g与水混合均匀，加入配制好的胶料溶液，搅拌下加热至熔融状态，混合均匀并抽真空后，保温备用。 
3.软胶囊的制备：将上述制的囊内物及胶囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。 
实施例2 10％二联苯酚软胶囊制剂： 
  二联苯酚   50g
  玉米油   400g
  三烯生育酚   50g
  对羟基苯甲酸乙酯   1g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺： 
1.囊内物的制备：取50g二联苯酚与400g玉米油、50g三烯生育酚混合，氮气保护下加热至70℃，搅拌至溶解，保温备用。 
2.囊壳的制备：取明胶100g，水适量，混合均匀；另取甘油40g与水混合均匀，加入配制好的胶料溶液，搅拌下加入1g对羟基苯甲酸甲酯，并加热至熔融状态，混合均匀并抽真空后，保温备用。 
3.软胶囊的制备：将上述制的囊内物及胶囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。 
实施例3 30％二联苯酚软胶囊制剂： 
  二联苯酚   150g
  大豆油   300g
  醋酸生育酚   50g
  对羟基苯甲酸丙酯   1.5g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例1。 
实施例4 5％二联苯酚软胶囊制剂： 
  二联苯酚   25g
  玉米油   450g
  生育酚   25g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.5g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例2。 
第二部 分不同含量分散剂制备的软胶囊制剂 
实施例5 含60％大豆油二联苯酚软胶囊制剂： 
  二联苯酚   60g
  大豆油   180g
  生育酚   60g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.5g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例1。 
实施例6 含70％红花油二联苯酚软胶囊制剂：
  二联苯酚   100g
  红花油   350g
  醋酸生育酚   50g
  对羟基苯甲酸乙酯   0.5g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例2。 
实施例7 含80％玉米油二联苯酚软胶囊制剂： 
  二联苯酚   75g
 
  玉米油   400g
  醋酸生育酚   25g
  对羟基苯甲酸丙酯   1g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例1。 
实施例8 含90％紫苏油二联苯酚软胶囊制剂： 
  二联苯酚   30g
  紫苏油   450g
  三烯生育酚   20g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.5g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例2。 
第三部分不同含量抗氧化剂制备的软胶囊制剂 
实施例9 5％维生素E软胶囊制剂： 
  二联苯酚   50g
  大豆油   425g
  醋酸生育酚   25g
  对羟基苯甲酸乙酯   1g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例1。 
实施例10 10％维生素E软胶囊制剂： 
  二联苯酚   100g
  大豆油   350g
  生育酚   50g
  对羟基苯甲酸甲酯   1g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例2。 
实施例11 20％维生素E软胶囊制剂： 
  二联苯酚   100g
  玉米油   300g
 
  三烯生育酚   100g
  对羟基苯甲酸乙酯   0.5g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例1。 
第四部分不同含量防腐剂制备的软胶囊制剂 
实施例12 含0.3％防腐剂的软胶囊制剂 
  二联苯酚   100g
  玉米油   350g
  醋酸生育酚   50g
  对羟基苯甲酸甲酯   1.5g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例1。 
实施例13 含0.1％防腐剂的软胶囊制剂 
  二联苯酚   50g
  玉米油   400g
  三烯生育酚   50g
  对羟基苯甲酸乙酯   0.5g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例2。 
实施例14 不含防腐剂的软胶囊制剂 
  二联苯酚   50g
  玉米油   400g
  生育酚   50g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例1。 
实施例15 1％二联苯酚软胶囊制剂： 
  二联苯酚   5g
  玉米油   450g
  生育酚   25g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.5g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例2。 
实施例16 1％维生素E软胶囊制剂： 
  二联苯酚   50g
  大豆油   425g
  生育酚   5g
  对羟基苯甲酸乙酯   1g
共制成1000粒软胶囊 
制备工艺同实施例1。 
试验例1 二联苯酚在中链油、结构油和植物油中的溶解度： 
按照溶解度测定法分别测定二联苯酚在中链油、结构油和植物油中的溶解度，结果如下： 
Figure BDA00001840965900091
二联苯酚在所有以上油中溶解度均大于300mg二联苯酚/g油，其中在大豆油中溶解度最好，为480mg二联苯酚/g大豆油。 
试验例2 抗氧化剂作用试验： 
由于二联苯酚含有酚羟基，易发生氧化破坏。处方中应该加入抗氧化剂，分别考察大豆油中加入5％醋酸生育酚抗氧化的效果。配制100mg/g二联苯酚油溶液，80℃加速破坏3天，结果如下： 
Figure BDA00001840965900101
结果表明，加5％抗氧化剂的二联苯酚软胶囊经过稳定测试后几乎无含量下降，未加抗氧化剂的二联苯酚软胶囊含量约下降30％。 
试验例3 抗氧化剂浓度的筛选： 
我们对维生素E(醋酸生育酚)在本发明制剂中抗氧化的作用进行深入的研究，分别考察醋酸生育酚浓度为0％、1％、5％、10％、20％和30％时，80℃破坏3天，HPLC测定(样品溶液为每1g大豆油溶解100mg二联苯酚)。结果如下： 
    醋酸生育酚浓度   二联苯酚含量(为标示量的％)
  二联苯酚软胶囊   0％   70.39％
  二联苯酚软胶囊   1％   75.12％
  二联苯酚软胶囊   2％   81.3％
  二联苯酚软胶囊   5％   98.23％
  二联苯酚软胶囊   10％   99.31％
  二联苯酚软胶囊   20％   99.54％
  二联苯酚软胶囊   30％   99.52％
结果显示，维生素E含量5％以上时其抗氧化效果更明显，20％以上时药物含量无变化，考虑到维生素E作为抗氧化剂用量不宜过大，因此建议选择5％-10％浓度。其中维生素E的浓度时按照(维生素E/大豆油)×100％计算。 
试验例4 苯酚软胶囊制剂稳定性试验： 
1.影响因素试验 
将二联苯酚软胶囊分别在高温(40℃)、高温(60℃)、高湿(相对湿度90％±5％)、强光(45001x±5001x)条件下放置10天，于第5天和第10天取样测定。结果见下表： 
Figure BDA00001840965900111
以上结果看出二联苯酚软胶囊在性状、崩解时限和含量均和0天对照基本一致，说明二联苯酚软胶囊在高温、高湿和强光条件下质量稳定。 
2.加速实验 
选取实施例1、3、5、9、11、14所制备样品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％下放置6个月进行加速实验，结果如下表： 
Figure BDA00001840965900121
以上结果看出二联苯酚软胶囊在性状、崩解时限和含量均和0月对照基本一致，说明二联苯酚软胶囊质量稳定。 
3.长期试验 
将实施例1、3、5、9、11、14制备样品在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％下放置12个月进行长期试验，结果如下表： 
Figure BDA00001840965900122
以上结果看出二联苯酚软胶囊在性状、崩解时限和含量均和0月对照基本一致，说明二联苯酚软胶囊质量稳定。 
试验例5 药效学实验： 
实验分为模型组、对照组(CMC-Na-二联苯酚组)、给药组1、给药组2和给药组3(给药组均选自实施例1制备软胶囊)共五组，每组各20只昆明小鼠。 
1.不同浓度二联苯酚软胶囊制剂对抗戊四唑(PTZ)致痫小鼠的药效学实验 
实验分为5组，给药方式、给药种类和给药剂量如下表，给药2小时后PTZ(75mg/kg)腹腔注射造模，结果如下表： 
Figure BDA00001840965900141
发作级别评价参照Racine标准对癫痫模型动物进行评价(0级 无反应 I级 节律性 嘴或面部抽动 II级 点头或者甩尾 III级 单肢抽动 IV级 多肢抽动或强直 V级 全面性强直-阵挛发作) 
2.不同浓度二联苯酚软胶囊制剂对抗荷包牡丹碱致痫小鼠的药效学实验实验分为5组，给药方式、给药种类和给药剂量如下表，给药2小时后Bic(2.7mg/kg)皮下注射造模，结果如下表： 
Figure BDA00001840965900151
荷包牡丹碱(Bic)模型评价标准：该模型造模死亡率为100％，故给药后不死亡即为有效。 
3.不同浓度二联苯酚软胶囊制剂对抗3-巯基丙酸致痫小鼠的药效学实验 
实验分为5组，给药方式、给药种类和给药剂量如下表，给药2小时后3-MP(60mg/kg)皮下注射造模，结果如下表： 
3-巯基丙酸(3-MP)模型评价标准：I潜伏期 II阵挛性惊厥发作(前肢阵挛) III强直性惊厥发作(后肢强直) 
4.不同浓度二联苯酚软胶囊制剂对抗电击致痫小鼠的药效学实验 
实验分为5组，给药方式、给药种类和给药剂量如下表，给药2小时后MES造模，结果如下表： 
Figure BDA00001840965900171
电击发作(MES)模型评价标准：以动物是否出现四肢强直作为评价标准。 
5.不同浓度二联苯酚软胶囊制剂对抗青霉素致痫小鼠的药效学实验 
实验分为5组，给药方式、给药种类和给药剂量如下表，给药2小时后青霉素(600万U/kg)腹腔注射造模，结果如下表： 
Figure BDA00001840965900181
青霉素发作级别评价参照Racine标准对癫痫模型动物进行评价(0级 无反应 I级 节律性嘴或面部抽动 II级 级点头或者甩尾 III级 单肢抽动 IV级 多肢抽动或强直 V级 全面性强直-阵挛发作) 
实验结果表明，二联苯酚软胶囊制剂较CMC-Na-二联苯酚的药效有了数倍的提高。说明将二联苯酚用本发明处方油类溶解后，药物的吸收得到改善，疗效显著提高。 
对比例1-8 
Figure BDA00001840965900182
Figure BDA00001840965900191
其中对比例1-4制备工艺同实施例1；对比例5-8制备工艺同实施例2。 
稳定性试验比较 
选取实施例1、2、5、6、9、10、12、13和对比例1-8所制备样品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％下放置6个月进行加速实验，结果如下表： 
Figure BDA00001840965900201
Figure BDA00001840965900221
以上结果显示实施例二联苯酚软胶囊在性状和崩解时限与对比例基本一致，但含量稳定性明显优于对比例，说明本发明所采用的处方和工艺使二联苯酚软胶囊质量更加稳定。 
药效学试验比较 
选取实施例1、2、5、6、9、10、12、13和对比例1-8所制备样品试验对PTZ诱导癫痫小鼠模型的药效。实验分为17组，给药方式、给药种类和给药剂量如下表，给药2小时后PTZ(75mg/kg)腹腔注射造模，结果如下表： 
Figure BDA00001840965900222
Figure BDA00001840965900231
Figure BDA00001840965900241
发作级别评价参照Racine标准对癫痫模型动物进行评价(0级 无反应 I级 节律性嘴或面部抽动 II级 级点头或者甩尾 III级单肢抽动 IV级 多肢抽动或强直 V级全面性强直-阵挛发作) 
试验结果证明：实施例制备二联苯酚软胶囊均比对比例药效更好。 

Claims (2)

1.一种2,2′,6,6′-四异丙基-4,4′-二联苯酚的软胶囊制剂，其特征在于：所述软胶囊的囊内物，基于囊内物重量计，包含：
2,2′,6,6′-四异丙基-4,4′-二联苯酚1%～30%
分散剂    60%～90%
抗氧化剂  1%～20%
防腐剂    0%～0.3%；
所述分散剂选自紫苏油、棉子油、橄榄油、亚麻酸、大豆油、花生油、红花油和玉米油中的一种或几种；
所述抗氧剂为醋酸生育酚、三烯生育酚和生育酚的一种或几种；
所述囊壳由胶料、增塑剂、溶剂组成，其中胶料选自***胶、角叉菜胶、明胶；增塑剂选自甘油、木糖醇、山梨醇、山梨酸甲酯中的一种或几种；溶剂选择水；囊壳中，各组分重量比例为：胶料：增塑剂：水为1:0.3～0.6:1。
2.权利要求1所述的2,2′,6,6′-四异丙基-4,4′-二联苯酚软胶囊制剂在制备治疗癫痫症状的药物中的应用，所述癫痫症状选自全身性强直痉挛发作、失神发作、单纯部分性发作、复杂部分性发作和植物神经性发作。
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